DE2132113A1

DE2132113A1 - Neue Derivate und Analoge des Butyramidins

Info

Publication number: DE2132113A1
Application number: DE19712132113
Authority: DE
Inventors: Victor Lafon
Original assignee: Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1970-06-29
Filing date: 1971-06-28
Publication date: 1972-01-05
Also published as: CA927385A; JPS517662B1; GB1298525A; NL169177B; BE767721A; DE2166869A1; DE2132113C3; DE2166869B2; NL169177C; DE2166869C3; SE381870B; NL7107882A; DE2132113B2; CH524575A; LU63418A1

Description

Patentanwälte DlpL-lng. ~ " ^{a α} ^{T 3}

DlDl-inCJ· K. «-'-

Dr.-lng. R. B E E T Z Jr. 8M0nchen22, Steinsdorfatr.

96-I7.225P

28.6.I97I

ORSYMONDE, Paris (Frankreich)

Neue Derivate und Analoge des Butyramidins

Gegenstand der Erfindung sind neue Derivate und Analoge des iJutyramidins der allgemeinen Pormel:

A-O-CH₉-GH-GH₉-C-OH

in der A <x-Haphthyl oder ß-Naphthyl, R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, L. ein ./asserstoffatorn, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere

% - (K Vyys oh'..; lii + 7Ua) Höhe (6)

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Alkylgruppe mit 1 bis J Kohlenstoffatomen und IL ein. Wasserstoffatom bedeuten, wobei IL und Rp zusammen mit den beiden Stickstoffatomen und dem Kohlenstoffatom der Aniidingruppierung einen Imidazolinyl~(2)- oder 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl-( 2) -Rest bilden können, wenn H, ein Wasserstoffatom ist sowie ihre Säureanlagerungsalze.

Unter den "Derivaten" des Butyramidins werden die an dem einen der Stickstoffatome der Amidingruppe mono- oder disubstituierten A--ÖL- und 4-p-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyramidine verstanden und als "Analoge" die cyclischen Amidine, bei denen die Seitenkette durch eine 5-c*.-Haphthoxy-2-hydroxy-propylgruppe gebildet wird.

Die Erfindung umfaßt weiter pharmazeutische Mittel, die zusammen mit physiologisch akzeptablen Srägermitteln zumindest eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer nicht-toxischen Säureanlagerungsalze als aktiven ß-blockierenden Wirkstoff enthalten» Die pharmazeutischen Lirttel gemäß der Erfindung sind insbesondere für die Behandlung von Herzbeschwerden brauchbar.

Zur Erfindung gehört schließlich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ausgehend von c<oder ß-Naphthol. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach Kondensation von Naphthol und Epichlorhydrin in Gegenwart von lTatriumhydrox3rd und Behandlung des gebildeten 3-Naphthyloxy-1,2-epoxy-propans mit gasförmigem Chlorwasserstoff

a) das 1-Chlor-3-naphthyloxy-propanol-(2) in einem wasserfreien Lösungsmittel bei dessen ßückflußtemperatur mit Kaliumcyanid umsetzt;

10 9 8 8 2 / i 9 7 7

b) das erhaltene Naphthyloxybutyronitril mit Äthanol in wasserfreiem Milieu kondensiert und

c) den so erhaltenen Iminoäthyläther mit einem Amin der j'ormel:

II

in der Rp und IU gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, kondensiert; und gfs_o die Verbindung der J'ormel I, bei der Ix., = Hp = R₇. = H ist, mit Hydroxyl amin, Äthylendianiin oder Propylendiamin zum 4-jiaphthyloxy-3-hydroxy-butyramidoxiin, 2-( 3-J>iaphthyloxy-2-hydroxypropyl)-imida3olin oder 2-(3-Naphthyloxy-2-hydroxy-propyl)-1,4, ^,b-tetrahydropjrrimidin reagieren läßto ^ie Gesamtheit der Verbind an .en der Formel I kann in die entsprechenden o-:iureanlareiv:ii._;salse umgewandelt werden ρ

