DE212016000151U1 - Zusammensetzung mit Mangostanrindenextrakt zur Behandlung von Hautkrankheiten - Google Patents

Abstract

Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines Extrakts aus Mangostanrinde umfasst.

Description

• Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung mit Mangostanrindenextrakt zur Behandlung von Hautkrankheiten.
• Hintergrund
• Die Haut ist das größte Organ des menschlichen Körpers. Es gibt viele Arten von Hautkrankheiten. Hautkrankheiten können akut sein (nur wenige Minuten bis mehrere Stunden lang andauern) oder ein chronischer Zustand sein, welcher die Person über Tage, Monate, Jahre und sogar das gesamte Leben lang beeinträchtigen kann. Hautkrankheiten können Zustände sein, die durch Pilze, Bakterien oder Viren als Quellen hervorgerufen werden oder können eine nicht-infektiöse Immunantwort, beispielsweise Entzündungsreaktionen mit oder ohne Allergene, oder idiopathisch sein. Die Symptome der Hautkrankheiten können daher von mildem Juckreiz, Rötungen und Schwellungen bis zu starker Eiterbildung und nozizeptiven Schmerzen, beispielsweise schädigende Geschwürbildung, variieren. Hautkrankheiten können daher erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität einer Person haben.
• Hautkrankheiten können Ulose, Dermatitis, proliferative Erkrankungen oder Zustände, Mastzellerkrankungen oder -zustände, Verbrennungen, Kontakt mit Allergenen und/oder Reizstoffen oder entzündlichen Erkrankungen oder Zustände sein. Hautkrankheiten umfassen atopische Dermatitis, bullöse Dermatose, Kollagenerkrankungen, Psoriasis, Psoriasisläsionen, Kontaktdermatitis, Ekzeme, Urtikaria, Rosazea, hypertrophische Vernarbung, Keloidbildung, Sklerodermie, Follikulitis, Verbrennungen oder Mucinhistiozytose.
• Atopische Dermatitis, die auch als atopisches Ekzem bekannt ist, ist eine wiederkehrende allergische Hauterkrankung, die häufig mit genetischen Störungen assoziiert wird, und ist eine der häufigsten Hautkrankheiten bei Säuglingen und Kleinkindern, welche etwa 3 bis 5 % der pädiatrischen Bevölkerung betrifft, wobei 60 % dieser Patienten die Erkrankung innerhalb des ersten Lebensjahrs entwickeln, während 30% der Patienten die Erkrankung im Alter zwischen 1 und 5 Jahren entwickeln. Etwa die Hälfte der Kinder, die an atopischer Dermatitis erkrankt sind, entwickeln auch allergische Rhinitis, Asthma, allergische Konjunktivitis, usw. und sind daher auch als Kinder mit Allergien bekannt oder werden als atopisch vorbelastet bezeichnet.
• Psoriasis ist eine allgemein bekannte chronische Hauterkrankung, die auch als weiße Kruste bezeichnet wird. Sie zeichnet sich durch das Auftreten von Papeln und Rötungen aus, deren Oberfläche mit silber-weißen Schuppen bedeckt ist, deutlich abgegrenzt ist und häufig an der Kopfhaut, der Streckmuskulatur der Glieder und dem Rücken vorkommen.
• Follikulitis ist eine eitrige Entzündung, die durch mykotisches Eindringen von follikulären Teilen verursacht wird, welche häufig am Kopf, Hals, Gesäß, im Genital- und Perianalbereich oder anderen Körperteilen auftritt und eine hohe Wiedererkrankungswahrscheinlichkeit besteht.
• Kontaktdermatitis ist eine Entzündungsreaktion, die durch eine Exposition der Haut und Schleimhäute gegenüber externen Substanzen, wie Chemiefaserbekleidung, Kosmetika, Arzneimittel und dergleichen, hervorgerufen wird. Deren klinische Merkmale sind scharfkantige Schäden der kontaktierten Bereiche, wobei Patienten mit leichter Erkrankung unter ödematösen Rötungen und Papeln leiden, wobei Patienten mit schwerer Erkrankung unter Molluscum contagiosum (Dellwarzen) oder sogar großen Narben leiden, wobei Patienten, die noch schwerer erkrankt sind, unter Epidermolyse oder sogar Nekrose leiden.
• Die üblichen Behandlungswege für Hautkrankheiten umfassen orale oder Rezepturen zur äußeren Anwendung. Steroid- und Antihistaminarzneimittel werden derzeit häufig angewendet, um allergische Erkrankungen der atopischen Dermatitis zu behandeln, wobei in schweren Fällen immunsuppressive Wirkstoffe verabreicht werden können. Allerdings zeigen diese Methoden nur kurzfristige therapeutische Effekte und führen mit hoher Wahrscheinlichkeit zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie beispielsweise Hautatrophie, Hautdepigmentierung, Akne, Osteoporose, avaskuläre Nekrose, Arteriosklerose, Osteoporose, avaskuläre Nekrose, Arteriosklerose, Glaukomerkrankungen, verstärktem Tumorwachstum, usw..
• Daher besteht ein dringender Bedarf zur Entwicklung eines neuen therapeutischen Mittels, das zur Linderung der Symptome und Behandlung von atopischer Dermatitis verwendet werden kann und einen starken und langanhaltenden therapeutischen Effekt mit geringeren Nebenwirkungen bereitstellen kann.
• Mangostanrinde wird auf dem Gebiet der Prävention von Brustkrebs und bei muskulären Erkrankungen eingesetzt. Sie ist auch als Nahrungsergänzungsmittel und in Kosmetika im täglichen Leben nutzbar gemacht worden. Außerdem wird sie in der Behandlung von akuter Hepatitis sowie in der Leberfibrose- und Zirrhoseprävention verwendet (ROC – Patent mit Nr. I411432).
• Matsumoto et al. haben Untersuchungen an α-Mangostin, β-Mangostin, γ-Mangostin und Methyl-β-Mangostin angestellt, das durch Aufreinigung aus Mangostanrinde erhalten wurde und haben die hemmende Wirkung dieser Verbindungen in verschiedenen Stadien des Zellzyklus untersucht, wobei gezeigt wurde, dass diese Verbindungen einen Antizellproliferationseffekt und einen Antitumoreffekt haben (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 6064–6069).
• AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung stellt eine Anwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Immunerkrankungen, allergischen Erkrankungen oder Entzündungserkrankungen bereit.
• Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Anwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder Allergien bereit, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge eines Extrakts aus Mangostanrinde umfasst. Das Medikament kann auch für eine topische Behandlungsanwendung oder eine Präzisionsbehandlungsanwendung eingesetzt werden.
• Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine Anwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder Allergien bereit, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge eines Extrakts aus Mangostanrinde umfasst.
• Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Zusammensetzung bereit, die eine wirksame Menge eines Extrakts aus Mangostanrinde umfasst.
• In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Mangostanrinde mit einem Lösungsmittel extrahiert, das ausgewählt ist aus einer Gruppe, die Methanol, Ethanol, n-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, Aceton, Ethylacetat und Wasser umfasst.
