DE2127809A1

DE2127809A1 - Radioactive technetium-iron complex - for scintigraphy of organs and blood vessels

Info

Publication number: DE2127809A1
Application number: DE19712127809
Authority: DE
Inventors: Der Anmelder Ist
Original assignee: Kort, Waiter, Dr , 1000 Berlin
Priority date: 1971-06-01
Filing date: 1971-06-01
Publication date: 1972-12-14

Abstract

A 99m Tc-Fe complex for scintigraphy of organs and blood vessels is prepd. from a mixt. of 99mTc eluate, FeSO4, a dil. dehydroascorbic acid soln. and NaOH soln. A high-activity human albumin suspension is pref. prepd. by adding human albumin particle suspension to the complex, adjusting the pH to the required value with HCl, and centrifuging. The process is quick and simple and the complex is still usable several hrs. after prepn.

Description

Verfahren zur Herstellung von Stoffen zur Organ- und Gefäßszintigraphie mit radioaktivem Technetium, Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Stoffen zur Organ- und Gefäßszintigraphie mit dem radioaktivem Technetium 99mDco Die Verwendbarkeit des kurzlebigen Nuklids 99Tc für die szintigraphischen Darstellungen von Lunge, Leber sowie der Nieren macht eine Bindung dieses Isotops an gewisse organspezifische Trägersubstanzen erforderlich. Auch bei Durchblutungsuntersuchungen mittels der Szintigraphie sind 99mTc-markierte Substanzen von Vorteil. Wegen der kurzen Halbwertsteit von nur 6 Stunden kann die Markierung mit dem Isotop nur am Ort der Verwendung erfolgen.Process for the production of substances for organ and vascular scintigraphy with radioactive technetium, The invention relates to a method of manufacture of substances for organ and vascular scintigraphy with the radioactive technetium 99mDco The usability of the short-lived nuclide 99Tc for the scintigraphic representations of the lungs, liver and kidneys binds this isotope to certain organ-specific ones Carrier substances required. Even with blood circulation examinations using the Scintigraphy, 99mTc-labeled substances are beneficial. Because of the short half-life of only 6 hours, the marking with the isotope can only be carried out at the place of use.

Die in der Fachliteratur beschriebenen Markierungsverfahren sind in der Methodik oft zu aufwendig und haben bisher kaum Eingang in den nuklearmedizinischen Routinebetrieb gefunden.The marking methods described in the technical literature are in the methodology is often too complex and has so far hardly been included in nuclear medicine Routine operation found.

Die Erfindung hat die Aufgabe, einen Weg zu zeigen, nach dem die radioaktiven Präparationen von einer medizinisch-technisch geschulten Person in kurzer Zeit hergestellt werden können.The invention has the task of showing a way after the radioactive Preparations made by a medically and technically trained person in a short time can be.

Diese Aufgabe wird mit einem Verfahren zur Herstellung von Stoffen zur Organ- und Gefäßszintigraphie mit radioaktivem Technetium nach der Erfindung dadurch gelöst, daß ein 99mTc-Eisenkomplex aus einer Mischung-von 99mlc-Eluat, Eisen-II-sulfat, einer schwach konzentrierten Dehydroascorbinsäurelösung und Natronlauge hergestellt wird. Der so gewonnene 99mTc-Eisenkomplex ist beispielsweise für die Nierenszintigraphie geeignet.This task is with a method for the production of Fabrics for organ and vascular scintigraphy with radioactive technetium according to the invention solved in that a 99mTc iron complex from a mixture of 99mlc eluate, iron (II) sulfate, a weakly concentrated dehydroascorbic acid solution and sodium hydroxide solution will. The 99mTc iron complex obtained in this way is used, for example, for kidney scintigraphy suitable.

Die Konstitution dieser Verbindung ist noch nicht gesichert. The constitution of this connection has not yet been established.