JIe ^eaäi: der lürfindung günstigen oäureanlagerungsalze v,eraen ausgehend von llineralsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff sv.ure, bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, ocl'wexelsäure, Phosphorsäure und ausgehend von organischen οLiuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure oder Benzoesäure erhaltene

einem laerkmal der Erfindung erhält man die Hydro chloride der Jutyramidine der Formel I am ^nde der Präparation, indem man die oben beschriebene Kondensation b) unter einem btrom gasförmigen Chlorwasserstoffs ausführt uiio. das . ydrochlorid des Iminoäthylsthers mit dem Amin \.:.,&Aij geinä ·· der obigen Reaktion c) behandelt.

ÖÄD ORfQINAL 1 09882/1977

Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung nicht einschränkender Beispiele hervorgehen.

Beispiel 1

4- oC-Naphthyloxy^-hydroxy-butyrainidin-hydrochlorid

- O-GH ₀ -GH-GH₉-O^^ , HOl

OH

Zu einer lösung von 15 g (0,1 Mol) <χ-Naphthol und 4 g (0,1 Hol) Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser gibt man 9,3 g (0,1 Mol) Epichlorhydrin in 20 ml Äthanol, iian erhitzt 5 Minuten lang zum Sieden. Nach Abdampfen des Äthanols und Abkühlen extrahiert man das gebildete 3-c<-Naphthyloxy-1,2-epoxy-propan mit Äthyläther. Diese ätherische Lösung wird nach \7aschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat mit einem Strom von trockenem gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 48 Stunden Ruhen lassen spült man mit Wasser und dann mit einer verdünnten Natriumcarbonat lösung und erneut mit Wasser < > Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Äthyläthers erhält man 23,1 g (Ausbeute 97/*>) rohes 3-crt-Naphthyloxy-1-chlor-propanol-(2).

Zu diesem in 120 ml Äthanol gelösten Produkt (0,097 iuo gibt man eine Lösung von 7,1 g (0,11 Iviol) Kaliumcyanid in

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30 ml Wassere Die kischung wird 1 Stunde lang unter Rückfluß des Lösungsmittels zu Sieden erhitzte Haeh Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Abkühlen gibt man Äthyläther hinzu. Die mit Wasser gewaschene und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung ergibt nach Eindampfen 20 g (Ausbeute 9O^L/o) rohes 4-cx-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyronitril.

Die Lösung dieses Produktes (0,088 Mol) in 20 ml Äthanol und 150 ml Äthyläther wird in der Kälte mit einem trockenen Chlorwasserstoffgasstrom gesättigt. Die üischung wird dann über Nacht in den Kühlschrank gebracht. Nach Zugabe von 150 ml Äthyläther werden 20 g (Ausbeute 74/0 rohes 4-c<-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyro-imino-äthyläther-hydrochlorid durch Filtrieren gesammelt*

Die Lösung dieses Produktes (0,065 Mol) in 200 ml Äthanol wird mit einem trockenen Ammoniakstrom gesättigt. Mach Aufbewahrung über Nacht im Kühlschrank gibt man 200 ml Äther hinzu und filtriert. Das so isolierte rohe 4-c*- Naphthyloxy-3-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.

Das mit einer Gesamtausbeute von 57^ erhaltene Produkt liegt in 3?orm eines mikrokristallinen weißen Pulvers vor (Momentanschmelzpunkt: 203⁰O). Bs ist in Wasser löslioh, wenig löslich in Methanol und Äthanol und unlöslich in Äthyläther und Aceton.