• In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Extrakt aus Mangostanrinde ein Wasserextrakt der Mangostanrinde und/oder ein Alkoholextrakt der Mangostanrinde.
• Mangostanrinde bezieht sich auf den Teil der Mangostane, der außerhalb der frischen Bestandteile liegt, wobei die Rinde einen weicheren inneren Rindenteil und einen härteren äußeren Rindenteil enthält.
• In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Extrakt aus Mangostanrinde ein Mangostanrinden-Wasserextrakt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Extrakt aus Mangostanrinde ein Mangostanrinden-Alkoholextrakt.
• In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Mangostanrinde der äußere Rindenteil der Mangostanrinde und/oder der innere Rindenteil der Mangostanrinde.
• In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Mangostanrinde der äußere Rindenteil der Mangostanrinde.
• In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung ferner einen Hilfsstoff, wobei der Anteil des Hilfsstoffs 1% bis 10% beträgt und die Zusammensetzung ihre therapeutische Wirksamkeit weiterhin beibehält.
• In einer bevorzugten Ausführungsform kann der Wasserextrakt der Mangostanrinde einen Juckreiz stoppen und/oder die Zellproliferation fördern. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Mangostanrinden-Alkoholextrakt entzündungshemmend und/oder schmerzlindernd.
• In noch einem anderen bevorzugten Ausführungsform eignet sich das Mangostanrindenextrakt, um eine Zunahme des immunmodulierenden Hormons IL-7, IL-10, aber nicht der proinflammatorischen Zytokine IL-1 oder TNF-α, zu hemmen. Das Mangostanrindenextrakt aus dem äußeren Rindenteil hemmt vor allem eine Zunahme von IL-7 und IL-10 und hemmt außerdem eine Zunahme von IL-15 und MCP-1. Das Mangostanrindenextrakt aus dem inneren Rindenteil hemmt vor allem eine Zunahme von IL-7, IL-10, IL-15. Es hemmt außerdem eine Zunahme von MCP-1.
• In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung ferner ein Öl.
• In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine orale oder parenterale Zubereitung sein, wobei die parenterale Zubereitung eine Zubereitung zur äußeren Anwendung sein kann, die eine Creme, Paste, Salbe, Gel, Waschlotion oder ein Pflaster sein kann.
• In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Extrakt der Mangostanrinde der vorliegenden Erfindung α-Mangostin und γ-Mangostin,
• In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst das Wasserextrakt der Mangostanrinde der vorliegenden Erfindung α-Mangostin und γ-Mangostin.
• In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst das Alkoholextrakt der Mangostanrinde der vorliegenden Erfindung α-Mangostin und γ-Mangostin.
• Mit der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann atopische Dermatitis behandelt oder unterdrückt werden, indem immunmodulierende Hormone gehemmt werden aber nicht indem proinflammatorische Zytokine, beispielsweise IL-1 oder TNFα und dergleichen, gehemmt werden.
• Hautkrankheiten beinhalten, aber sind nicht beschränkt auf, atopische Dermatitis, bullöse Dermatose, Kollagenerkrankungen, Psoriasis, Psoriasisläsionen, Kontaktdermatitis, Ekzeme, Urtikaria, Rosazea, hypertrophische Vernarbung, Keloidbildung, Sklerodermie, Follikulitis, Verbrennungen, Insektenstiche oder Mucinhistiozytose. In einem Ausführungsbeispiel stammen die Insektenstiche von Moskitos, Fliegen, Wespen, Bienen und ähnlichen Insekten.
• Gemäß der Verwendung hierin bezieht sich die Bezeichnung “allergische Erkrankung” auf eine Erkrankung, ein Symptom oder einen Zustand der durch eine Allergie auf nicht-gefährliche Substanzen hervorgerufen wird. Solche Substanzen können in der Umgebung vorhanden sein (z.B. Innenraumluftschadstoffe und aerogene Allergene) oder können nicht aus der Umgebung stammen (z.B. jene Substanzen, die Haut- oder Lebensmittelallergien hervorrufen). Allergene können durch zahlreiche Wege in den Körper gelangen, wobei diese durch Einatmen, Einnahme, Hautkontakt oder Injektion (einschließlich Insektenstichen) einschließen. Viele allergische Erkrankungen sind mit der atopischen Prädisposition zur Bildung von IgE-Antikörpern verbunden. Da IgE die Mastzellen überall im Körper sensibilisiert, tritt bei Personen mit atopischer Prädisposition die Erkrankung häufig in mehr als einem Organ auf. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung beinhaltet eine allergische Erkrankung alle allergischen Reaktionen, die bei der erneuten Exposition in Bezug auf ein sensibilisierendes Allergen auftreten, welche wiederum zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren führt. Allergische Erkrankungen beinhalten, aber sind nicht beschränkt auf, allergische Rhinitis (z.B. Heuschnupfen), Sinusitis, Rhinosinusitis, chronische oder wiederkehrende Mittelohrenzündung, Reaktionen auf Arzneimittel, Reaktionen auf Insektenstiche, Reaktionen auf Latex, Konjunktivitis, Urtikaria, eine allgemeine allergische Reaktion (Anaphylaxie) und anaphylaktoide Reaktionen, atopische Dermatitis, Asthma und Lebensmittelallergien.
• Das Extrakt der vorliegenden Erfindung kann in der Vorbeugung oder Behandlung eines Patienten verwendet werden, der an einer Entzündungserkrankung leidet. Gemäß der Verwendung hierin bezieht sich die Bezeichnung “Entzündungserkrankung” auf ein Leiden, eine Erkrankung oder einen Zustand, der durch eine Enzündung des Körpergewebes gekennzeichnet ist oder eine entzündliche Komponente hat. Sie beinhaltet eine lokale Entzündungsreaktion und eine systemische Entzündung. Beispiele für solche Entzündungserkrankungen beinhalten: Transplantatabstoßung, einschließlich Hauttransplantatabstoßung, chronische Entzündungserkrankungen der Gelenke, einschließlich Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Skeletterkrankungen, die mit einem zunehmenden Knochenschwund assoziiert sind, entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Ileitis, eiternde Dickdarmentzündung, das Barrett’s-Syndrom und die Crohn-Krankheit, entzündliche Lungenerkrankungen, wie beispielsweise Asthma, adultes Atemnotsyndrom und chronische obstruktive Lungenerkrankungen, okulare Entzündungserkrankungen, einschließlich Hornhautdystrophie, Bindehautenzündung, Onchocerciasis, Uveitis, sympathetische Augenentzündung und Endophthalmitis, chronische Zahnfleischentzündungserkrankungen, einschließlich Gingivitis und Parodontose, Tuberkulose, Lepra, Nierenentündungserkrankungen, einschließlich urämischer Komplikationen, Glomerulonephritis und Nephropathie, Hautentzündungserkrankungen, einschließlich Sklerodermie, Psoriasis und Ekzemen, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich chronische demyelinisierende Erkrankungen des Nervensystems, Multiple