Nach KAZEM, MAlER-BORST (I) muß ein Eisenchelatkomplex der Diketogulonsäure angenommen werden. Dieser hat die Eigenschaft, das in radiophysikalisch trägerfreier Form vorliegende 99mTc zu binden. Die Autoren erhalten den Komplex durch Oxidation von Ascorbinsäure mit Eisen-III-chlorid und anschließende Lactonringspaltung-der gebildeten Dehydroascorbinsäure mit LIatronlauge entsprechend dem folgenden Reaktionsschema Ascorbinsäure Dehydroascorbinsäure Diketogulonsäure, Na-Salz Daneben bildet unveränderte Ascorbinsäure ebenfalls einen Eisenkomplex, so daß dieses Verfahren zu einem Gemisch zweier verschiedener Eisenkomplexe führt, was sich durch Trennung des Gemisches an Sephadex-Gel nachweisen läßt.According to KAZEM, MAlER-BORST (I), an iron chelate complex of diketogulonic acid must be assumed. This has the property of binding the 99mTc present in a radiophysically carrier-free form. The authors obtain the complex by oxidizing ascorbic acid with ferric chloride and subsequent lactone ring cleavage - the dehydroascorbic acid formed with sodium hydroxide solution according to the following reaction scheme Ascorbic acid, dehydroascorbic acid, diketogulonic acid, sodium salt In addition, unchanged ascorbic acid also forms an iron complex, so that this process leads to a mixture of two different iron complexes, which can be demonstrated by separating the mixture on Sephadex gel.

Nach der Erfindung wird die Ascorbinsäure durch Dehydroascorbinsäure ersetzt, die Oxidation entfällt und bei Komplexbildung mit Eisen-Il-sulfat entsteht kein Nebenprodukt. Dieser Eisenkompiex weist, verglichen mit dem nach der Methode von KAZEM-MAIER-BORS? herstellbaren Substanzgemisch, eine höhere Bindungskapazität für 99mTc auf (85-97 ß gegenüber 70-80 ß der Ausgangsaktivität), Wegen des hohen Markierungsgrades kann auf eine Abtrennung der nicht an den Komplex gebundenen Restaktivität von 99mTc durch einen Ionenaustauscher verzichtet werden, wodurch im Vergleich zu der bereits bekannten Methode ein Arbeitsgang entbehrlich wird. Der Komplex ist auch im alkalischen Milieu weitgehend stabil und kann noch Stunden nach.der Herstellung verwendet werden. Die Verwendung der Dehydroascorbinsäure hat gegenüber der Ascorbinsäure weiterhin den Vorteil, daß sie in Lösung unterhalb von PH 3.0 beständig ist und so als haltbare Lösung für Markierungen vorrätig gehalten werden kann.According to the invention, ascorbic acid is replaced by dehydroascorbic acid replaced, the oxidation is omitted and is formed when complexes with iron (II) sulfate no by-product. This iron compiex shows, compared with that according to the method from KAZEM-MAIER-BORS? producible mixture of substances, a higher Binding capacity for 99mTc (85-97 ß versus 70-80 ß of the initial activity), because of the high The degree of labeling can indicate a separation of the residual activity not bound to the complex of 99mTc can be dispensed with by an ion exchanger, which compared to the already known method, a work step is dispensable. The complex is Largely stable even in an alkaline environment and can still be used for hours after production be used. The use of dehydroascorbic acid differs from that of ascorbic acid furthermore the advantage that it is stable in solution below PH 3.0 and so can be kept in stock as a durable solution for markings.

Für die Lungen-, Leber- und Gefäßszintigraphie werden Humanalbumin-Partikelsuspensionen (Partikeldurchmesser 5-50 /u bzw.Human albumin particle suspensions are used for lung, liver and vascular scintigraphy (Particle diameter 5-50 / u or

1-5 /u für lebergängige Partikel) hoher spezifischer Aktivität benötigt. Um diese herzustellen wird in Weiterbildung des Erfindungsgedankens der 99mTc-Eisenkomplexlösung eine eine Humanalbumin-Partikelsuspension (statt dieser sind auch Trockenpartikel von Humanalbumin verwendbar) zugefügt, der pH-Wert durch Zugabe einer kleinen Menge Salzsäure auf 2.0-1.5 erniedrigt und die Mischung nach 15 minütigem Stehen abzentrifugiert.1-5 / u for hepatic particles) of high specific activity is required. In order to produce this, the 99mTc iron complex solution is developed in a further development of the inventive concept one is a human albumin particle suspension (instead of these there are also dry particles of human albumin) is added, the pH value by adding a small amount Hydrochloric acid was reduced to 2.0-1.5 and the mixture was centrifuged off after standing for 15 minutes.

Nach bisher bekannten Herstellungsmethoden erfolgt die Gewinnung der 99mTc-Humanalbuminpartikel entweder durch Markierung einer Humanalbuminlösung und daran anschließende Hitzeaggregation der Eiweißmoleküle (2) oder durch Markierung in der Hitze von speziell vorpräparierten Trockenalbuminpartikeln (3). Das erste Verfahren erfordert einen Zeitaufwand von mehreren Stunden und führt zu Präparaten unterschiedlicher Partikelqualitat, beim zweiten sind die Markierungsausbeuten unbefriedigend, z,u(lem erfordert es eine besonders sichere Technik für den Umgang mit sterilen Trockenalbuminpartikeln.According to previously known production methods, the 99mTc human albumin particles either by labeling a human albumin solution and subsequent heat aggregation of the protein molecules (2) or by marking in the heat of specially prepared dry albumin particles (3). The first Procedure takes several hours and leads to preparations different particle quality, with the second the labeling yields are unsatisfactory, z, u (lem it requires a particularly safe technique for dealing with sterile dry albumin particles.

