DE2244761A1

DE2244761A1 - Indan- und tetralinderivate

Info

Publication number: DE2244761A1
Application number: DE19722244761
Authority: DE
Inventors: Ulrich Redman; Eberhard Dr Schroeder; Peter Dr Strehlke
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-09-09
Filing date: 1972-09-09
Publication date: 1974-03-14
Also published as: JPS4962467A; AT323737B; HU165751B; BE804599A; FR2198752B1; GB1445707A; NL7312417A; ATA770674A; FR2198752A1; DD107459A5

Description

Berlin, den 8. September 1972

Indan- und Tetralinderivate

Gegenstand der Erfindung· sind neue Indan- und Tetralinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Aus dem U.S. Patent Nr. 542,4-65 ist bekannt, daß tetralinsubstituierte Imidazolcarbonsäurederivate antifungale Wirkung aufweisen.

Es wurde nun gefunden, daß (Benzyloxy-imidazolyl)- indan- und -tetralinderivate gegenüber den oben erwähnten Verbindungen wertvollere Pharmazeutika sind, da sie bei gleich großer oder größerer Wirksamkeit gegen Derrr.atophyten, wie Tricnophyton rubrur. und Tricnophyton mentagrophytes, eine gu*:e Wirkung gegen Hefen //ie Candida albicans aufweisen.

Gagcnstand der Erfindung sind. Verbindungen dei allgemeinen Forrr.el I

0 981 1/1U0

BAD ORIGlNAt

worin

- 2 - SCHERINGAG

Patentabteilung

R, und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten,

R.,, Rj., Rj-, R^ und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Halogenatorr.e, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen oder Phenylgruppen bedeuten oder 2 benachbarte Substituenten zusammen mit dem aromatischen Ring einen Naphtalinring bilden und

η 1 oder 2 ist,

sowie deren Salze mit pharmakoiogisch verträglichen Säuren, als trans- und cis-Isomere sowie als Gemische der beiden Isomeren.

Als pharinakologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Frage: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure Nikotinsäure und Heptagluconsäure.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dndurcH, daß man Verbindungen der allgemeiner! Formel II

40981 1/1 UO

BAD ORIGINAL.

SCHERiNGAG

Patentabteilung

22U761

II,

worxn

R,, R und η die obenangegebene Bedeutung haben, mit einer Alkalibase und mit einer Verbindung der allgemeinen

Formel III .

R-

5 V-

X-C

III,

R,

worin

R_, Rj₁J R_, R^- und R₇ die obenangegebene Bedeutung haben und

X Halogen oder eine reaktive Estergruppe bedeutet,

umsetzt und anschließend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit pharmakologisch verträglichen Säuren in ihre Salze

überführt.

A09811/1U0

BAD ORKaINAL

SCHERINGAG

Patentabteilung

- * - 22U761

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Alkalibase, v,<ie einem Alkalihydrid, Alkaliarnid oder einem Alkalialkoholat und mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylhalogenid der allgemeinen Formel III, vorzugsweise dem gegebenenfalls substituierten Benzylchlorid* oder einem gegebenenfalls substituierten reaktiven Ester der allgemeinen Formel HX, wie z.B. dem Tosylat, geschieht in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethyl^phosphorsäuretriamid, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, A'thylenglykol-dimethyläther oder einem niederen Alkohol bei Temperaturen .von 0 bis 100 C, vorzugsweise bei Temperaturen von JO bis 60° C.

Zur Steigerung der Ausbeute können die Alkalibase und die Benzylverbiiidung im Überschuß eingesetzt werden.