Sklerose, AIDS-bedingte Neurodegeneration und die Alzheimer-Krankheit, infektiöse Meningitis, Enzephalomyelitis, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose und virale oder Autoimmun-Enzephalitis, Autoimmunerkrankungen, Immunkomplexvaskulitis, systemischer Lupus und Erytheme, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und kardiale Entzündungserkrankungen, wie Kardiomyopathie, ischämische Herzerkrankung (Hypercholesterinämie, Atherosklerose), sowie verschiedene andere Erkrankungen mit wesentlichen Entzündungskomponenten, einschließlich Präeklampsie, chronisches Leberversagen, Hirn- und Rückenmarksverletzungen, Krebs. Es kann auch eine allgemeine Entzündung vorliegen, beispielsweise ein Gram-positiver oder Gram-negativer Schock, ein hämorrhagischer oder anaphylaktischer Schock oder durch eine Chemotherapie induzierte Schocks aufgrund von Reaktionen auf inflammatorische Zytokine, beispielsweise Schocks, die mit inflammatorischen Zytokinen assoziiert sind. Dieser Schock kann zum Beispiel durch chemotherapeutische Mittel, die in der Chemotherapie bei Krebs eingesetzt werden, hervorgerufen werden. Gemäß der Verwendung hierin bezieht sich die “Behandlung von Entzündungserkrankungen” auf die Verabreichung einer Verbindung oder Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung an eine Testperson, die an einer Entzündungserkrankung leidet, Symptome derselben zeigt oder eine Veranlagung für diese hat, um die Entzündungserkrankung, deren Symptome oder deren Entwicklung zu behandeln, zu lindern, zu verändern, zu beeinflussen oder vorzubeugen.
• Die “wirksame Menge” ist die Menge, welche wirkungsvolle Ergebnisse erzielen kann, wenn sie einer Person verabreicht wird, oder welche die gewünschte Aktivität in vivo oder in vitro hat. Im Fall von Entzündungserkrankungen und Autoimmunerkrankungen beinhalten wirkungsvolle klinische Resultate, im Vergleich zu keiner Behandlung, eine Besserung des Ausmaßes oder Schweregrades der mit der Erkrankung oder dem Zustand in Zusammenhang stehenden Symptome und/oder eine Verlängerung der Lebensdauer eines Individuums und/oder eine Verbesserung der Lebensqualität eines Individuums. Die genaue Menge der Verbindung, die einer Person verabreicht wird, wird von der Art und Schwere der Erkrankung oder der Symptome und von den individuellen Merkmalen, wie beispielsweise der Allgemeingesundheit der Testperson, Alter, Geschlecht, Gewicht und Medikamentenverträglichkeit der Testperson abhängig sein. Sie wird auch durch den Zustand, die Schwere und die Art der Entzündungserkrankung, der Autoimmunerkrankung und der allergischen Erkrankung oder dem gewünschten immunsuppressiven Effekt bestimmt. Fachleuten auf dem Gebiet wird es möglich sein, die geeignete Dosis basierend auf diesen und anderen Faktoren zu bestimmen. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die wirksame Menge eines Extrakts aus Mangostanrinde 20 mg/kg bis 200 mg/kg.
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Extrakt oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche insbesondere für die Immunsuppression oder in der Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungen, Immunerkrankungen und allergischen Erkrankungen verwendbar sind.
• Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in verschiedenen Formen von oralen oder parenteralen Zubereitungen ausgebildet werden. Orale Zubereitungen können als feste Zubereitungen, beispielsweise Pulver, Granulate, Pastillen, Kapseln und dergleichen, ausgebildet sein oder können als flüssige Zubereitungen, beispielsweise Suspensionen, Emulsionen, Sirups und dergleichen, ausgebildet sein. Parenterale Zubereitungen können als Zubereitungen zur äußeren Anwendung, beispielsweise Cremes, Salben, Gele, Waschlotionen, Pflaster, usw., oder als Inhalationsmittel, Aerosole, Zäpfchen und dergleichen, ausgebildet sein.
• Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe beinhalten, insbesondere kann sie ferner vorgegebene Lösungsmittel oder Öle umfassen und kann, sofern dies gewünscht ist, außerdem ein Dispergiermittel beinhalten.
• Beispiele für Lösungsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten, aber sind nicht beschränkt auf, Wasser Ethanol, Isopropanol, 1,3-Butandiol, Propylenglykol, Glycerin, usw..
• Beispiele für Öle, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind ausgewählt aus einer Gruppe, die Maisöl, Sesamöl, Leinsamenöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Erdnussöl, Monoglyceride, Diglyceride, Triglyceride, Mineralöl, Squalen, Jojobaöl, Olivenöl, Nachtkerzenöl, Borretsch-Öl, Traubenkernöl, Kokosnussöl, Sonnenblumenöl, Sheabutter und beliebige Kombinationen daraus beinhaltet, aber nicht darauf beschränkt ist.
• Lösungsmittel und Öle können einzeln oder in jeder beliebigen Kombination daraus eingesetzt werden.
• Beispiele für nützliche Dispergiermittel können Lecithin, organische Monoglyceride, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanstearat, usw., beinhalten, aber sind nicht darauf beschränkt. Diese Rohmaterialien können auch einzeln oder in jeder beliebigen Kombination daraus eingesetzt werden.
• Falls gewünscht, kann die Zusammensetzung außerdem zusätzliche Materialien, die beispielsweise antimikrobiell sind oder Konservierungsmittel sind, beinhalten.
• Derweil ist bekannt, dass ein aktiver Inhaltsstoff gleichzeitig mit der Zusammensetzung angewendet werden kann solange er keine negativen Effekte auf die pharmazeutische Aktivität der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hat. Beispielsweise werden Ceramid-Feuchtigkeitsspender üblicherweise als konventionelle Mittel für atopische Dermatitis verwendet oder es können flüssige Inhaltsstoffe, wie beispielsweise Hydrocortisonsteroide, Derivative von Vitamin A, wie z.B. Vitamin A-Palmitat und/oder Tocopherol, usw. mit der Zusammensetzung verwendet werden.
• Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung als eine äußerliche Zubereitung verwendet wird, kann ein geeignetes Hautpräparat zur äußerlichen Anwendung als ein Basismaterial eingesetzt werden und eine wässrige Lösung, ein nicht-wässriges Lösungsmittel, eine Suspension, eine Emulsion oder eine lyophilisierte Zubereitung, usw., kann eingesetzt und gemäß bekannter Methoden sterilisiert werden.
• In der praktischen Anwendung der bereitgestellten oder verabreichten Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann die Dosierung in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie beispielsweise dem Verabreichungsweg, dem Alter, Geschlecht und Gewicht des Patienten, dem Schweregrad der Erkrankung und der Art des als aktiven Inhaltsstoff dienenden Medikaments, bestimmt werden.
