DE2109570A1

DE2109570A1 - Antimicrobial Nitrofuran Derivatives and Process for the Production of the Same

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Publication number: DE2109570A1
Application number: DE19712109570
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr.phil. 6800 Mannheim; GaIl Rudi Dr.phil. 6945 Großsachsen; Merdes Hartmut Dr.rer.nat 6900 Heidelberg; Stach Kurt Dr.-Ing.; Sauer Winfriede Dr.med.vet; 6800 Mannheim Berger
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1971-03-01
Filing date: 1971-03-01
Publication date: 1972-09-21

Abstract

Antimicrobial nitrofuran derivs. are of formula (I):- (where Het = a hetero-aromatic residue opt. substd. by l.alkyl, O-alkyl, S-alkyl, NH alkyl, hal, OH, N3 or CN, and chosen from the following (a) 5-membered rings with 2 or 3 heteroatoms including at least one N, (b) 6-membered rings with (1-3) N-atoms. (c) a bicyclic residue where 2 rings from (a) and (b) are used, having a common N-atom, and B is bonded to a C-atom and to a ring N, while N(X) or N = is bonded to another ring C atom; Y = O or S; X = H, l.alkyl, or l.acylp; m = 0 or 1; B = a single bond or (m = 1) vinyl, R1 and R2 = H, l.alkyl, O-alkyl, S-alkyl, OH, nh(l.alkyl), N(l.alkyl)2, l.hydroxyalkyl, or opt. substd. aryl or aralkyl, and R = H, l.alkyl, O-alkyl, or S-alkyl, or N + 2 from R, R1 and R2 forms a 5- or 6-membered ring opt. contng. 1 or 2 other heteroatoms).

Description

Antimikrobiell wirksame Nitrofuran-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben.Antimicrobial Nitrofuran Derivatives and Process for Production the same.

Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 20 30 218.5 Gegenstand der Hauptanmeldung sind Nitrofuran-Derivate der allgemeinen Formel I, in weicher der mit "Het" bezeichnete Formelteil aromatischen Charakter aUfWeit, der gegebenenfaLls mit niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylamino-, Halogen-, Hydroxy-, Azido- oder Cyanogruppen substituiert ist und entweder einen Fünfring mit zwei oder drei Heteroatomen, jedoch mindestens einem Stickstoffatom oder ß) einen Sechsring mit ein bis drei Stickstoffatomen oder eine bicyclische Verbindung, in welcher zwei der unter i) und p) beschriebenen Ringe so kondensiert sind, daß sie ein Stickstoffatom gemeinsam haben, darstellt, wobei B mit einem α)-Stellung zu einem Ringstickstoffatom befindlichen Kohlenstoffatom und der rechte Formelteil mit einem anderensubstituierbaren Kohlenstoffatom von "EIet" verbunden ist, Y ein Sauerstoff- oder-Schwefelatom, m die Zahlen 0 oder 1, X Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Acylgruppe, B ein Bindestrich, wobei für den Fall, daß m die Zahl 1 bedeutet, B auch eine Vinylgruppe sein kann und R, R1 und R2 WasserstofS oder eine niedere Alkyl- Alkoxy- ader Alkylmercaptogruppe, wobei zwei der Reste R, RI und R2 zusammen mit dem N-Atom auch einen aliphatischen 5- oder 6-Ring bilden-können, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 weitere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, bpdeuten.Addition to the patent application file number P 20 30 218.5 The main application relates to nitrofuran derivatives of the general formula I, in which the part of the formula labeled "Het" has an aromatic character, which is optionally substituted with lower alkyl, alkoxy, alkyl mercapto, alkylamino, halogen, hydroxy, azido or cyano groups and either a five-membered ring with two or three heteroatoms , but at least one nitrogen atom or ß) a six-membered ring with one to three nitrogen atoms or a bicyclic compound in which two of the rings described under i) and p) are condensed so that they have one nitrogen atom in common, where B with an α ) Position to a ring nitrogen atom and the right part of the formula is connected to another substitutable carbon atom of "EIet", Y is an oxygen or sulfur atom, m is the number 0 or 1, X is hydrogen, a lower alkyl group or a lower acyl group, B a hyphen, where, in the event that m denotes the number 1, B can also be a vinyl group and R, R1 and R2 can be hydrogen or a e lower alkyl alkoxy or alkyl mercapto group, where two of the radicals R, RI and R2 together with the N atom can also form an aliphatic 5- or 6-membered ring, optionally with 1 or 2 further heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen may be interrupted, bpdeuten.

deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie deren Verwendung zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln, Es wurde nun in Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung gefunden, daß auch Verbindungen der Formel I' eine überraschend gute Harnwirksamkeit aufweisen und deshalb insbesondere zur Behandlung von Harnwegsinfekten geeignet sind. their pharmacologically acceptable salts, processes for their production the same, as well as their use for the production of antimicrobial drugs, It has now been found in the embodiment of the inventive concept of the main application, that compounds of the formula I 'also have a surprisingly good urinary activity and are therefore particularly suitable for the treatment of urinary tract infections.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Nitrofuran-Derivate der allgemeinen Formel I', in welcher der mit 'Het bezeichnete Formelteil aromatischen Charakter aufweist, der gegebenenfalls mit niederen Alkyl-, Alkoxy-, ALkylmercapto- Alkylamino-, Halogen-, Hydroxy-, Azido- oder Cyanogruppen substituiert ist und entweder a) einen Fünfring mit zwei oder drei eteroatomen, jedoch mindestens einem Stickstoffatom oder ß) einen Sechsring mit ein bis drei Stickstoffatomen oder y) eine bicyclische Verbindung, in welcher zwei der unter a) und ß) beschriebenen Ringe so kondensiert sind, daß sie ein Stickstoffatom gemeinsam haben, darstellt, wobei B mit einem in a)-Stellung zu einem Ringstickstoffatom befindlichen Kohlenstoffatom und der rechte Formelteil mit einem anderen substituierbaren Kohlenstoffatom von "Het" verbunden ist, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, m die Zahlen 0 oder 1, .x Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Acylgruppe, B ein Bindestrich, wobei für den Fall, daß m die Zahl 1 bedeutet, B auch eine Vinylgruppe sein kann und R, R1' und R2' Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe bedeuten, wobei zwei der Reste R, R1' und R2' zusammen mit dem N-Atom auch einen aliphatischen 5- oder 6-Ring bilden können, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 weitere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, wobei mindestens einer der Reste R1' und R21 eine Hydroxy-, niedere llydroxyalkyl-, niedere Monoalkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe und einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest darstellt1 sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.The present invention accordingly relates to nitrofuran derivatives of the general formula I ', in which the part of the formula labeled 'Het has an aromatic character, which is optionally substituted with lower alkyl, alkoxy, ALkylmercapto-alkylamino, halogen, hydroxy, azido or cyano groups and either a) a five-membered ring with two or three eteroatoms , but at least one nitrogen atom or ß) a six-membered ring with one to three nitrogen atoms or y) a bicyclic compound in which two of the rings described under a) and ß) are condensed so that they have one nitrogen atom in common, where B represents a carbon atom in a) position to a ring nitrogen atom and the right part of the formula is connected to another substitutable carbon atom of "Het", Y is an oxygen or sulfur atom, m is the number 0 or 1, .x is hydrogen, a lower alkyl group or a lower acyl group, B a hyphen, where, in the event that m is the number 1, B can also be a vinyl group and R, R1 'and R2' are hydrogen f or a lower alkyl, alkoxy or alkyl mercapto group, where two of the radicals R, R1 'and R2' together with the N atom can also form an aliphatic 5- or 6-ring, which is optionally replaced by 1 or 2 further heteroatoms , such as oxygen, sulfur or nitrogen can be interrupted, where at least one of the radicals R1 'and R21 represents a hydroxy, lower hydroxyalkyl, lower monoalkylamino or lower dialkylamino group and an optionally substituted aryl or aralkyl radical, as well as their pharmacologically acceptable salts.