Die Synthese gemäß Beispiel 1 verläuft dabei nach folgendem Eeaktionsschemai

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+ 01-GH₀-OH-OH₅

² V ²

ETaOH

ÖH

/ ^ \J V^lXp~v->i.l — WiIp

HOl

KOlT

0-0H₀-OH-OH₀-Ol ι 2

OH

0-0H₂-OE-OH

2"^υχ\

Äther

OH

, HOl

0-OH₀-OH-OH₀-O: 2 ₍ 2

OH

, HOl

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!Beispiel 2 4-c<-l<aphthyloxy-3-hydroxy-butyramidoxim-hydrochlorid

0-GH₂-OHOH-UH₂-O^ , HOl

IiH
HH-OH

Zu einer ausgehend von 21 g (0,3 iuol) Hydroxylaminhydrochlorid und Katriummethylat hergestellten lösung von Hydroxylamin in 300 ml Methanol gibt man 56,2 g (0,2 LIoI) gemäß Beispiel 1 hergestelltes 4-CX-Haphthyloxy-3~hydroxybutyramidin-hydrochiorid. liach 1-ständigem Rühren bzw. Schütteln bellA Bt man die Mischung 24 btunden lang bei Zimmertemperatur.

I.^rach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand, der in Wasser und Äthyläther aufgenommen wird. .Die ätherische Lösung ergibt nach Trocknen über wasserfreien Natriumsulfat (sulfate de soude) und nachfolgende:.! Abdampfen 4-c*-i{aphthyloxy-3-hydroxy-butyramidoximbase. Diese wird durch Zugabe von chlorwasserstoffhaltigem ilthanol in das Hydrochlorid umgewandelt, das nach Ausfällung mit Äthyläther isoliert wird. Ss wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von !»!ethanol und Äthyläther gereinigt.

Dieses mit einer Ausbeute von 74^c/° erhaltene Produkt liegt in Form eines weißen kristallinen Pulvers vor (luomentanschmelzpunkti 188⁰O). Bs ist in Wasser,-Methanol,

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Äthanol löslich und.unlöslich in Äthyläther»

Beispiel g

2-( 3- cK-i.ifaphthyloxy-2-hydroxy-propyl )-imidazolin-hydro-Chlorid

— 0-0H₂-OHOH-OH₂-O^f j , IiCl

-HH — OH₂

In einen Kolben gibt man 5,6 g (0,02 i-iol) gemäß Beispiel 1 hergestelltes 4-cX- JIaphthyloxy-3-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid, 30 ml Äthanol und 2 ml Äthylendiamin. Li an erhitzt die Mischung bis zum Sieden des Lösungsmittels und hält sie 4 Stunden lang unter Rückfluß.

Der Äthanol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Äthyläther behandelt. Das so isolierte rohe Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.

Das mit einer Ausbeute von 79^ erhaltene Produkt liegt in Form von feinen weißen Kristallen vor, deren Lomentanschmelzpunkt bei 220-222⁰O liegt. Ss ist in Wasser löslich, wenig löslich in !/!ethanol und Äthanol und unlöslich in Äther und Aceton,

Bei gleicher Arbeitsweise väe in Beispiel 5 aber unter

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Ersatz des Äthylendiamins durch Propylendiamin erhält man das 2-(3-<X-Naphthyloxy-2-hydroxy-propyl) -1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-hydrchlorid ■>

Beispiel 4

4-cx.-Haphthyloxy-3-hydroxy-lf ,xl-dimethyl-butyrainidin-hydrochlorid

0-0H₂-OHOH-OH₂-O

In einen Kolben gibt man 6,2 g (0,02 Mol) 4-(X-I¹TaPhthyloxy~3~hydroxy-butyro-imino-äthyläther-hydroChlorid, dessen Herstellung in Beispiel 1 beschrieben wurde, 20 ml Äthanol und 13,2 ml (0,09 liol) Dimethylamin in alkoholischer Lösung von 330 g/l.

Die Mischung wird zum Sieden gebracht und 3 Stunden lang unter Rückfluß belassen« Man vertreibt dann den Alkohol unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit v/asser aufο Die mit Äthyläther gewaschene wässrige Lösung wird über Kohle filtriert und dann im Vakuum eingedampft.

Das so isolierte rohe 4-iX-Iiaphthyloxy-3-hydroxy-lT,iidiinethylbutyramidin-hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus einer Liethanol-Äthylacetat-^iischung gereinigt.