Die Herstellung der bisher unbekannten Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II kann auf zwei Synthesev/egen erfolgen:

a) Ein am Benzolkcrii entsprechend der allgemeinen Formel II substituierter, 1-Indanon oder 1-Te tr al on wird zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, mit Brom in das Bronketon überführt und dieses dann mit Imidazol in einem geeifr.eten

4 0 9 8 1 1 / 1 U 0

SCHERINGAG

Patentabteilung

Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder einem niederen Alkohol, umgesetzt. Das gebildete α-Imidazolylketon kann isoliert werden oder ohne Isolierung gleich in der Reaktionslösung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid, zum Alkohol der allgemeinen Formel II reduziert werden. Die Reinigung ~ des Alkohols erfolgt durch Kristallisation.

b) Das unter a) beschriebene a-Bromketcn wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. niederen Alkoholen, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid, ;;um Bromhydrin reduziert und dieses dann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Hexarnethylphosphorsäuretriamid oder einem niederen Alkohol, mit Imidazol zum Alkohol der allgemeinen Formel II umgesetzt. Die Reinigung erfolgt wi<s unter'a).

1) 69 g 1-Tetralon werden in 450 ml Äther unter Kühlung mit 24,2 ml Brom versetzt. Dann wäscht man die A'therphase mehrmals mit Wasser und zuletzt rr.it gesättigter Natriurnbicarbonat"Lösung, trocknet die organische Phase und-dampft den Äther im Vakuum ein. Den Rückstand versetzt man mit der Lösung von I50 g Inidazol in 160 ml Dimethylformamid und rührt das Gemisch I5 Stunden bei 5O⁰ C. Dann setzt man unter Eiskühlung 20 g fein gepulvertes Natriumborhydrid in ca. 8 Portionen innerhalb von J50 Minuten zu und rührt darauf noch j; Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man das Gemisch in bOO rr.l Kisv/asnor, säuert mit 5N H₀SO, an (pH 2 - 3) und extrahiert

4 0 9 8 1 1 / 1 U 0 - 6 -

original

SCHERINGAG

/- Patentabteilung

3 χ mit Äther. Die wässrige Phase wird darauf mit 40 prozentiger Kalilauge auf pH 12 gebracht und 3 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des kristallinen Rohprodukts aus Benzol erhält man 40 g reines. trans-2-(l-Imidazolyl)-l-tetralol vom Schmelzpunkt 148 - 149° C. Das eis-Isomere v/urde nicht rein isoliert.

2) 15,5 g 7-Chlor-l-tetralon werden in 200 ml Äther und 50 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 4,4 rci Brom wie unter l) behandelt und aufgearbeitet. Die 3romverbindung wird mit "J)O g Imidazol in 120 ml Dinethylformamid versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50° C gerührt und danach mit 4 g Natriumborhydrid versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter 1), nur kann ein Teil des Produktes bereits na?.h Versetzen der wässrigen Phase ir.it Kalilauge abfiltriert werden. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 15 g tran3-7-Chlor-2-(l-imidazolyl)-l-tetralol vom Schmelzpunkt 215 - 219 C. Das cis-Isomere wurde nicht rein isoliert.

3· 50 g 1-Iiidanon werden mit 19*4 nil Brom wie ' bei l) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Umsetzung der Bromverbindung mit IpO g Imidazol in 39Ο ml Äthanol bei 50 - 55° C (2 Stunden) und anschließend mit 8 g Natriumborhydrid bei naurutanperatur (I-3 Hunac gibt nach Aufarbeitung v/ie bei l) 32,6 g reines 2-(l-Ii;.i-.¹:i.-.olyl)-1-tetralol, das ein Gemisch dos eis- und trar.s-Ir.onjcren i «"■·>-·-

40981 1 /1 UO -V-

ÖAD ORKaINAL

SCHERINGAG

— "J — Patentabteilung

fähren Verhältnis 1:1 darstellt, das durch Chromatographie an Kieselgcl + 3 J> a'asser in die Komponenten aufgetrennt werden kann:

cis-2-(l-Imidazolyl)-l-tetralol Schmelzpunkt 120° C trans-2-(l-Imiäazolyl)-l-tetralol Schmelzpunkt 168 - I7I. C.