Pharmakologisch besonders interessant sind jene Verbindungen, in denen "Het" insbesondere Imidazol, Pyrazol, Triazol, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxdiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Triazin, Pyrimidin, Triazolo-pyridazin, Triazolopyrimidin, Triazolo-pyridin oder Triazolo-triazin bedeutet.Of particular pharmacological interest are those compounds in which "Het" in particular imidazole, pyrazole, triazole, oxazole, thiazole, thiadiazole, oxdiazole, Pyridine, pyrazine, pyridazine, triazine, pyrimidine, triazolopyridazine, triazolopyrimidine, Triazolo-pyridine or triazolo-triazine means.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I' werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise a) Verbindungen der allgemeinen Formel II', in welcher Y, B, Het, X und m die obengenannte Bedeutung haben, mit Verbindungen der allge.einen Formel III', in welcher RI R11 und R2 die obengenannte Bedeutung haben und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet bzw. mit einem reaktiven Derivat derselben kondensiert, b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV' in welcher Y, B, Het, X und m die obengenannte Bedeutung haben, R3 eine niedere Alkylgruppe und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, bzw. deren Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel V' in welcher R1' und R2' die obengenannte Bedeutung haben umsetzt oder c) Verbindungen cier allqeinetnen Formel VI in welcher Y, B, Het , X, m, R , R1' und R21 die obengenannte Bedeutung haben, nitriert, oder für den Fall, daß B eine Vinylgruppe sein soll, d) 5-Nitrofuraldehyd-2, oder 5-Nitrothiophenaldehyd-2 bzw. ein reaktives Derivat desselben mit Vebindungen der allgemeinen Formel VII', in welcher Het , X, R , R1' und R2' die obengenannte Bedeutung haben, kondensiertl und die erhaltenen Verbindungen .E' gewünschtenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.The compounds I 'according to the invention are prepared by, in a manner known per se, a) compounds of the general formula II', in which Y, B, Het, X and m have the abovementioned meaning, with compounds of the general formula III ', in which RI, R11 and R2 have the abovementioned meaning and Z denotes an oxygen or sulfur atom or condenses with a reactive derivative thereof, b) compounds of the general formula IV ' in which Y, B, Het, X and m have the abovementioned meaning, R3 is a lower alkyl group and R4 is hydrogen or a lower alkyl group, or their salts with compounds of the general formula V ' in which R1 'and R2' have the abovementioned meaning converts or c) compounds cier allqeinetnen formula VI in which Y, B, Het, X, m, R, R1 'and R21 have the abovementioned meaning, nitrated, or in the event that B is to be a vinyl group, d) 5-nitrofuraldehyde-2, or 5-nitrothiophenaldehyde 2 or a reactive derivative of the same with compounds of the general formula VII ', in which Het, X, R, R1 'and R2' have the abovementioned meaning, condensed and the compounds obtained .E ', if desired, converted into their pharmacologically acceptable salts.

t)le Kondensation der Verbindunqen II' mit Verbindungen 1111 erfolgt fi.ir den Fall, daß Z ein Sauerstoffatom bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, vorzugsweise Phosphoroxichlorid oder Thionyichlorid. Fiir den Fall, daß Z ein Schwefel atome instr läßt sich die Kondensation durch Erwärmen in alkoholischer Lösung durchführen Als reaktive Derivate der Verbindungen III' eignen sich besonders diejenigen Substanzen, deren Carbonylgruppe in ketalisierter bzw.t) le condensation of the compounds II 'with compounds 1111 takes place fi.in the case that Z denotes an oxygen atom, expediently in the presence of one dehydrating agent, preferably phosphorus oxychloride or thionyl chloride. In the event that Z is a sulfur atom, the condensation can be achieved by heating perform in alcoholic solution As reactive derivatives of compounds III ' are particularly those substances whose carbonyl group in ketalized respectively.

aceta-Lisierter Form vorliegt. Die Kondensation gelingt in diesen Fällen meist schon beim Erwärmen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid.aceta-lized form is present. The condensation succeeds in these In most cases, when the reactants are heated in an inert solvent such as B. dimethylformamide.