• In dem Fall, in welchem die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Lebensmittel- oder eine Kosmetikzusammensetzung sein kann, kann die Zusammensetzung durch den geeigneten Zusatz von wenigstens einem Nahrungsergänzungsmittel oder einem kosmetisch verträglichen Trägerstoff hergestellt werden.
• Die Lebensmittelzusammensetzung kann beispielsweise in oder als Zusatz für gesunde Lebensmittel verwendet werden. Gemäß der Verwendung hierin bezieht sich die Bezeichnung “gesundes Lebensmittel” auf ein Lebensmittelprodukt, das die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält und welches im Vergleich mit allgemeinen Lebensmittelprodukten eine verbesserte Funktion hat. Gesunde Lebensmittel können durch Zusatz eines allgemeinen Lebensmittels zu der Zusammensetzung oder durch Verkapselung, Pulverisierung oder Suspensionsverflüssigung zubereitet werden.
• Die Kosmetikzusammensetzung kann alleine oder zusammen mit anderen kosmetischen Bestandteilen zudosiert werden oder kann anderen bekannten Methoden entsprechend in geeigneter Weise angewendet werden. Kosmetika beinhalten Rasierwasser, Lotionen, Cremes, Gesichtsmasken und Farb-Make-up, aber sind nicht darauf beschränkt.
• Kosmetische Zusammensetzungen können in verschiedenen Formen von Zusammensetzungen ausgebildet sein, beispielsweise als Gele, Cremes, Salben, usw.. Die Zusammensetzungen in der Form von Gelen, Cremes und Salben können entsprechend der Form der Zusammensetzung unter Anwendung bekannter Methoden und durch Zusatz von bekannten Weichmachern, Emulgatoren und Verdickungsmitteln oder anderen aus dem Stand der Technik bekannten Materialien in geeigneter Weise zubereitet werden.
• Eine gelförmige Zusammensetzung kann beispielsweise durch den Zusatz eines Weichmachers, wie z.B. Trimethylolpropan, Polyethylenglykol und Glycerin, und beispielsweise eines Lösungsmittels, wie Propylenglykol, Ethanol und Isocetylalkohol, und reines Wasser gefertigt werden.
• Die Zubereitung der Zusammensetzungen in der Form von Cremes kann zum Beispiel durch den Zusatz von Fettalkoholen, wie Stearylalkohol, Myristylalkohol, Behenylalkohol, Resveratrol, Isostearylalkohol und Isocetylalkohol, von Emulgatoren, wie z.B. Lipiden, wie Lecithin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphoinositol und Derivate davon, Glycerylstearat, Sorbitolpalmitat, Sorbitstearat und dergleichen, natürliche Fette und Öle, wie beispielsweise Avocadoöl, Mandelöl, Babassu-Öl, Borretsch-Öl, Kamelienöl und dergleichen, Lipidzusammensetzungen, wie beispielsweise Ceramide, Cholesterin, Fettsäuren, Phytosphingosin, Lecithin und dergleichen, Lösungsmittel, wie beispielsweise Propylenglykol und dergleichen und Reinwasser ausgeführt werden.
• Die Zubereitung der Zusammensetzungen in der Form von Salben kann zum Beispiel durch den Zusatz von Weichmachern, Emulgatoren und Wachsen, beispielweise mikrokristallines Wachs, Paraffin, Ceresin, Bienenwachs, Spermazet, Petrolatum und dergleichen, ausgeführt werden.
• In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Anwendung der Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Linderung von atopischer Dermatitis bereit. Gemäß der Verwendung hierin bedeutet der Ausdruck “Behandlung oder Linderung”, dass, wenn ein Patient ein Medikament verwendet, dieses den Verlauf oder die Symptome der Erkrankung anhält oder verzögert.
• KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
• 1: zeigt die Änderung des Körpergewichts der Mäuse in jeder Gruppe.
• 2: zeigt die Änderung der Ohrendicke der Mäuse in jeder Gruppe.
• 3: zeigt die Änderung des Ohrengewichts der Mäuse in jeder Gruppe.
• 4: zeigt Fotos der Mäuseohren von jeder Gruppe.
• 5: zeigt Gewebeschnitte der Mäuseohren von jeder Gruppe.
• 6: zeigt ein HPLC-Spektrum des Alkoholextrakts von Mangostanrinde.
• Beispiele
• Beispiel 1: Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
• Mangostanrinde wurde gesammelt und auf 50% bis 95% getrocknet, mit einem Lösungsmittel (beispielsweise Wasser oder 10% bis 95% Alkohol) extrahiert und aufkonzentriert, um ein Extrakt der Mangostanrinde zu erhalten.
• Der äußere Rindenteil und der innere Rindenteil der Mangostanrinde wurden getrennt, wobei der äußere Rindenteil der Mangostanrinde und der innere Rindenteil der Mangostanrinde jeweils auf 50% bis 95% getrocknet wurden und mit einem Lösungsmittel (beispielsweise Wasser oder 10% bis 95% Alkohol) extrahiert wurden und danach aufkonzentriert wurden, um ein Extrakt aus dem äußeren Mangostanrindenteil und ein Extrakt aus dem inneren äußeren Mangostanrindenteil zu erhalten.
• Verschiedene Konzentrationen von Pasten oder Salben wurden aus dem Mangostanrinden-Alkohol- und Wasserextrakt sowie dem Alkohol- und Wasserextrakt des inneren Mangostanrindenteils bzw. des äußeren Mangostanrindenteils zubereitet.
• Beispiel 2: Tierversuche
• Die Tiere, die in den Versuchen verwendet wurden, waren 8-Wochen alte BALB/c Mäuse (von LESCO Biotech erworben), wobei deren Körpergewicht 25 bis 28 g betrug, und wobei sie vor Eintritt in den Zuchtraum für eine Woche von Tierärzten unter Quarantäne gestellt wurden. Die Tiere wurden in 9 Gruppen unterteilt, 3 in jeder Gruppe, sodass die Gesamtzahl der Mäuse 27 betrug. Die Temperatur des Zuchtraums wurde auf 21 ± 2 °C eingestellt, die Feuchtigkeit wurde auf 30 bis 70% eingestellt und die Umgebung wurde für einen 12/12 Stunden Licht-Dunkelheits-Zyklus mit unbeschränkter Futter- und Wasserversorgung festgelegt.
• In den Tierversuchen wurde 2-Chlor-1,3,5-trinitrobenzol (TNCB) verwendet, um atopische Dermatitis in den Mäusen auszulösen und Aceton wurde als Lösungsmittel verwendet, um eine 1%-ige Lösung von TNCB zuzubereiten, welche eine Woche vor den Untersuchungen auf die Ohren der Mäuse angewendet wurde (alle 2 Tage einmal, wobei das Volumen 4 ml/kg betrug). Mit der Verabreichung der Testsubstanz (einmal täglich) wurde nach einer Woche begonnen, wobei das gegebene Volumen 4 ml/kg betrug, und wobei den Mäusen kontinuierlich TNCB (alle 2 Tage einmal) induziert wurde. Zusätzlich wurde denjenigen Gruppen, welche gleichzeitig mit Testsalben und oralen Testsubstanzen versorgt wurden, eine orale Dosis von 60 mg/kg und ein Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Wenn TNCB und die Testsubstanz an dem gleichen Tag gegeben wurden, wurden TNCB und die Testsubstanz in einem Abstand von wenigstens 1 Stunde verabreicht, um den Effekt von Wechselwirkungen dazwischen zu verringern. Die ausgebildeten Versuchsgruppen sind in der nachfolgenden Tabelle gezeigt. Die 0,5%-, 1%-, 2%-, 3%-, 5%-ige Mangostanrindenpaste enthielt entsprechend 20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg, 120 mg/kg und 200 mg/kg eines Extrakts aus Mangostanrinde. Tabelle 1: Gestaltung der Tierversuche bezüglich atopischer Dermatitis