Die hier beschriebene- Darstellungsmethode stellt eine Kaltmarkierung von im Handel erhältlichen sterilen Humanalbumin-Partikelsuspensionen dar, die bereits seit Jahren in Form der 131J-Humanalbuminpartikel in der Nuklearmedizin erprobt sind0 Alle zur Markierung notwendigen Substanzen liegen steril-abgefüllt vor. Der Zeitaufwand für die Herstellung der injektionsfertigen 99mTc-Humanalbumin-Oartikelsuspension beträgt nicht mehr als 30 Minuten Die Vorteile gegenüber den oben genannten Verfahren liegen vor allem in der kürzeren Herstellungszeit und in der bequemeren Präparationstechnik. Eine chemische Veränderung der Eiweißpartikel geschieht nicht, da durch den Markierungsvorgang nur die unwägbare, chemisch nicht nachweisbare Menge 99mTc aus dem Komplex übertragen wird.The representation method described here represents a cold marking of commercially available sterile human albumin particle suspensions which are already Tried and tested for years in nuclear medicine in the form of 131J human albumin particles sind0 All substances required for labeling are available in sterile bottles. Of the Time required for the preparation of the injection-ready 99mTc-human albumin-article suspension is no more than 30 minutes The advantages over the above procedures are mainly due to the shorter production time and the more convenient preparation technique. A chemical change in the protein particles does not occur because of the marking process only the imponderable, chemically undetectable amount of 99mTc was transferred from the complex will.

Die Erfindung sei an Hand eines Ausführungsbeispieles näher erläutert.The invention will be explained in more detail using an exemplary embodiment.

Für die Präparationen sind an Substanzen erforderlich: 99mTc-Eluat (aus einer handelsüblichen Generatorsäule),Eisen-II-sulfat in fester Form, eine 2 %ige Dehydroascorbinsäurelösung, eine Suspension von Humanalbuminpartikeln (4-8 mg Substan pro ml), 0,2 n Natronlauge sowie 1,0 n Salzsäure. Die Substanzen liegen steril in Ampullen bzw. Fläschchen in Mengen für einen Ansatz vor. Die Humanalbumin-Partikelsuspension entnimmt man zweckmäßigerweise einem größeren Vorratsgefäß.The following substances are required for the preparations: 99mTc eluate (from a commercially available generator column), iron (II) sulfate in solid form, one 2% dehydroascorbic acid solution, a suspension of human albumin particles (4-8 mg substance per ml), 0.2 N sodium hydroxide solution and 1.0 N hydrochloric acid. The substances lie sterile in ampoules or vials in quantities for one approach. The human albumin particle suspension is expediently taken from a larger storage vessel.

An Zubehör sind Einmalspritzen, eine Zentrifuge sowie eine lonisationskammer iilr die Aktivitätsmesslmgen erforderlich.Accessories include disposable syringes, a centrifuge and an ionization chamber iil the activity metrics required.