Für den Fall, daß in Verbindungen der Formel I', R1' und/oder R2' Wasserstoff sein sollen, können als reaktive Derivate der all gemeinen Formel III auch Imido- bzw. Thioiminoäther in der Schmelze oder in Lösung eingesetzt werden. Vorteilhaft wird die Aminkomponente in der Salzform, beispielsweise als Hydrochlorid eingesetzt.In the event that in compounds of the formula I ', R1' and / or R2 ' Should be hydrogen, can be used as reactive derivatives of the general formula III imido or thioimino ethers can also be used in the melt or in solution. The amine component is advantageously in the salt form, for example as the hydrochloride used.

Für den*Fall, daß in Verbindungen der Formel I', R1' und R2' Wasserstoff sein sollen, können die aus der Formel II abzuleitenden Nitrile in einem inerten Lösungsmittel eingesetzt werden; besonders vorteilhaft ist die Umsetzung der Nitrile in der Schmelze mit p-Toluolsul£onaten der eingesetzten Amine.. In the event that in compounds of the formula I ', R1' and R2 'hydrogen should be, can be derived from the formula II nitriles in an inert Solvents are used; The implementation of the nitriles is particularly advantageous in the melt with p-toluene sulphonates of the amines used.

Für den Fall, daß einer der Reste R1' oder R2' Wasserstoff und Z Sauerstoff sein soll, hat sich Phosphorpentachlorid als onden-.sationsmittel besonders bewährt. In diesem Fall verläuft die Reaktion der Verbindungen iir über die entsprechenden Imidchloride.In the event that one of the radicals R1 'or R2' is hydrogen and Z is oxygen phosphorus pentachloride has proven particularly useful as an ondening agent. In this case, the reaction of the compounds iir proceeds via the corresponding Imide chlorides.

Die Verbindungen IVI lassen sich mit Aminen vorteilhaft in alkoholischer Lösung unter Erwärmung umsetzen. In manchen Fällen kann die Reaktivität der Verbindungen 1V1 dadurch gesteigert werden, daß man diese vor der Umsetzung in entsprechende Additionssalze von Mineralsäuren, z.B. in die Hydrochloride überführt.The compounds IVI can advantageously be in alcoholic form with amines React the solution while heating. In some cases, the reactivity of the compounds 1V1 can be increased by converting this into corresponding Addition salts of mineral acids, e.g. converted into the hydrochloride.

Die als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindungen IV' erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II' mit entsprechenden Orthoestern oder durch Umsetzung entsprechender niederer Carbonylderivate (wie z.B. N-Acetylderivate) mit Trialkoxoniumfluoroboraten.The compounds IV 'used as starting material are obtained through Implementation of compounds of the formula II 'with corresponding orthoesters or by Implementation of corresponding lower carbonyl derivatives (such as N-acetyl derivatives) with Trialkoxonium fluoroborates.

Die Nitrierung der Verbindungen ' erfolgt in üblicher Weise mit Salvetersäure in SchwefeLsäure und/oder Acetanhydrid bei niedrigen Temperaturen.The nitration of the compounds takes place in the usual way with nitric acid in sulfuric acid and / or acetic anhydride at low temperatures.

Als reaktives Derivat der in der Reaktion d) eingesetzten Aldehyde verwendet man z.B. Diacylderivate, vorzugsweise Diacetate, welche mit den Verbindungen VII' beispielsweise in Acetanhydrid umgesetzt werden können.As a reactive derivative of the aldehydes used in reaction d) one uses, for example, diacyl derivatives, preferably diacetates, which with the compounds VII 'can be implemented, for example, in acetic anhydride.