Als Ausgangsverbindung für weitere Reaktionen wurde das Gemisch verwendet. '

7*3 g 6-Chlor-l-indanon werden in 100 ml Äther und 25 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 2,2 ml Brom wie unter l) behandelt und aufgearbeitet. Die anschließende Umsetzung mit 13 g Imidazol in K5 ml Dimethylfojsraniid und anschließend mit 1,5 S Natriumborhydrid analog l) gibt 6,6 g Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kieselgel /.3 fo Wasser durch Elution mit Chloroform + 20-60 ¹P Isopropanol in die Isomeren aufgetrennt werden kann:

cis-6-Chlor-2-(l-imidazolyl)-l-indanol

Schmelzpunkt 156 - 159° C

■ trans-ö-Chlor^-Cl-imidazolylj-l-indänol

Schmelzpunkt 193 - 19'+° C.

Als Ausgari^üverbinaung für weitere Reaktionen v/urde das Gemisch der Isomeren verwendet.

5) 30 C ^,b-piciilor-l-indar.on (Schmelzpunkt II5 - 116° ^,dargestellt i!i:rc:. Peiuincilun.T von 2,4-DiChIOrPhCnYlPrOPiOnSUUi¹C-

A0981 1/1 UO - 8 -

BAD ORfGiNAL

SCHERNGAG

Patentabteilung

Chlorid mit Aluminiumchlorid in Methylenchlorid) werden mit 7*7 ml Brom in 5°° ml Äther und 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wie bei l) behandelt und aufgearbeitet. Die Bromverbindung setzt man zunächst mit 43 g Imidazol in 170 ml Dimethylformamid, darauf mit 12 g Natriumborhydrid wie bei l) um und arbeitet ebenso auf. Man erhält so 4,6 g Rohprodukt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser (3 : 1) 3,1 g reines 4,6-Dichlor-2-(l-imidazoly)-l-indanol vom Schmelzpunkt I9I - 201 ßibt. Die cis-trans-Isomeren werden nicht getrennt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gut wirksam gegen Dcrmabophyten wie Trichophyton rubrum und Trichophyton mer.tag-'ophytes sowie gegen Candida albicans, wie aus der Tabelle I hervorgeht. Als Vergleichssubstanzen sind Etonam und das im Handel befindliche Asteror^ angegeben. Die ί-'IC-V/erte wurder im Röhrchentest ermittelt.

40981 1 /1 UO

BAD ORIGINAL

TABSLDi I

Substanz *

^ = R„ = Cl, η = 2

MIC (/ß/ml) gegen
Candida albicans Trich. mentagroph. Trieb, rubrun

50

Etonam
Asterol

inaktiv **

inaktiv

* Alle nicht aufgeführten Substituenten sind Wasserstoffatome

** bei 100/ßCg/ml. /

1,6

50

0,8

50-

¹¹I	= 7-Cl,R₅	1	!H,, η =	2 (	.HCl)	.HCl)	3,	1	3,	1	6	,3
^Rl	-. ι -v>l, xl-	R₇ = Cl,	η	= 2 (		1,	6	0.	8	0	,δ
^R5	= Cl, η =				25		3,	1	β

SCHERNGAG

- 10 - Patentabteilung

Wie aus der Tabelle I ersichtlich, weisen die Vergleichssubstanzen keine Wirkung gegen Candida albicans auf. Im Gegensatz zu den Vergleichssubstanzen, von denen eine solche Wirkung nicht bekannt ist, weisen die erfindungsgeraäßen Verbindungen v/eiterhin eine systemische Wirkung auf. Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen infrage. Tabletten enthalten beispielsweise 0,05 bis 0,50 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharniakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.

Die neuen V/irkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgeir.äße Verfahren näher erläutern.