  Gruppe	TNCB-Induzierung	gegebene Testsubstanz Dosis/ Methode (täglich)	Anzahl der Tiere
  Normal	-	Lösungsmittel/topischer Abstrich	3
  Trägerstoffkontrolle	1% TNCB	Lösungsmittel/ topischer Abstrich	3
  1% Hydrocortisonacetat/ Abstrichgruppe (positive Kontrollgruppe)	1% TNCB	1% Hydrocortisonacetat/ topische Abstrichgruppe	3
  Mangostanrindenpaste 0,5%	1% TNCB	Mangostanrindenpaste 0.5% / topischer Abstrich	3
  Mangostanrindenpaste 1%	1% TNCB	Mangostanrindenpaste 1% / topischer Abstrich	3
  Mangostanrindenpaste 2%	1% TNCB	Mangostanrindenpaste 2% / topischer Abstrich	3
  Mangostanrindenpaste 3%	1% TNCB	Mangostanrindenpaste 3% / topischer Abstrich	3
  Mangostanrindenpaste 5%	1% TNCB	Mangostanrindenpaste 5% / topischer Abstrich	3
  Mangostanrindenpaste 2% + PO 60 mg/kg	1% TNCB	Mangostanrindenpaste 2% / topischer Abstrich + 60 mg/kg oral	3

