DE2107358C2

DE2107358C2 - Verfahren zur Herstellung von Asparaginsäure- oder Glutaminsäureanhydrid-hydrochlorid oder -hydrobromid

Info

Publication number: DE2107358C2
Application number: DE2107358A
Authority: DE
Inventors: Yasuo Yokohama Kanagawa Ariyoshi; Asao Tokyo Nakamura; Yoichi Ozawa; Naotake Tokyo Sato; Fumihide Higashimurayama Tokyo Tamura; Noboru Uchiyama; Tetsuo Kawasaki Kanagawa Yamatani
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1970-02-16
Filing date: 1971-02-16
Publication date: 1982-09-16
Also published as: DE2107358A1; GB1311241A; FR2078670A5; SE377562B; CH532555A; IE34945B1; IE34945L

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung voi Asparaginsäure- oder Glutamlnsäureanhydrldhydrochlorld oder hydrobromld durch Umsetzung mit einem chlor- oder bromhaltigen Dehydratisierungsmlttel in einem Inerten organischen Lösungsmittel.

Die Hydrohalogenlde von Amlnodlcarbonsäureanhydrlden können als chemische Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener Derivate der entsprechenden Aminosäuren, beispielsweise Peptid- und Ester-Derivaten, verwendet werden (J.A.C.S., 85, 1839 [1963]). Die Hydrohalogenlde der Anhydride sind auch bekannte Zusätze zur Verbesserung des Aromas von Nahrungsmitteln (NL-OS 65 04 992). Sie wurden bisher durch Kontaktierung der Aminosäuren mit einem großen Überschuß eines Dehydratlsierungsmlttels In einem stark-sauren Medium, wie Trlfluoresslgsäure. das nur schwierig zu handhaben Ist, hergestellt, wozu auf die GB-PS 10 96 845 verwiesen wird.

Bei dem bekannten Verfahren lassen sich die Hydrohalogenlde der Aminosäureanhydride nicht leicht isolieren und werden gewöhnlich als ölartige Substanzen erhalten, die mit den als Umsetzungsmedium verwendeten starken Säuren verunreinigt sind. Wenn deshalb diese Salze der Aminosäureanhydride als chemische Zwischenprodukte verwendet werden, hemmen die In den Salzen enthaltenen starken Säuren die Umsetzungen, beispielsweise die Peptldblldungsreaktlon und die Amldblldungsreaktlon

Die Literaturstellen Chem and Ind., 1964, S. 1867, und GB-PS 10 96 845 betreffen das sogenannte »Merck« Verfahren, bei dem das Salz einer starken Säure (mit einer Dlssozlatlonsxonstante von wenigstens 1 χ 10 ') von Glutaminsäure oder Asparaginsäure mit einem DehydratlslerUngsmUlel unter wasserfreien Bedingungen In einem stark sauren Medium, das eine SSure mit einer Dissoziationskonstante von Wenigstens 1 κ iO~' enthält, Umgesetzt wird, Beispiele der starken Säuren sind Chlorsulfonsäure* Flüöisiilförtsäure, Trlfluoresslgsäure.

Gemäß der GB^PS 10 96 845 soll die Aminogruppe von Asparaginsäure und Glutaminsäure durch die starke Säure geschützt werden.

Die Verwendung solcher starken Säuren hat verschiedene Nachtelle. Säuren wie Trifluoresslgsäure und Chlorsulfonsäure sind stark toxisch, sie reizen In hohem Maß die Haut und zerstören sie. Außerdem sind diese starken Säuren auch sehr korrodierend für die Apparatur, und demgemäß muß das Material der Apparatur, wie z. B. das Reaktionsgefäß, aus einem sehr widerstandsfähigen Werkstoff gegenüber Korrosion, wie z. B. aus Glas, hergestellt sein.

to Gemäß der vorliegenden Anmeldung besteht das Ausgangsmaterial demgegenüber aus der freien Form von Asparaginsäure oder Glutaminsäure und nicht aus dem Salz einer starken Säure wie beim Merck-Verfahren
Es wurde jetzt demgegenüber gefunden, daß Asparaginsäure und Glutaminsäure leicht mit chlor- oder bromhaltigen Dehydratislerungsmitteln in inerten organischen Lösungsmitteln dehydratislert werden können und Hydrochloride oder -bromide der entsprv Senden Aminosäureanhydride quantitativ ergeben. Es wurde welterhin festgestellt, daß die gemäß der Erfindung gebildeten Hydrochloride oder -bromide der Anhydride leicht In reinem Zustand Isoliert werden können.

Gegenstand der Erfindung Ist somit ein Verfahren zur Herstellung van Asparaginsäure- nder Glutamlnsäureanhydridhydrochlorid oder -hydrobromid, das dadurch gekennzeichnet Ist. daß man Asparaginsäure oder Glutaminsäure mit Phosgen, Oxalylchlorid, Oxalylbromid, Thionylchlorid, Thlonylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorld, Phosphorpentabromld. Phosphorylchlorid oder Phosphorylbromid In einem Inerten organischen Lösungsmittel unterhalb 80^c C umsetzt

Vorzugsweise führt man die Umsetzung mit Phosphorylchlorid durch.