Beispiel 1

1 g 2-(l-Imidazolyl)-l-tetralol werden in 5 n:l Diraethylforr.ian.id gelöst und unter einer Stickstoff-Atmosphäre mit 0,6 g einer Natriumhydridölsuspension (50 ,1 Natriurchydrid) versetzt. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemeperatur und setzt dann unter Ei.%-kühlung 1,16 g Benzy!chloric! ^u und rührt J>0 Minuten bei iiuur.:-

utc.r. bei ^:j0° C. Darm wird 'Jas Gemisch. 4098 1 1/1140 - 11 -

temperatur und 00 Γ-Knutcn bei ^:j0° C. Darm wird 'Jas Gemisch.

BAD ORIGINAL

SCHERING AG

Patentabteilung

- · 22447#1

in 50 ml 1 N H₀SOj₁ gegeben und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 40 prozentiger Kalilauge stark alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird nach Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. So erhält man 5OO mg l-Eonzyloxy-2-(l-ircidazoiyl)~ tetralin vom Schmelzpunkt 89 - 90° C.

In analoger Reaktion -rferden aus den entsprechenden Ausgangs-■isn die folgenden Substar./.en hergestellt:

Schmelz-Beisp. Substanz P^'^ p _CJ Ausbeute /%/

2) l-(Benzyloxy)->2-(l-irrada-'

zolyl)«tetrslin 89 - 90 ■ 55

J5) 2"(1-Imidazolyi)-1-

(^-tnethylbenzyloxy) tetralin 89 -'90 40

) (,3Aw

oxy)—2-(l-imidazolyl)-

tetralin 103 - 106 27

5) 2-(l-Iinidazo:iyl)₇l-(4~
methoxybenzyloxy)-tetralin ' 115 ~ HS 58

6) 2-(l-inidazoly1)-1-(>

nitr-obonzyloxy)-tetralin ID2 - II3 I5

7) 1- (ü -;·¹ luor-bensyloxy) -2-(imlda.".olyl)-tdral5n 89 -90 7

0) i-(?~f;?acryy)

(3-5.w.l'ip.::olyl)-t'Jtralin 94 - 96

Λ09811/1140 BAD ORIGINAL

Beisp. 9) 10)

- 12 -

Substanz

SCHERING AG

Patentabteilung

punkt /⁰C/ Ausbeute

l-O-Chlor'-benzyloxy)^- (l-imidazolyl)-tetralin

l-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetralin - 75

- 121

l-(2,5-DichloiH^nzyloxy)- 126 2-(l-imidazolyl)-tetralin

l-(2,6-Dichlor~bcnzyloxy)- 89 2-(l-imidazolyl)-tetralin

l-(3,4-Dichlor-benzyloxy)- _QQ 2-(l-imidazolyi)-tetralin ^J^ "

l-(3>5-Dichlor-benzyloxy)- -. ^o -,r-2-(l-imida?olyi)-tetralin ~

l-(4-Brotn-benzyloxy)-2-(limidazolyl)-tetralin 110 -

7-Chlor —2-(imidazolyl)-l-(4-niethoxy-benzyloxy)-118 tetralin

7-Chlor —l-(2-chlor-benzyloxy)-2-(imidazolyl)-tetralin 147 -

79

73 79

Tl 63

61

80

Beisniel

18

1 g 2-(l-Imidazolyl)-l-tetralol, 0,6 g Natriu.T.hydridölsuspenaion und 1,5 g Diiricthylbenzylohlorid werden wie in Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird in Äthanol gelöst und mit einer ca. 1 N HCl in Methanol bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ab;ⁱ;e:-o;-cn und di?r Rückstand in ?·':·.·-thy]encIUorU) gelöst und v:\t

4 0 981 1 / 1 UO - ^Tl -

BAD ORfGfNAL

~ 1"5 —

"* Pffientabtuiiung

e!,, ... _r ^, „.,.■. _r. f.,«, fytfn^ 5Λ /7 jay } '--

Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Aus dieser Lösung kristallisieren 1,3 g l-(3_i4-Dlmethylbenzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetraliri-Kydrochlorid vom Schmelzpunkt 188 - 200°.C.