Man stellt die. pharmakoloyiscll verträglichen Salze beispielsweise durch Neutralisation der frei-en Aminogruppe der Verbindungen I' mit nicht-toxischen anorganiscilen oder organischen Säuren her. Hierzu eignent sich z. B. Salzsaure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, .Salicylsäure, Malonsaure, Maleinsäure; Bernsteinsäure oder Alkylsulfonsäuren. One puts the. pharmacologically acceptable salts, for example by neutralizing the free amino group of the compounds I 'with non-toxic ones inorganic or organic acids. For this purpose z. B. hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, Oxalic acid, malic acid, salicylic acid, malonic acid, maleic acid; Succinic acid or Alkyl sulfonic acids.

Die Substanzen I' können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/ oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.- 13. Tartrat- oder Borat-PuE£cr, Äthanol, Dimehylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. The substances I 'can be used orally and parenterally in liquid or solid form be applied. The preferred injection medium is water, which are the stabilizers and solubilizers commonly used in injection solutions and / or contains buffers. Such additives are e.g. 13. Tartrate or borate PuE £ cr, Ethanol, dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight Polymers (such as liquid polyethylene oxide) to regulate viscosity.

Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, ltannit, Methylcellulose, Talkum, hochdj.spersc Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren <wie Stearinsäure) Gelatine, Agar-Agar, Caldium -phosphat, Magnesiumstearat, ticrischc und pflanzliche Fette oder feste hochmolehulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Solid carriers are e.g. B. starch, lactose, ltannitol, methyl cellulose, Talc, highly dj.spersc silica, higher molecular weight fatty acids <like stearic acid) Gelatin, agar-agar, caldium phosphate, magnesium stearate, ticrischc and vegetable Fats or solid, high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols).

Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I' auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Saibenjrundlagen vermischt. Preparations suitable for oral administration can, if desired Contains flavorings and sweeteners. For external use, the inventive Substances I 'can also be used in the form of powders and ointments; they become it z. B. with powdered, physiologically acceptable diluents or usual Mixed chaff bases.

In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen Verfahren zu deren Herstellung näher erläutert: Beispiel 1 3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (2-methvl-5-pyrimidinylamino-methylen) -amino-s-triazolo [4, 3-bJ pyridazin 0,9 g 3-(5-Nitro-2-furyl) -6- (äthoxy-methylen) -amino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin, in 18 ml Dioxan gelöst, versetzt man bei 500-600C unter Rühren mit 0,48 g 2-Methyl-5-amino-pyrimidin, läßt 15 Minuten nachrühren, saugt dann das ausgefallene Produkt ab, wäscht es mit Dioxan und kristallisiert aus 20 ml Dimethylformamid um. Man erhält 55 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(2-methyl-5-pyrimidinylamino-methylen) -amino-s-triazolo [4, 3-bipyridazin; Fp. 292-2940C. In the following examples the new substances and those according to the invention Process for their production explained in more detail: Example 1 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (2-methyl-5-pyrimidinylamino-methylene) -amino-s-triazolo [4,3-bJ pyridazine 0.9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (ethoxymethylene) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine, dissolved in 18 ml of dioxane, 0.48 g of 2-methyl-5-aminopyrimidine is added at 500-600C while stirring, lets stir for 15 minutes, then sucks off the precipitated product, washes it with Dioxane and recrystallized from 20 ml of dimethylformamide. 55 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (2-methyl-5-pyrimidinylamino-methylene) are obtained -amino-s-triazolo [4,3-bipyridazine; M.p. 292-2940C.

In analoger Weise erhält man aus 0,6 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(äthoxymethylen)-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 12 ml absolutem Dioxan und einer äthanolischen Lösung von Hydroxylamin (hergestellt aus 0,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 15 ml absolutem Äthanol, Zugabe von 0,14 g Natrium, gelöst in 5 ml absolutem Äthanol und Absaugen des ausgefallenen Kochsalzes) bei 50-600C nach 15 Minuten Reaktionszeit und nach dem Erkalten 0,55 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6- (hydroxylamino-methylen)-amino-s-triazolo[4, 3-blpyridazin; Fp. 251-2530C (Aufsch.).In an analogous manner, from 0.6 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (ethoxymethylene) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine is obtained in 12 ml of absolute dioxane and an ethanolic solution of hydroxylamine (prepared from 0.6 g of hydroxylamine hydrochloride in 15 ml of absolute ethanol, addition of 0.14 g sodium, dissolved in 5 ml absolute ethanol and suctioning off the precipitated table salt) at 50-600C after a reaction time of 15 minutes and after cooling 0.55 g 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (hydroxylamino-methylene) -amino-s-triazolo [4,3-blpyridazine; M.p. 251-2530C (bar).