Zur llerste] ng des 99mUc-Eisenkomplexes werden entsprechend der notwendigen Aktivitätamenge 2-6 ml 99mTc-Eluat mit einer Einmalspritze in das mit 40 mg FeSO4.7 H2O gefüllte Fläschchen gegeben. Leichtes Umschwenken löst die Substanz schnell auf. Man zieht nun 2,0 ml der 2 %igen Dehydroascorbinsäurelösung aus der Ampulle auf und spritzt diese Menge in das Fläschchen, wobei der pH-Wert der Lösung sich auf 2.0 -1.9 erniedrig-t. Darauf wird der Inhalt der 1.7 ml 0,2 n NaOII enthaltenen Ampulle mit der Spritze aufgezogen und ebenfalls in die 99mTc-Elsen-Dehydroascorbinsäure-Mischung gegeben. Unter Umschwenken tritt zunächst Gelb- dann plötzlich Braunfärbung der Lösung ein, der pH-Wert steigt auf 6.9-7.0. Es sei darauf hingewiesen, daß bei Überschreiten dieses Wertes durch einen Überschuß von Natronlauge keine Farbänderung der Lösung erfolgt. Der Komplex ist atahil. Bei allen Operationen bleibt das als Reaktionsgefäß zu benutzentle Fläschchen verschlossen, der verkapselte Gummiverschluß wird von der Kanüle durchstochen.To begin with the 99mUc iron complex, the necessary Activity amount 2-6 ml of 99mTc eluate with a Disposable syringe into the Vials filled with 40 mg FeSO4.7 H2O are given. A slight swivel solves the Substance quickly. 2.0 ml of the 2% strength dehydroascorbic acid solution are now withdrawn from the ampoule and injects this amount into the vial, keeping the pH value the solution is lowered to 2.0 -1.9-t. The contents of the 1.7 ml are then 0.2 n NaOII containing ampoule drawn up with the syringe and also into the 99mTc-Elsen-dehydroascorbic acid mixture given. When swiveling, the first yellow color and then suddenly brown coloration occurs Solution, the pH rises to 6.9-7.0. It should be noted that when exceeded This value does not change the color of the solution due to an excess of sodium hydroxide solution he follows. The complex is atahil. In all operations this remains as a reaction vessel The vials to be used are closed, the encapsulated rubber closure is closed by the cannula pierced.

Die Lösung ist jetzt injektionsfertig oder kann für die humanalbuminmarkierung verwendet werden.The solution is now ready for injection or can be used for human albumin labeling be used.

Zur Markierung der Humanalbuminpartikel werden 1-4 ml der Partikelsuspension mit der Spritze in die sung überführt. Das Volumen der Mischung soll so bemessen sein, daß die Humanalbuminpartikelkonzentration 1,5-2,0 mg/ml beträgt.1-4 ml of the particle suspension are used to mark the human albumin particles transferred into the solution with the syringe. The volume of the mixture should be measured in this way be that the human albumin particle concentration is 1.5-2.0 mg / ml.

Nach Umschütteln der Mischung gibt man nun o,i til l.O n HCl in die Suspension, mischt gut durch und läßt sie 15 Minuten lang stehen. Danach wird bei 2000-3000 UpN zentrfuglert, der Überstand abgezogen und das 'ietliment mit physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen. Man zentrifugiert erneut, resuspendiert die Partikel wie vordem und bestimmt die Markierungsausbeute.After shaking the mixture, o, i til l.O n HCl is added to the Suspension, mix well and let stand for 15 minutes. After that, at 2000-3000 rpm centrifuged, the supernatant removed and the 'ietliment with physiological Saline solution added. Centrifuge again and resuspend the particles as before and determines the labeling yield.

Diese beträgt 60-80 % der eingesstzten Aktivität.This amounts to 60-80% of the activity used.

Literatur ( 1 ) Kazem, I., wo Maier-Borst: Ferro-99mTc-Technetium-Komplex zur Nierenszintigraphie, Teil I: Darstellung und chemische Eigenschaften. Nucl.-MedO (Stuttgo) 5 (1966), 404.Literature (1) Kazem, I., where Maier-Borst: Ferro-99mTc-technetium complex for kidney scintigraphy, Part I: Presentation and chemical properties. Nucl. MedO (Stuttgo) 5 (1966), 404.

(2) Gwyther, M. M., E. O. Field: Aggregated 99mTc-labelled Albumin for Lung Scintiscanning, Int. J. appl. Radiat. 17 (1966), 485.(2) Gwyther, M.M., E.O. Field: Aggregated 99mTc-labeled albumin for Lung Scintiscanning, Int. J. appl. Radiate. 17: 485 (1966).

(3) Zolle, I., B. A. Rhodes and H. N. Wagner, Jr. : Preparation of Metabolizable Radioactive Human Serum Albumin Microspheres for Studies of the Circulation. Int. J. appl. Radiat. 21 (1970), 155-167.(3) Zolle, I., B.A. Rhodes and H.N. Wagner, Jr.: Preparation of Metabolizable Radioactive Human Serum Albumin Microspheres for Studies of the Circulation. Int. J. appl. Radiate. 1970, 21: 155-167.

Claims

1, Process for the production of substances for organ and vascular scintigraphy characterized with radioactive technetium that a 99mTc iron complex from a mixture of 99mTc eluate, iron (II) sulfate and a weakly concentrated dehydroascorbic acid solution and soda-7auge is produced.

2. The method according to claim 1, characterized in that the 99mTc iron complex solution a human albumin particle suspension is added, the pH value by adding hydrochloric acid adjusted to the desired value and the 99m-Tc-humane albumin particle suspension is centrifuged off.