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Das mit einer Ausbeute von 73/= erhaltene Produkt liegt in form von weißen Schuppen bzw. Plättchen vor (Liomentanschmelzpunkt: 152⁰O). j3s iat in wasser, xiethanol und Äthanol löslich und unlöslich in Äther, uenzol und Äthylacetat ο

Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel)

4- <X.-iifaphthyloxy-3-hydroxy-butyrohydroxamsäure

0-OH₂-CHOH-OH₂-O

M-OH

In einen Kolben gibt man 20 g (0,065 i>iol) 4-cX-iiaphthyloxy-3-hydroxy-butyro-imino-äthyläther-hydrochlorid, dessen Präparationsv/eise in Beispiel 1 beschrieben vmräe und 200 ml Wasser und bringt die Mischung zum bieden, r.ach dem Abkühlen extrahiert man die wässrige Lösung mit Äthyläther. Die ätherische Phase wird mit einer wässrigen jJatriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, ^iach Abdampfen des Äthyläthers im Vakuum erhält man das rohe Äthyl-4-CX-naphthyloxy-5-hydroxy-butyrat.

Zu diesem in 250 ml methanol gelösten Produkt werden 7,7 g (0,11 !viol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 6 g (0,11 I*iol) Matriummethylat hinzugegeben, i^an beläßt 24 otunden lang bei Zimmertemperatur. Der Methanol wird dann unter

SAD ORlQiNAL 1 09882/ 1977

verminderten Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aui'_oeii0i;)^ien. Lach dem Ansäuren wird die 4-cx-^waρhthyloxy-3-nyäroxy-D"^tyro-hydroxamsäure durch Filtrieren isoliert und mit Äthyläther gewaschen. Sie wird durch Unikristallieren aus Äthanol gereinigt,

Das .:it einer Aus- eute von 82fo erhaltene Produkt liegt in ±Oiv: von "cremeweißen" Plättchen vor (i^omentanschmelzi.uiwL: 171°G). ^s ist in Lethanol löslich, wenig löslich in Äthanol in üer Kälte, unlöslich in Äther und in \7asser (weniger als 1 ß/l)· -^s wurde hergestellt, um die Bedeutung uer Hi.-ü-jiiiüuiij lür die kardiovaskuläre Wirksamkeit aufzuzeigen.

Die Produkte der Beispiele 1 bis 5 wurden pharmakologiscii untersucht« „

■deispiel 6 a

a) 4-lB--;aphtiiylo:.;,--g-hydroxy-butyronitril

Lau ^:r:.itzt eine Lösung von 2t,β g (0,2 Hol) ß-SapL-thoi, ^ g (J,2 1.IcI) iiatriumhydroxydplätzchen und 18,6 g (C,2 l.ol) ^-iehicrhydrin in 200 ml Wasser 10 Minuten lang ZUD oieceii, läßt abkühlen, extrahiert mit 200 ml Äther, wäscht Liix "Yasser, trocknet über lotriumsulfat und filtriert.

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Das j?iltrat wird mit gasförmiger Chlorwasserstoff säure bis zur Aufnahme von 10 g (0,27 Hol) gesättigt, 4-8 Stunden lang bei 2O⁰G ruhen gelassen, mit Wasser und verdünnter Itfatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Lian gibt zum Rückstand 200 ml Äthanol und eine Lösung von 13 g (0,2 Hol) Kaliumcyanid' in 30 ml v/asser.

Man erhitzt 2 Stunden lang zum Sieden, saugt bay;, schleudert ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert das in einer. Ausbeute von 7250 erhaltene 4-ß-Iiaphthoxy-3-hydroxybutyronitril aus Äthanol um, das einen Schmelzpunkt von 142⁰C aufweist. · .

Beispiel 6 b

b) 4-ß-iTa^ _;hth_^;l_ioxy-3-hydroxy-butyramidin-h7/drochlorid

0-GH₂-OH-CH₂-OtT > -Gl

OH

Lian sättigt eine Lösung von 32,5 g (0,143 !..öl) 4-ßiTaphthoxy-3-hydroxy-butyronitril in 40 ml Äthanol und 300 m Chloroform mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure» Man dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt mit Aceton auf und' saugt bzw. schleudert ab«

Der in 150 ml Äthanol gelöste Niederschlag wird mit Ammoniak gesättigt, 2 otunden lang in der Kälte gerührt und abgesaugt bzw, abgeschleudert.