Beispiel 2 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-[(lg-ß-hydroxyäthyl-N-methyl-amino)-methylen]-amino-s-triazolo[4, 3-blpyridazin 0,9 g rohes 3- (5-Nitro-2-furyl) -6-äthoxymethylenamino-s-triazolo [4, 3-b]pyridazin in 20 ml Dioxan gelöst, versetzt man bei 500C unter Rühren mit 0,45 ml N-Methyl-N-ß-hydroxyäthyl-amin, läßt 15 Minuten bei 500C nachrühren, saugt das feste Material nach dem Erkalten ab, wäscht mit Dioxan und kristallisiert aus 13 ml eines Gemisches von 80 % Dioxan und 20 % Dimethylformamid um, wobei 0,52 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-[ (N-ß-hydroxyäthyl-N-methylamino) -methylen] -amino-s-triazolo[4, 3-b]pyridazin erhalten werden; Fp. 205-2080C. Example 2 3- (5-Nitro-2-furyl) -6 - [(lg-ß-hydroxyethyl-N-methyl-amino) -methylene] -amino-s-triazolo [4, 3-blpyridazine 0.9 g of crude 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-s-triazolo [4, 3-b] pyridazine dissolved in 20 ml of dioxane is added at 50 ° C. while stirring 0.45 ml of N-methyl-N-ß-hydroxyethylamine, left to stir for 15 minutes at 50 ° C., sucks the solid material after cooling off, washed with dioxane and crystallized out 13 ml of a mixture of 80% dioxane and 20% dimethylformamide, with 0.52 g 3- (5-Nitro-2-furyl) -6- [(N-ß-hydroxyethyl-N-methylamino) -methylene] -amino-s-triazolo [4, 3-b] pyridazine are obtained; M.p. 205-2080C.

In analoger Weise erhält man aus 0,9 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxymèthylenamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin und 0,65 ml N,N-Di-ß-hydroxyäthyl-amin 1,02 g Rohprodukt und daraus durch Umkristallisation 0, 75 g 3-(5-Nitro-2-furyl)6- ,N-Di-ß-hydroxyäthyl-amino)-methylen]-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin Fp. 175-177 C (Zers.).In an analogous manner, 0.9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine is obtained and 0.65 ml of N, N-di-ß-hydroxyethylamine, 1.02 g of crude product and from it by recrystallization 0.75 g of 3- (5-nitro-2-furyl) 6-, N-di-ß-hydroxyethyl-amino) -methylene] -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine M.p. 175-177 C (dec.).

In analoger Weise erhält man aus 0,6 g 3-(5-Nitro-2-furyl) -6-äthoxymethylenamino-s-triazolo [4, 3-b]pyridazin und N, N-Dimethylhydrazin in 14 ml Dioxan ö,53 g Rohprodukt und daraus durch Umkristallisation aus 11 ml Dimethylformamid 0,41 g 3-(5-Nitro-2-furyl) -6- [ (2-N,N-dimethyl-hydrazino) -methylen] -amino-s-tr iazo lo [4,3-bpyridazin; Fp. 265-2670C (Aufsch.).In an analogous manner, from 0.6 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-s-triazolo is obtained [4, 3-b] pyridazine and N, N-dimethylhydrazine in 14 ml of dioxane, 53 g of crude product and from it by recrystallization from 11 ml of dimethylformamide 0.41 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- [(2-N, N-dimethyl-hydrazino) -methylene] -amino-s-triazo lo [4,3-b-pyridazine; M.p. 265-2670C (bar).