In analoger Reaktion werden-aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Substanzen in Form ihrer Salze hergestellt. V/erden andere Säuren als Salzsäure zur Salzbildung verwendet, so wird mit ca. 1 normalen Lösungen dieser Säuren in Methanol bis ca. pH 6 versetzt.

Beisp. Substanz Schraelzp. /°C_7 Ausbeute l';'

19) l-.(3,^y
oxy)-2-(l-i;r.idazolyl)- I88 - 200 76 tetralin-r^drochloriü

20) 2-(l-Ir.iida:io?Lyl)-l-(2- 169 - 175 55 phenylbenzyloxy)-tetralin-Hydrogensiilfat

21) 2-(ly)(

pheriylbenzyloxy)-tetra- ' 194 - 20Λ 5k

lin-IIydrochlorid

22) 2-(l

naphthylrne ;:icxy)-tetralin-l6.8 - 174 Hydrochlorid

23) 1 - (2,4-Di 0 h 1 or -her.zy 1 Qxy)-2-(l~^;;:::.d.-xzQlyi)~ I90 - 192 tetralin-H;'d rogerisulfat -

?Λ) l-(2,6-Dictilor -bör.zyl- ·

oxy)-2-(l-:;:-i:ia::olyl)- 3.69 - 170

?«; J Y-Ci ilor -2- (1 - ί nildar.oly 1) ··

i-(^-i:-.otiiy.'h.T:'.yJo:-:y)- 160. - I65 51

tutv':illn~ilvcli'v>chiorj.cl

40981 1/1 UO BAD ORIGlNAt

SCHERING AG

- 14 - PstMrtabteiking

Schmelz-Beisp. Substanz punkt /°q/ Ausbeute 37

26) 7-Chlor —l-(2-chlor Hoenzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetra- 190 - 195 80 lin-Hydrochlorid

27) 7-Chlor -l-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(1-imidazoly1)-tetralin-Hydrochlorid I90 - 206 86

28) 7-Chlor-l-(2,6-dichlor-benzyloxy)-2-(l-imidasolyl)-tetra- 215 - 23O 89 lin-Hydrochlorid

29) 2-(l-Imidazolyl)-l-(4-methyl-

benzyloxy)-indan- 1?6 - ΙδΟ 40

Hydrochlorid

raethoxybenzyloxy)-indan- I50 - 153 50

Hydroch lorid

l-(2-Chxor-Denzyloxy)-2-(l-

imidazolyl)-indan-Hydro- 145 - 153 ^ chlorid

32) 1-(4-Chlor-benzyloxy)-2-

(1-imidazolyl)-indan- l82 - I90 55 Hydrochlorid

33) l-(2,4-Dichlor-benzyloxy)-2-(l-irr.idazolyl) -indan- 169-175 30 Hydrochlorid

34) l-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-indan-I7I - 178 10 Hydrochlorid

35) l-(4-Dron-benzyloxy)-

2-(l-irr.idazolyl)-indan- l82 - I86 33

Hydrochlorid

409811/1140

BAD ORIGINAL

Beisp.

SCHERiNG AG

Patentabteilung

- 15 -

Subs tanz

Schmelzpunkt /°c/ Ausbeute ß'J

6-Chlor —2-(1-imidazolyl)-l-(4-methylbenzyloxy)-23O - 2-32 indan-Hydrochlorid

6-Chlor—2-(1-imidazolyl)-l-(4-methoxybenzylqxy)-83 - 85 indan- Hydroperchlorat

6-Chlor —1-(2-ehlor-benzyloxy)^^ 1-imidazolyl)- 156 indan-Hydrochlorid

6-Chlor —l-(2,4-Dichl or — benzyloxy)-2-(1-imidazolyl)- 110 indan-Hydrochlorid

- 120

6-Chlor—1-(2,6-Dichlor — 186 - I90 benzyloxy) -2-( 1-iniidazolyl) indan-Hydrochlorid