SAD ORIGINAL 1 09882/1977

Man erhält das 4-ß-Naphthoxy-;5-hydroxy-butyramidinhydrochlorid mit einer Ausbeute von 95$ in Form von kleinen weißen Nadeln, die wasserlöslich sind und einen Schmelzpunkt von 192⁰O haben«,

Beispiel 7 4-ß-iIaphthyloxy~5~hydroxy-but.vramidoxim-hydrochlorid

HGl

Durch Zugabe von 4,1 g (0,075 Mol) Natriummethylat zu 5,25 g (0,075 Mol) in 250 ml Methanol gelöstem Hydroxylamin-hydrochlorid wird eine Hydroxylaminlösung hergestellt, die eine halbe Stunde lang gerührt und dann vom NaOl abfiltriert wird ο

Zu dieser Lösung gibt man 14 g (0,05 Mol) 4~ß-Naphthoxy-3-hydroxy-butyraiaidin-hydrochlorid und läßt über Nacht in Kontakt. Der Methanol wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, 100 ml Wasser hinzugefügt, abgesaugt bzw. abgeschleudert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert.

Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von chlorwasserstoffhaltigem Äthanol (bis zu pH 1) zu der ätherischen Suspension der Base erhalten- Man saugt bzw. schleudert ab und kristallisiert aus Äthanol-Äther-Mischung um.

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-H-

Das 4-ß-IYaphthoxy-3-hydroxy-butyramidox±m-hydrochlorid wird mit einer Ge samt ausbeute von 62^> in Fora, eines v/eifsen Pulvers erhalten, das in V/asser, Äthanol, Methanol löslich und in Äther und Benzol unlöslich ist,

Pharmakologische Untersuchungen;

Das Produkt gemäß Beispiel 1 hat eine DI-50 (i_ov,) bei der Maus von 27,5 mg/kg. Die Toleranz bei okulärer, intravenöser und intramuskulärer Verabreichung wurde beim Kaninchen, beim Hund und bei der Hatte bestimmt, Ifit dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der angefügten Tabelle I zusammengefaßt»

Das Produkt übt bei einer Dosis von 1,4 mcg/ial eine ß-blockierende Wirkung auf das isolierte Heerschweinchen-Atrium aus, d,h, bei der gleichen Dosis wie das bei den vorliegenden Versuchen angewandte Propanolol, Ss besitzt eine koronardilatatorische Wirkung beim isolierten Kaninchenherzen. Das Produkt liefert bei i.V.- und i.m.-Verabreichung eine flüchtige Hypotension beim anästhesierten Kaninchen. Bei i„m_o-Verabreichung bei der Eatte liefert es unterschiedliche Wirkungen je nach Tier.

Bei intravenöser Perfusion bein Hund ruft das kedikament bei einer Dosis von 2,75 mg/kg eine Senkung des intraventrikulären Drucks hervor sowie eine Verminderung der Herzfrequenz mit Verlängerung der Ejektionszeit und - bezogen auf die Schläge - eine Erhöhung des Koronardurehsatzes. Diese Effekte sind für eine antianginöse Wirkung günstig»

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Die Toxizität des Produkts gemäß Beispiel 2 wurde bei der i.aus bestimmt. Die DL-50 betrug bei intravenöser Verabreichung 180 mg/kg und bei bukkaler Verabreichung 1000

anästhesierten Hund lieferte das Produkt gemäß Beispiel 2 eine antianginöse Wirkung bei i.d.-Verabreichung in Dowell von Jo una 90 Lig/k^. .oei i.m.-Verabreichung in einer Dusis von 60 Dg/,:g ist es weniger wirksam. Bei der liatte uit üormaläruck oder Hyperdruck zeigte das Produkt oei ic 1^0-Verabreichung uud bukkaler Verabreichung niemals eine hyootensive Wirkung.

jei bukkaler Verabreichung (310 mg/kg) zeigten sich analgetische Wirkungen von ixorphintyp.