  PO: orale Verabreichung
• Änderungen des Körpergewichts und der Ohrendicke der Mäuse wurden zweimal wöchentlich kontrolliert. Es wurde von allen Versuchstieren Blut vor der TNCB-Induzierung, nach der Induzierung und bevor die Testsubstanz gegeben wurde und nach deren Tod entnommen. Nachdem das Blut bei 3000 U/min für 30 Minuten bei 4 °C zentrifugiert wurde, wurden Serumproben erhalten und eingelagert.
• Alle Tiere wurden am Ende der dritten Woche nach der Verabreichung der Testsubstanz getötet. Die Mäuseohren wurden abgetrennt, fotografiert und in einer 10%-igen Formalin-Lösung für histopathologische Untersuchungen gelagert. HE-Färbung wurde für die pathologische Auswertung verwendet (durchgeführt durch das Nationale Zentrum für Versuchstiere (National Laboratory Animal Center)).
• Die Daten werden als Mittel ± Standardabweichung (SEM) ausgedrückt und es wurde der Student‘s t-Test verwendet, um die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen zu vergleichen. Die Sterne geben signifikante Unterschiede an, wobei * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 ist.
• Experimentelle Ergebnisse
• Körpergewicht: Nachdem die Ausbildung von atopischer Dermatitis durch TNCB in den Mäusen ausgelöst wurde und eine Woche nachdem die Testsubstanz den Mäusen verabreicht wurde, wurde nur ein leichter Gewichtsverlust als Ergebnis des Unwohlseins beobachtet und es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied des Körpergewichts (1).
• Änderungen der Ohrendicke: Nachdem die atopische Dermatitis ausgelöst wurde, wurden den Mäusen unterschiedliche Dosierungen von Testsalben verabreicht, wobei mit der Zunahme der Dosis der Testsubstanz eine Abnahme des Grades der Schwellung (Dicke) der Mäuseohren beobachtet wurde, und wobei, wenn die Gruppe, die ein Positivkontrollgruppenmedikament (1% Hydrocortisonacetat) erhalten hat, und die Gruppe, die eine hohe Dosis der Testsubstanz (5%) erhalten hat, mit der Modellgruppe verglichen wurden, entsprechend eine Hemmungsrate von 52,7% und 47,3% (p < 0,01) beobachtet wurde (Tabelle 2, 2). Tabelle 2: Hemmungsrate (%) der Ohrendicke und des Ohrengewichts in den Versuchsgruppen