Bevorzugt wird das Dehydratislerungsmiitel in Mengen von 0,5 bis 6 Mol je Mol Asparaginsäure oder Glutaminsäure eingesetzt

Vorzugsweise führt man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen - 20' C und 60° C durch.

Somit sind beim erfindungsgemäßen Verfahren keine großen Überschüsse des Dehydratislerungsmlttels notwendig. Weiterhin Ist bei diesem Verfahren nicht die Anwendung einer starken Säure als Reaktionsmedium erforderlich

Im Rahmen der Erfindung verwendbare Lösungsmittel umfassen Äther, wie Äthyläther, Butyläther, Methyl-P'opyläther. Methyllsopropyläther, Anisol. Tetrahvdrofur.-'i. Tetrahydropyran und Dloxan, halogenlerte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Dlchlormethan, 1.2-Dlchloräthan. Trlchloräthylen, 1,1.2-TrIt-.iloräthan und Chlorbenzol. Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan. Benzol. Toluol, Nitrile, wie Acetonitril. Ester, wie Methyl-, Äthyl- und Fropylester von Carbonsäuren, wie Ameisensäure. Essigsäure. Propionsäure, Buttersäure und Benzoesäure Von den vorstehend aufgeführten Lösungsmitteln sind cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran und Dloxan besonders wirksam für die Zwecke der Frflndung

Die Dehydratlslerungsreaktlon wird üblicherweise durchgeführt. Indem das Dehydratisierungsmlttel ;u der lösung oder Suspension der Amlnodlcarbonsäure, vorzugsweise unter Rühren, zugegeben wird. Auch kann die Umsetzung durchgerührt werden, Indem die AffllnodlcarbönsäUre zu einer Lösung des DehydrallslerUngsmlttels zugegeben wird oder eine Lösung des Dehydralislerungsmittels mit einer Lösung oder Suspension der AmI* nodlcarborisäüfe vermischt wird.

Die Reaktion Verläuft glatt selbst bei Raumtemperatur, kafirt jedoch durch Erhitzen des Reaktionsgemisches

beschleunigt werden. Die Reaktionstemperaturen Hegen unterhalb 80° C, vorzugsweise im Bereich von - 20° C bis 60" C.

Das Hydrochlorld oder -bromid von Asparaginsäure- oder Glutamlnsäureanhydrfd wird nach beendeter Umsetzung In Form von Kristallen, die im Reaktionsgemisch suspendiert sind, erhalten und kann leicht nach üblichen Verfahren, wie Filtration, Zentrlfugation und Dekantation gesammelt werden. Falls ein gasförmiges Dehydratlslerungsmlttel verwendet wurde, kann das ι ο Additionsprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels der Mutterlauge und anschließende Zugabe von aliphatischen Äthern, wie Äthyläther oder Petroläther, oder Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, Pentan und Isooctan, zu dem Rückstand erhalten werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

2,0 g L-Asparaginsäure (15 mMol) wurden In 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert und dann 2,3 g Phosphorylchlorld (15 mMol) unter Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten zugesetzt. Das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgeführt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und wogen 1,2 g. Weitere Kristalle wurden durch Einengung der Mutterlauge erhalten, welche 0,6 g wogen. Gesamtausbeute 1,8 g (19%).

Die Kristalle wurden als reines L-Asparaginsäureanhydrld-hydrochlorld auf Grund von Infrarotspektrum (Nujol) und durch Elementaranalyse Identifiziert.

1,0 g der Kristalle wurden In 10 ml Methanol gelöst und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die erhaltene Lösung wurde mit Triäthylamln neutralisiert und dann die ausgefällten Kristalle von ar-Methyl-L-aspartat abfiltriert. Die Kristalle schmolzen • bei 168 bis 169° C und zeigten einen Drehungswert [ar]_D ⁴ + 41,2° (C = 0,4, Wasser). Durch die vorstehenden Ergebnisse wurde festgestellt, daß bei der Dehydratlslerungsreaktlon keine Racemisierung auftrat.

Beispiele 2 bis 8

Jedes der in Tabelle I aufgeführten Dehydratisierungsmltiel wurde zu einer Suspension zugegeben, die durch Zusatz von 15 mMol Asparaginsäure oder Glutaminsäure zu 30 ml des Lösungsmittels hergestellt worden war, wie aus Tabelle I ersichtlich.