.bei i.V.-Verabreichung bei der Satte erweist si^h das Produkt als hypotensiv von langer Dauer und nicht ganglioplegisch.

!beim Produkt gemäß Beispiel ~t> wurde bei äer Haus cei icVc-Verabreichung eine DL-50 von 59 mg/kg gemessen una folgende Symptome beobachtet: Konvulsionen und dann bedation, Polypnöe und Tod durch Atemstillstand. Tiere, denen 50 ag/kg des Produkts i.in. verabreicht wurden, zeigten praktisch kein Symptom außer einer Körpertorsion.

Züia i.'achv/eis 3er kardiovaskulären 7/irining wurden die i3-blockierenaen jiig-siischaftea beim isolierten Meerschweinchen-Atrium untersucht. Bei einer Dosis von 0,1 ug/ml übt das Prcdu^t keine Y/irkung auf das isolierte Atrium aus, es verr.inaei υ ;3v.'öii.ial (-66>e, -29^) während 3 bis 30 lai

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die positive inotrope Wirkung von Isoprenalin und erhöht diese in einem Fall ( + 100^) während mehr als 15 iuinuten»

Bei einer Dosis von 1 pg/ml übt es keine Wirkung auf das isolierte Atrium aus, es vermindert zvzeiiaal (-100Jo, -18$) die positive inotrope Wirkung von Isoprenalin während 3 bis mehr als 50 LIinuten und erhöht diese einmal

Das Produkt gemäß Beispiel 4 liefert bei i.V₀-Verabreichung bei der Liaus eine DL-50 von 25 mg/kg. Man beobachtet die folgenden Symptome: Polypnöe und Hämaturie. Falls der Tod eintritt, geschieht dies augenblicklich. Mäuse zeigen nach Verabreichung einer i.m.-Dosis von 12,5 ug/kg eine Körpertorsion} die Mortalität kann durch Elektroschock erhöht werden. Zum Hachweis der ß-blockierenden Eigenschaften wurde das isolierte keerschweinchen-Atrium verwendet. Die ß-blockierende 7/irkung tritt erst bei 10 mcg/ml auf und ist vorübergehend (< 5 Minuten).

Bezüglich der koronardilatatorischen Eigenschaften wurden folgende Versuche beim anästhesierten Hund durchgeführt: Das Produkt wurde in i.v.-Perfusion in einer Dosis von 2,5 mg/kg 2 Hunden verabreicht. Dabei wurde beobachtet:

eine Abnahme des arteriellen Druckes (-22$)5

eine Verminderung des Druckes im linken Ventrikel

(-4250·,

-^- eine Verlängerung der Ejektionszeit (23$) verbunden mit einer mäßigen Bradykardie (-12$).

Der Koronar-Sinusdurehsatz, der arterielle und venöse Koronar-P(0₂) war nicht verändert.

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Die beobachteten Wirkungen liegen im Sinne einer antianginösen V/irkung vom fd-blockierenden aber nicht koronardilatatorischen ϊνρ.

Bei dem Produkt gemäß Beispiel 5 wurde, was die Toxizitat betrifft, keinerlei Wirkung bei der kaus bei bukkaler Verabreichung bis zu 2 g/kg beobachtet. Im übrigen zeigen die behandelten Tiere keinerlei Symptom.

Die Beobachtung von fieren, denen 2 g/kg auf gastrischem Wege verabreicht wurden, zeigt zum einen eine Erhöhung der Lakrimation und eine Hypothermie von -2,3 G·

Zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkungen wurden Versuche am isolierten Kaninchenherzen durchgeführt. Bei 2 mit Van Dick-Hastings-Flüssigkeit ohne BaOl₂ durchströmten Kaninchenherzen erhöht das Produkt bei einer Dosis von 10 mcg/ml (1 Versuch) den Koronardurchsatz um 2O/e und es ergibt einen negativen inotropen Effekt von -28$, keine Veränderung des Rhythmus und bei einer Dosis von 100 mcg/ml (2 Versuche) vermindert es den Koronardurchsatz um 55'^ und ergibt eine negative inotrope V/irkung von 24 bis 5Q"/o und keine Veränderung des Rhythmus des Ventrikelschlags.