In analoger Weise erhält man aus 1,5 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxymethylen-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 25 ml Dioxan mit 1,2 ml N-Methylanilin nach 30 Minuten Reaktionszeit bei 50-600C 0,57 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(N-methyl-N-phenylaminomethylen)-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin; Fp. 233-2360C (ab 2250C Veränderung) In analoger Weise erhält man aus 0,6 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxymethylen-amino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin in 12 ml Dioxan und 0,28 g p-Aminophenol bei 50-600C nach 15 Minuten Reaktionszeit 0,44 g 3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (N-p-oxyphenylamino-methylen) -amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin; Fp. 266-268°C (Aufsch.).In an analogous manner, 1.5 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethylene-amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine are obtained in 25 ml of dioxane with 1.2 ml of N-methylaniline after a reaction time of 30 minutes at 50-600C 0.57 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (N-methyl-N-phenylaminomethylene) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine; Mp. 233-2360C (change from 2250C) In an analogous manner, 0.6 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethylene-amino-s-triazolo is obtained [4,3-b] pyridazine in 12 ml of dioxane and 0.28 g of p-aminophenol at 50-60 ° C. after 15 minutes Reaction time 0.44 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (N-p-oxyphenylamino-methylene) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine; Mp. 266-268 ° C (slump).

In analoger Weise erhält man aus 0,9 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxymethylen-amino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin in 18 ml Dioxan und 0,75 g p-Methoxyanilin bei 50-600C nach 15 Minuten Reaktionszeit 0,86 g Rohprodukt und durch dessen Umkristallisation aus Dimethylformamid 0,7 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(N-p-methoxyphenyl amino-methylen)-amino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin; Fp. 263-266°C.In an analogous manner, 0.9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethylene-amino-s-triazolo is obtained [4,3-b] pyridazine in 18 ml of dioxane and 0.75 g of p-methoxyaniline at 50-600C after 15 Minutes reaction time 0.86 g of crude product and its recrystallization from dimethylformamide 0.7 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (N-p-methoxyphenylamino-methylene) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine; Mp. 263-266 ° C.

Beispiel 3 2-(5-Nitro-2-furYl)-4-(furfurYlamino-methylen)-hydrazino-pyrimidín 2,2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidin werden mit 1,7 g des aus Furfurylamin und ortho-Ameisensäureäthylester erhältlichen Iminoäther vom Kp. 80-820/11 mm in 22 mi Dioxan 3 Stunden bei 1000 gerührt. Danach wird mit Kohle filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther ausgerührt Man erhält so 2,8 g dünnschichtschromatographisch einheitliches, rotbraunes 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(furfurylamino-methylen)-hydrazinopyrimidin, das bei 174-1760C unter Zersetzung schmilzt. Die Elementaranalyse stimmt mit der angegebenen Struktur überein. Example 3 2- (5-Nitro-2-furYl) -4- (furfurYlamino-methylene) -hydrazino-pyrimidín 2.2 g of 2- (5-nitro-2-furyl) -4-hydrazino-pyrimidine are mixed with 1.7 g of the from furfurylamine and ortho-formic acid ethyl ester available imino ethers with a boiling point of 80-820 / 11 mm in 22 ml of dioxane were stirred at 1000 for 3 hours. Then it is filtered with charcoal and that Evaporated filtrate. The residue is extracted by stirring with ether. 2.8 g are obtained in this way thin-layer chromatographically uniform, red-brown 2- (5-nitro-2-furyl) -4- (furfurylamino-methylene) hydrazinopyrimidine, which melts at 174-1760C with decomposition. The elemental analysis agrees with that specified structure.