  durchschnittlicher Entzünzündungsgrad im pathologischen Schnitt	Trägerstoffkontrollgruppe	1% Hydrocortisosonacetat	Mangostanpaste (0,5%)	Mangostanpaste (1%)	Mangostanpaste (2%)	Mangostanpaste (3%)	Mangostanpaste (5%)	Mangostanpaste (2%) + PO 60 mg/kg
  	4,67 ± 0,47	3 ± 0	4,67 ± 0, 47	5 ± 0	4,67 ± 0, 47	4,33 ± 0, 94	2,67 ± 0, 47	5 ± 0

• Änderungen des Ohrengewichts nach der Tötung: Die Mäuseohren wurden nach dem Experiment abgetrennt und gewogen. Es wurde beobachtet, dass mit einem Anstieg der Dosierung der Testsubstanz das Gewicht der Mäuseohren allmählich abgenommen hat. In den Gruppen, die eine Positivkontrollgruppenmedikament (1% Hydrocortisonacetat) und eine hohe Dosis der Testsubstanz (5%) erhalten haben, wurde im Vergleich mit der Modellgruppe entsprechend eine Hemmungsrate von 82,4% und 69,5% (p 0,01) beobachtet. Zusätzlich wurden für 2% und 3% der Testsubstanz entsprechend Hemmungsraten von 28,2% und 28,9% beobachtet (p < 0,05) (Tabelle 2, 3).
• Aussehen der Ohren nach der Tötung: Die Mäuseohren wurden an dem Ende von Experiment 1 zur Beurteilung des Aussehens entfernt, wobei in der Gruppe, die ein Positivkontrollgruppenmedikament (1% Hydrocortisonacetat) erhalten hat, eine intakte Ohrkontur gefunden wurde, wobei in der Gruppe, die eine hohe Dosis (5%) erhalten hat, außerdem weniger Oberflächenschuppen und Rauigkeit beobachtet wurden (4).
• Histopathologische Analyse: Der Schweregrad der TNCB-induzierten chronisch-aktiven Dermatitis wurde gemäß den Ergebnissen der durch das Nationale Zentrum für Versuchstiere durchgeführten pathologischen Analyse in fünf Stufen unterteilt: minimal (Grad 1), mild (Grad 2), mäßig (Grad 3), mittelschwer (Grad 4) und sehr schwer (Grad 5). Die Ergebnisse haben gezeigt, dass der durchschnittliche Schweregrad der pathologischen Änderungen in der Trägerstoffkontrollgruppe, der 0,5%-Gruppe und der 2%-Gruppe Grad 4,67 war, wobei der durchschnittliche Schweregrad der pathologischen Änderungen in der 1%-Gruppe und der 2% + PO 60 mg/kg-Gruppe Grad 5 war, wobei der durchschnittliche Schweregrad der pathologischen Änderungen in der 3%-Gruppe Grad 4,33 war, wobei der durchschnittliche Schweregrad der pathologischen Änderungen in der Positivkontrollmedikamentgruppe (1% Hydrocortisonacetat) Grad 3 war, und wobei der durchschnittliche Schweregrad der pathologischen Änderungen in der 5%-Gruppe Grad 2,67 war (Tabelle 3, 5). Tabelle 3: Histopathologische Bewertung der Mäuseohren der Versuchsgruppen

  Hemmungsrate (%)	1% Hydrocortisonacetat	Mangostanpaste (0,5%)	Mangostanpaste (1%)	Mangostanpaste (2%)	Mangostanpaste (3%)	Mangostanpaste (5%)	Mangostanrindenpaste (2%) + PO 60 mg/kg
  Ohrengewicht	82,4	16,1	0,8	28,2	28,9	69,5	37,8
  Ohrendicke	52,7	5,3	15,2	26,3	36,2	47,3	–1,6

• Analyse des Mangostanextrakts aus dem inneren Rindenteil und dem äußeren Rindenteil: Gemäß den Ergebnissen der pathologischen Schnitte, die durch das Nationale Zentrum für Versuchstiere durchgeführt wurden, wurde der Schweregrad der TNCB-induzierten chronisch-aktiven Dermatitis in fünf Stufen unterteilt: minimal (Grad 1), mild (Grad 2), mäßig (Grad 3), mittelschwer (Grad 4) und sehr schwer (Grad 5). Die Ergebnisse haben gezeigt, dass der äußere Rindenteil einen besseren Effekt erzielte als der innere Rindenteil (Tabelle 4). Tabelle 4: Ohrendicken- und Ohrengewichtshemmungsrate (%) der Versuchsgruppen

  Hemmungsrate (%)	1% Hydrocortisonacetat	äußerer Mangostanrindenteil (4%)	innerer Mangostanrindenteil (4%)
  Ohrengewicht	68,91	54,62	36,047
  Ohrendicke	50,75	40,04	24,84