-¹I-, 6-Dichlor —-1- (2,6-Dichlor —
benzyloxy)-2-(1-imidazolyl)-indan-Hydrochlorid I86 - 202

17

25

Beispiel 4-2

g 2-(l-Irnidazolyl)-l-tetralol wird in 5 ml Dimethylformamid mit 0,23 g einer Natriumhydrid-Ölsuspension (50 ^cfo Natriumhydrid) versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und setzt dann unter Eiskühlung 1,6 g p-Toluolsulfonsäure-( p-brombenzyl)-ester zu. Danach rührt man noch eine Stunde bei 50° C μγΔ arbeitet das Gemisch wie in Beispiel 1 auf. Man erhält so 3OO mg l-(4-Brcnbouzyloxy)-2-( 1-imidazolyl)-tetralin vorn Schmelzpunkt

110 - 111° C.

- IC -

40981 1 /1 UO

BAD OBlGlNAL

SCHERINGAG

a - Patentabteilung

Beispiel 4"?

Salbe zur äußerlichen Anwendung folgender Zusammensetzung:

1,00 % 7-Chlor-l-(2,6-dichlor-benzyloxy)-2-imidazolyltetralin-Hydrochlorid

5,00 f> Bienenwachs, weiß, D.A.B. 6 5,00 % Wollfett, wasserfrei, D.A.B.6

20,00 fo Vaselin, weiß, D.A.B. 6

25,00 fo Amphocerin K "Qehydag"

13,98 Ü Paraffin, flüssig, D.A.B. 6

30,00 fo. Wasser, entsalzt,

0,02 % Chypre Nr. 6466, Haarmann und Reimer

- 16 -

4098 1 1 / 1 1

Claims

SCHERINGAG

Patentabteilung

-Vf-

If

Patentansprüche LLJ Verbindungen der allgemeinen Formel I

N-

/—\

^l7 ^R6

v;orin

R-, und

p gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogenatome bedeuten,

, R₁., R_r, Rg und R„ gleich oder verschieden sind und . Wasserstoffatome, Halogenatome, Nitrogruppen, Alkylgrunpen mit 1 - K C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 4 C-atorr.en oder Pheny!gruppen bedeuten oder 2 benachbarte Substituents susamtncn mit dem aromatischen Ring einen Hapht-halinrlng. bilden und

4 0981 1/1 UO

— IY —

BAD

22U761

SCHERINGAG

Patentabteilung

η 1 oder 2 ist,

sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren, als trans- und cis-Isomere sowie als Gemische der beiden Isomeren.

2) l-Benzyloxy-2-(l-imidazolyl)-tetralin.

3) 2-(l-Irnidazolyl)-i-(4 — methylbenzyloxy)-tetralin.

4) l-(2 ,5 —Dimethylbenzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetralin.

5) l-( 3,4-Diir,ethylbenzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetralin.

6) 2-(l-Imidazolyl)-l-(4-methoxybenzyloxy)-tetralin.

7) 2-(l-Imidazolyl)-l-(3-nitrobenzyloxy)-tetralin.

8) 1- (4-Fluor-benzyloxy) -2- (imidazolyl) -t e trali --.

9) l-(2-Chlor-benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetralin.

10) l-(3-Chlor-benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetralin.

11) 1-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetralin.

12) l-(2,5-Dich]or-benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetralin.
l-(3i 4-Dichlor-benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-t?tralin. l-(3>4-Dichlor-bcnzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetralin.

15) l-(3,5-Dichlor-benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetralin.

16) l-(4.-Broin-ßenzyloxy )-2-( l-imidazolyl)-tetralin.

17) 7-Chlor -2-(imidai-.olyl)-l-(4-metho:iybenzyloxy)-tetralin.

/»098 1 1/1140

SCJHERiNGAG

Patentabteilung

18) 7-Chlor —1-(2-chlor-benzyloxy)-2-(imidazQlyl)-tetralin.