Claims

Nitrofuran derivatives of the general formula I ', in which the "Ilet" designated part of the formula has aromatic character, which is optionally substituted with lower alkyl, alkoxy, alkylmercapto, alkylamino, IIalogen, hydroxy, azido or cyano groups and either a) a five-membered ring with two or three heteroatoms, but at least one nitrogen atom or ß) a six-membered ring with one to three Sti.ckstoffatomen or y) a bicyclic compound in which two of the rings described under a) and ß) are condensed so that they have one nitrogen atom in common , where B is connected to a carbon atom in a) position to a ring nitrogen atom and the right part of the formula is connected to another substitutable Kolilenstoffatom of "Het", Y an oxygen or sulfur atom, m the numbers 0 or 1, X hydrogen, a lower one Alkyl group or a lower acyl group, B a hyphen, where, in the event that m is the number 1, 13 can also be a vinyl group and R, R1 'd R9 is water rstoff or a lower alkyl, alkoxy or alkyl mercapto group, where two of the radicals R, R1 and R2 ' guiu together with the N atom also an aliphatic 5- or 6-ring can form, the 9egcbe if necessary by 1 or 2 further hetero- atoms such as oxygen, sulfur or nitrogen are interrupted can be, where at least one of the radicals R1 'and R2' is an IrydrOxy-, lower hydroxyalkyl, lower nonoalkylamino or lower Dialkylamino group and a given one substituted Represents aryl or aralkyl radical l

and their pharmacologically acceptable salts.

2. nitrofuran derivatives according to claim 1, characterized in that R11 and R2 'represent a hydroxy, hydroxyethyl, methyl or dimethylamino group or one phenyl optionally substituted by a hydroxy, methoxy or methyl group or pyrimidinyl radical or a furfuryl radical. represents.

3. Process for the preparation of nitrofuran derivatives of the formula ( in which the "Het" part of the formula has an aromatic character, which is optionally substituted by lower alkyl, alkoxy, alkylmercapto, alkylamino, halogen, hydroxy, azido or cyano groups and either a) a five-membered ring with two or three heteroatoms, but at least one nitrogen atom or ß) a six-membered ring with one to three nitrogen atoms or æy) a bicyclic compound in which two of the rings described under a) and ß) are condensed so that they have one nitrogen atom in common; where B is connected to a carbon atom in a) position to a ring nitrogen atom and the right part of the formula is connected to another substitutable carbon atom of "Het", Y is an oxygen or sulfur atom, m is 0 or 1, X is hydrogen, a lower alkyl group or a lower acyl group, B a hyphen, where, in the event that m denotes the number 1, B can also be a vinyl group and R, Ril and R2 'denote hydrogen or a lower alkyl, alkoxy or alkyl mercapto group, where two- of the radicals R, R1 'and R2' together with the N atom can also form an aliphatic 5- or 6-membered ring, which can optionally be interrupted by 1 or 2 further heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen, at least one of the Radicals R1 'and R21 represent a hydroxy, lower hydroxyalkyl, lower monoalkylamino or lower dialkylamino group and an optionally substituted aryl or aralkyl radical, as well as their pharmacological h compatible salts, characterized in that a) compounds of the general formula I: in which Y, B, Het, X and m have the abovementioned meaning, with compounds of the general formula IIIt, in which R, R1 'and R2' have the abovementioned meaning and Z denotes an oxygen or sulfur atom or condenses with a reactive derivative thereof, or b) compounds of the general formula IV ', in which, B;> Het, X and m have the abovementioned meaning, R3 is a lower alkyl group and R4 is hydrogen or a lower alkyl group, or their salts with compounds of the general formula V ' in which R; and R2 'have the abovementioned meaning 1 2 converts or c). Compounds of the general formula VI ', in which Y, B, Het, X, m, - R, R11 and R; 2 'have the abovementioned meaning, nitrated, or, if B is to be a vinyl group, d) 5-nitrofuraldehyde-2, or 5 -Nitrothiophenaldehyde-2 or a reactive derivative thereof with compounds of the general formula in which Het, X, R, R1 'and R2t have the abovementioned meaning, condensed1 and optionally converted into their pharmacologically acceptable salts.

4. Use of nitrofuran derivatives of the general formula 11 and of their pharmacologically safe salts for the manufacture of pharmaceuticals with anti-microbial effect.

5. Medicines, characterized by a content of compounds of formula 1 ', as well as their pharmacologically acceptable' salts.