Das 4 Ratten in einer Dosis von 1 g/kg bukkal verabreichte Produkt führt zu keinerlei Wirkung auf den arteriellen DrucK während einer Beobachtungszeit von 6 Stunden«

In Dosen von 0,1 bis 100 mcg/ml ergibt das Produkt keinerlei Wirkung beim isolierten iieersehweinchen-Atrium. xjei den gleichen Hosen verändert es weder die inotrope noch die chronotrope Wirkung von Isoprenaiin*

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- 13

Das Produkt gemäß Seispiel 5 zeigt keine Kardiovaskuläre Wirkung«. Das fehlen dieser Wirkung beweist die uedeutung das Hl-G= oder Μ^Ο-Bindung der Amidingruppe» Diese Bindung bz?i_o G-ru ppi a rung muß vorhanden sein, wenn man bei den Produkten der vorliegenden Seihe eine Wirkung haben will ο

Bezüglich der therapeutischen Anwendung ist zu bemerken«, daß die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung - was den Wirkstoff betrifft - höchstens 90 Grew«?£ einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer nicht-toxischen Säureanlagerungssalze enthält. Der Wirkstoff wird einem physiologisch akzeptablen 'Träger bz\7*- Trägermittel an sich bekannter Irt zur Erzielung eines durch Injection, oral3 rektal oder durch Perfusion verabreichbaren Arzneimittels zugeordnet»

Bei der Injektion verabreicht nan' Dosen von 5 bis 25 mg Wirkstoff gelöst in 2 ml isotonischer Lesung von 9 g/l Oral werden Kapseln, -Tabletten oder Dragees verabreicht, die jeweils vorzugsweise 125 bia 150 mg v/irkatoff enthalten.

Die Produkte gemäß Beispiel "i und 4 v/uraen m.t Erfolg beim Menschen bei der !behandlung von Arhythmie injiziert (Injektions-Ampulleii mit 5 mg in 2 ml ϊ/aGl-Lösung von 9 g/l)

Sie Produkte der Beispiele 2 -and 3 ergaben gute Srgeoaisse bei Herzbeschwerden" mit Arhythüiie» Sie wurden in j?orm von Geleekügelcheii₃ !tabletten und kapseln mit einem öehalt von 125 mg und in 'Soim von Injeirnionsar-tyulleri uit 25 mg in einem isotonisciien natriuiüchloriahaltigsn Lösungsmittel verabreicht ο

y* »3 -^s -α» ■£, I S «J

ι q 7 7

jJie Derivate nach den Beispielen 6b und 7 erwiesen
sich als wirksaia bei der Behandlung von Arhythmien bei
lienscLeii Iu ei.ier Dosis von 150 mg pro Verabreichungseinheit (ü-eleeldigelchen oder Tabletten) , die 3- bis 4mal pro Sag verabreicht werden. Bei Injektion v/erden sie in einer Dosis von 20 bis 30 mg pro Ampulle in einer natriumchloridhaltigen Lösung (9 g/l) verwendet-

^BAD

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Tabelle I

ο co GO 00 ro

CD

Zahl der Tiere	angewandte Zusaiiimensptzung	' Dosis	Verabreichung	Verträglichkeit
2 Kaninchen	10 g/l in physio logischer Lösung	3 mal 2 Tropfen, doh. 3 mg	alle 30 min ■ 2 Tropfen im Be reich des Auges, d.h. 1 mg alle 30 min	mittel: Reizung vom 4.Tropfen an
2 Kaninchen	10 g/l in physio logischer Lösung	1 ml pro Kaninchen 4 mg/kg	I.Vo	gut
2 Hunde	10 g/l in physio logischer Lösung	1 ml/kg 10 mg/kg	-L OXJlO	mäßig: Salivation Polypnöe Diorrhöe Sedstion
5 Hatten	Ampulle mit 5 mg Wirkstoff in 5 ml injizierbar?, r Lösung	1 ml/Hatte doh_e 3 E'S/^ε	T T-T	gut
2 Hunde	1«Hund:Ampulle mit 5 mg pro 5 ml Lösung 2.Hund:63 g/l iη physiologischer .L;,rung	5 mg/Hund 3 mg/kg	ΙοΥ.	gut