• Beispiel 3: Serumanalyse
• Das Serum wurde zurückbehalten als die Mäuse getötet wurden und biochemische Marker (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-3, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12 (p40), IL-15, IL-17, MCP-1, RANTES, TNF-α) in dem Serum wurden unter Verwendung des MAGPIX-Systems (Millipore, USA) und des MCYTOMAG-Assay-Kits (Millipore, USA) analysiert.
• In dem Modell der atopischen Dermatitis gab es einen deutlichen Anstieg von IL-7, IL-10, IL-15 und MCP-1, wobei das Mangostanrindenextrakt in der Lage war, den Anstieg dieser Marker zu unterdrücken. Die jeweilige Hemmungsrate durch das Mangostanextrakt des äußeren Rindenteils war 111,7%, 77,1%, 100%, 24%, 16,1%. Die jeweilige Hemmungsrate durch das Mangostanextrakt des inneren Rindenteils war entsprechend 97,0%, 92,8%, 65,6%, 82,7% und 27%. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass Mangostanrinde atopische Dermatitis durch Hemmung der immunmodulierenden Hormone und nicht durch die Hemmung der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1 oder TNF-α unterdrückt. Ähnlich der Wirkungsweise von Steroidmedikamenten kann ein Teil des Immunsystems unterdrückt werden, wodurch wiederum die atopische Dermatitis beeinflusst wird. Was IL-10 betrifft, so war das Mangostanextrakt des äußeren Rindenteils, welches IL-10 vollständig hemmte, dem Extrakt des inneren Rindenteils deutlich überlegen, wobei IL-10 ein wichtiges Zytokin ist, das durch die T_H2-Pfadantikörper gebildet wird. Deshalb können mit dem Mangostanextrakt des äußeren Rindenteils signifikantere Effekte auf die atopische Dermatitis erreicht werden als es für das Mangostanextrakt des inneren Rindenteils gezeigt wurde. Zusätzlich hatte der äußere Mangostanrindenteil, obwohl die Wirkungsweise der Mangostanrinde derjenigen eines Steroidmedikaments entspricht, in Hinblick auf IL-15, wobei Steroide zur Hemmung der Bildung von IL-15 fähig sind, eine beträchtlichere Auswirkung. Die Nachweise haben gezeigt, dass der Effekt des Mangostanextrakts des äußeren Rindenteils spezifischer ist als derjenige der Steroide und nicht auf das gesamte Immunsystem wirkt. Dementsprechend sind die Zusammensetzung und der Wirkungsmechanismus des Mangostanextrakts des äußeren Rindenteils nicht exakt diegleichen wie die des Mangostanextrakts des inneren Rindenteils. Tabelle 5: Hemmungsrate für verschiedene Marker im Serum

  	IL-7	IL-10	IL-15	MCP-1
  Mangostanextrakt des äußeren Rindenteils	77,1%	100%	24%	16,1%
  Mangostanextrakt des inneren Rindenteils	92,8%	65,6%	82,7%	27%
  Steroid	62,7%	88%	125,1%	32,1%

• Die Ergebnisse der vorstehenden Beispiele haben gezeigt, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen signifikanten Effekt auf die atopische Dermatitis hat.
• Beispiel 4: Hochleistungsflüssigkeitschromatographische Analyse des Alkoholextrakts der Mangostanrinde
• Das chemische Fingerabdruckspektrum des Alkoholextrakts der Mangostanrinde wurde durch Anwendung einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. 300 mg ± 1 mg des Alkoholextrakts der Mangostanrinde wurden abgewogen und in einem 100 mL-Messkolben platziert und mit einem Verdünnungsmittel auf 100 mL verdünnt, welches mittels Ultraschallwellen für wenigstens 60 min bis zur vollständigen Auflösung geschüttelt wurde und konnte bei Raumtemperatur stehen bleiben. Nachdem die Temperatur erhöht wurde und das ölartige Material an dem Boden geschüttelt und homogenisiert wurde, wurden 2 mL der Lösung aus dem 100 mL-Kolben entnommen und in einen 20 mL-Messkolben überführt, wobei, nachdem das Volumen mit einem Verdünnungsmittel auf 20 mL gebracht wurde, eine 0,45 µm PVDF-Membran zur Filtration verwendet wurde.
• Ein Hochleistungsflüssigkeitschromatographie(HPLC)-System der AGILENT/1100-Serie, das mit einem PDA-Detektor und einer automatischen Probennahmevorrichtung ausgestattet ist, wurde zur Durchführung der hochleistungsflüssigkeitschromatographischen Analyse verwendet. Die Temperatur der Säule (COSMOSIL MS-II, 5um, 4.6 × 250 mm, Waters) wurde während der Analyse bei 30 °C gehalten. Eine 10 L-Probe wurde in das HPLC-System eingeführt. Ein Acetonitril-Wasser-0,2% Phosphorsäure-Eluentsystem (ACN/H₂O = 72/28 (v/v), w/0,2% H₃PO₄) wurde zur Durchführung der chemischen Fingerabdruckanalyse bei einer Flussrate von 1,0 ml/min verwendet und die Peak-Erkennung wurde bei einer Detektionswellenlänge von UV 240 nm durchgeführt. 6 zeigt das chemische Fingerabdruckspektrum gemäß der HPLC-Analyse des Alkoholextrakts der Mangostanrinde. Die Ergebnisse zeigen, dass das Alkoholextrakt der Mangostanrinde HPLC-Peaks mit den folgenden Retentionszeiten aufweist (Tabelle 6). Tabelle 6. HPLC-Spektrumwellenspitzen des Alkoholextrakts aus Mangostanrinde

  Nummer der Wellenspitze	Retentionszeit (Minuten)
  1	5,53
  2	6,22
  3	12,48
  4	14,24
  5	16,29
  6	20,04
  7	24,41

• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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• Zitierte Nicht-Patentliteratur
• Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 6064–6069 [0011]

Claims (8)

1. Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines Extrakts aus Mangostanrinde umfasst.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Extrakt aus Mangostanrinde ein Wasserextrakt der Mangostanrinde und/oder ein Alkoholextrakt der Mangostanrinde ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Mangostanrinde der äußere Rindenteil der Mangostanrinde und/oder der innere Rindenteil der Mangostanrinde ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Mangostanrinde der äußere Rindenteil der Mangostanrinde ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Extrakt der Mangostanrinde α-Mangostin und γ-Mangostin umfasst.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche ferner einen Hilfsstoff umfasst, wobei der Anteil des Hilfsstoffs 1% bis 10% beträgt.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine parenterale Zubereitung ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die parenterale Zubereitung eine äußerliche Zubereitung ist.

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