19) !-(^^-DxmethylbenzyloxjO-^-Cl-iniidazolylJ-tetralin-Hydrochlorid.

20) 1-(5,4-Dimethylbenzyloxy)-2-(1-imidazolyl)-tetralin-Hydrochlorid·

21) 2-(1-Imidazolyl)-l-(2-phenylbenzyloxy)-tetralin-Hydrogens

22) 2-(l-IrrtIdazolyl) -l-(4-phenylbenzyloxy) -tetralin-Hydrochlorid 2^) 2-( 1-Irnidazolyl) -l-(l-naphthylmetboxy) -tetralin-Hydrochlorid

24) l-(2,4-Biehlor»benzyloxy)-2~{1-imidazolyl)-tetralin-Hydrociilorid.

25) l-(2_i6-Dichlor-benzyloxy)-2-(1-imidazolyl)-tetralin-Hydrochlorid *

26) 7-Chlor— 2-(l-:.rnidazolyl)-l-{4-methylbenzyloxy)-tetralin-Hydr O'jhlorid.

27) 7-Chlor —l-(2-ehlor-benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-tetralin-Hydr o.-;hlorid.

28) 7-Chlor ~l-(2,4-dichlor-benzyloxy)-2-(l-iniidazolyl)-tetralin-Hydrcjhlorid.

29) 7-Chlor —!-(a^j-dichlor-benzyloxyj^-i 1-imidazolyl) tetralin-Hydrochlorid.

2-(l-Iir.idazolyl)-l-(4-taethylbGnzyloxy)-indan-Hydrochlorid. 2-(l~Ir:;idozv.-»ly L)-l-(^Jl-!i5ethoxyben^yloxy)-indan-Hydrochlorid

- 19 409811/1140

22U761 SCHERINGAG

_ τ* _ Patentabteilung

XO

32) l-(2-Chlor-tjenzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-indan-Hyclrochlorid.

23) l-(4-Chlor-ben3yloxy)-2-(l-imidazolyl)-indan-Hydrochlorid.

34) l-(2_i^-Dichlor-benzyloxy)-2-(l-irnidazolyl)-indan-Hydrochlorid.

35) l-(2,6-Dichlor—benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-indan-Hydrochlorid.

36) l-(4-Brom-benzyloxy)-2-(l-imidazolyl)-indan-Hydrochlorid.

6-Chlor'~2-(l-imidazolyl)-l-(ⁱf-methylbenzyloxy)-indan-Hydrochlorid.

6-Chlor—2-(l-imidazoly I)-I- (4-methoxybenzy loxy)-indan-Hydroperchlorat.

39) 6-Chlor —l-(2-chlor-Denzyloxy)-2-(l-imida;:olyl)-indan-Hydrochlorid.

40) 6-Chlor —1-( 2,4-dichlor-benzy loxy) -2- (l-iriidazolyl) -indan-Hydrochlorid.

41) 6-Chlor —l-(2,6-dichlor-benzyloxy)-2-( l-ir.!idazolyl)-indan-Hydrochlorid.

42) 4,6-Dichlor—1-(2,6-d ich lor-benzy loxy)-2-1.1-imidazolyl)-indan· Hydrochlorld.

43) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel TI

- 20 -

40981 1 /1 UO

SCHERINGAG

Patentabteilung

OH

N-

II,

, und Rp und η die obenangegebene Bedeutung haben mit einer Alkalibase und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

X -

CH₂ -

III,

R-,, Uj₁, R₁-, R^ und R die obenangegebene Bedeutung haben und

Halogen oder eine reaktive Estergruppe bedeutet,,

umsetzt, und anschließend gegebenenfalls die erhaltenen ii'JuiVien mit pharmakologisch verträglichen Säuren in ihre

oal;',o

'führt.

- 21 -

Α098117Ί-140

BAD

22U761

SCHERING AG

Patentabteilung

- ai -

44) Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis 42 als Wirkstoff und den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen.

40981 1 / 1 UO