NJ CO

Claims

Patentansprüche

1. iieue Derivate und Analoge des Butyr amid ins der allge meinen Formel:

A-O-GH₂-GH-GH₂-G OH

in der A <*-lTaphthyl oder ß-Baphthyl, H₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen niederejfn Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R-j ein Wasaerstoffatom bedeuten, wobei R^ und R₂ zusammen mit den Stickstoffatomen und dem Kohlenstoffatom der Amidingruppierung einen Imidazolinyl-(2)- oder 1,4,5»6-^rfetrahydro-pyrimidinyl-(2)-Rest bilden können, wenn R₃ ein Wasserstoffatom ist sowie ihre Säureanlagerungssalze.

2. 4-<X-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyramidin und seine Säureanlagerungsalze als Verbindungen gemäß Anspruch 1.

3. 4-<x-Iiaphthyloxy-3-hydroxy-butyramidoxim und seine Säureanlagerungsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.

4. 2-(3- c<-Haphthyloxy-2-hydroxy-propyl)-imidazolin und seine Säureanlagerungsalze als Verbindungen nach Anspruch

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5 ο 4-c*-ltfaphthyloxy-3-hydroxy-17,l·T-dimethyl-buΐyra=-liclin und seine Säureanlagerungsalze als Verbindungen nach Anspruch 1 ο

6. 4-ß-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyraLiidin und seine däureanlagerungsalze als Verbindungen nach Anspruch 1₃

7. 4-ß-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyramidoxiia und seine Säureanlagerungsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.

8. Pharmazeutische I-iittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Butyramidinderivat oder -analogen nach Anspruch 1 bis 7 oder eines ihrer niclit-tozischen oäureanlagerungssalze in pharmazeutisch wirksamer lienge zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Trägermittel.

9. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch δ, dadurch gekennzeichnet, daß sie in j?orra von Injektionsampullen zu 2 ml mit 5 bis 25 mg einer Verbindung der ionael I oder eines ihrer nicht-toxischen Säureanlagerungssalze gelöst in einer isotonischen liaOl-Lösung vorliegen«

10. Pharmazeutische llittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in l^orm von GeleeMigelchen, Tabletten oder Kapseln mit 125 bis 150 mg Wirkstoff vorliegen»

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 ausgehend von Naphthol, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Kondensation des Maphthols mit i5pichlorhydrin in Gegenwart von Matriumhydroxyd und Behandlung des 3-Naphthyloxy-1, 2-epoxypropans mit gasförmigem Chloinvasserstoff

a) das 1-Ghlor-3-naphthyloxy-propanol-(2) in einem wasser-

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freien Lösungsmittel bei dessen Rückflußteinperatur mit Kaliuucyaniä umsetzt;

b) das 4-i.<aphtiiyloxy-3-hydroxy-butyronitril mit Äthanol in wasserfreiem Milieu xcondensiert und

c) den so erhaltenen Iminoäthyläther mit einem Amin der i'-ormel:

II

kondensiert, in der R_? und IU gleich oder verschieden sind und jeweils ein TTasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 kohlenstoffatomen bedeuten und dan man gfs. die Verbindung der 2-crmel I, bei der IL=Rp=R^=E ist, mit Hydroxylamin, Ethylendiamin oder Propylendiamin zur j," der Aiaidinf unkt ion in

umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der formel I gegebenenfalls ait organischen oder ^ineralsäuren in die Säureanlaä'erun.rasal^e umwandelt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die ivonüensation von 4-Iiaphthyloxy-3-hydroxy-butyronitril mit Äthanol in Äthanol in Gegenwart eines gasförmigen Chlorwasserstoffstroms vorgenommen wird.

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