Das erhaitene Gemisch wurde in der gleichen Weise wie In Beispiel 1 behandelt. Die Ausbeuten des erhaltenen Aminosäureanhydrid-hydrochlorid sind In Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Beispiel Aminosäure Lösungsmittel Dehydratlslerungsmlttel Ausbeute

Nr. Verbindung g(mMoI) (%)

L-Asparaginsäure
L-Asparaglnsäure.
L-Asparaginsäure
L-Asparaginsäure
L-Asparaglnsäure
L-Asparaginsäure
L-Glutamlnsäure

Tetrahydrofuran

Tetrahydroduran Dloxan

Dioxan Dioxan

Tetrahydrofuran

SOCl₂

POCI₃

POCI,

POCl₃

PCI,

POCl,

10,7(90)	64
6,9(45)	89
1.2(7,5)	62
6,9(45)	94
2,3(15)	78
6,2(45)	86
6,9(45)	84

Beispiel 9

2,0 g L-Asparaglnsäure (15 mMol) wurden In 30 ml Dioxan suspendiert und dann 12 g Phosphortrlbromid (45 mMol) unter Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten zugegeben. Dann wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und wogen 2,6 g (88%).

Die Kristalle wurden als I.-Asparaginsäureanhydrldhydrobromld auf Grund von Infrarotspektrum (Nujol) und durch Elementaranalyse Identifiziert.

Beispiel 10

13,3 g L-Asparaglnsäure (0.1 Mol) wurden In 250 ml Dioxan suspendiert und dann Phosgen unter Rühren bei Raumtemperatur elngöblasertj bis das Reaktionsgemisch klar würde.- Das Gemisch wurde Im Vakuum eingeengt Und die ausgefällten Kristalle abflltrlert, welche 5,5 g wogen. Die Mutterlauge würde eingeengt und Hexan zu dem Rückstand zugegeben. Es wurden zusätzliche KrI* stalle erhalten welche 9,0 g Wögen, Gesamtäüsbeüte: 14,5 g (96%).

Die Kristalle wurden als reines L-Asparaglnsäureanhydrid-hydrochlorid auf Grund von Infrarotspektrum (Nujol) und NMR-Spektrum In deuterlslertem Wasser und durch Elementaranalyse Identifiziert.

Gef: 31.80 4.53 8.57 22,73

Ber.; (C₄H₆O₃NCI) 31.78 3.97 9,27 23,17

Die Kristalle wurden auch durch den folgenden Versuch Indentlflzlert.

1.0 g der Kristalle wurden in 10 ml Methanol gelöst und 1 Stunde stehengelassen. Die erhaltene Lösung wurde mit Deuterochloroform verdünnt. Die Lösung enthielt ein Gemisch aus einer großen Menge von ar-Methyl-L-aspartat und einer geringen Menge des /Msomeren auf Grund von NMR-Spektroskopie.

Beispiel 11

13,3 g L-Asparaglnsäure (0,1 Mol) wurden In 300 ml Tetrahydrofuran suspendiert und dann Phosgen unter Rühren bei Raumtemperatur Während etwa 20 Minuten

eingeblasen, bis das Reaktlonsgemlsch klar wurde. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und die ausgefällten Kristalle abfiltriert, welche 6,6 g wogen. Die Mutterlauge v/urde eingeengt und dann Äthyläther zum Rückstand zugegeben. Es wurden weitere Kristalle erhalten, weiche 8,0 g wogen. Gesamtausbeute: 14,6 g (96%) L-Asparaglnsäureanhydrld-hydrochlorld.

Beispiel 12

13,3 g L-Asparaginsäure (0,1 Mol) wurden in 400 ml Äthylacetat suspendiert und dann Phosgen bei 60° C während 8 Stunden eingeblasen, bis das Gemisch klar wurde. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit DFäthyläther versetzt. Die ausgefällten Kristalle von L-Asparaglnsäureanhydrld-hydrochlorid wurden gesammelt und wogen 6,1 g (40%).

Beispiel 13

13,3 g L-Asparaglnsäure (0,1 Mol) wurden In 300 ml Acetonitril suspendiert und dann Phosgen bei einer Temperatur von 30 bis 40° C während etwa 3 Stunden eingeblasen, bis das Gemisch klar wurde. Die erhaltene Lösung wurde eingeengt und Pentan zu dem Rückstand zugegeben. Die ausgefällten Kristalle an L-Asparaginsäureanhydrid-hydrochlorid wurden abfiltriert und wogen 9,4 g (62%).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Asparaglnsäure- oder Glutamlnsäureanhydrid-hydroclilorld oder -hydrobromld, dadurch gekennzeichnet, daß man Asparaginsäure oder Glutaminsäure mit Phosgen, Oxalylchlorid, Oxalylbromld, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphorylchlorid oder Phosphorylbromid in einem inerten organischen Lösungsmittel unterhalb 80° C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses mit Phosphorylchlorid durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dehydratisierungsmlttel in Mengen von 0,5 bis 6 Mol je Mol Asparaginsäure oder Glutaminsäure einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen - 20^c C und 60° C durchführt.