DE2161135A1

DE2161135A1 - Verfahren zur Herstellung von kristallinem Dinatrium-alpha-carboxy-benzylpenicillin

Info

Publication number: DE2161135A1
Application number: DE19712161135
Authority: DE
Inventors: Daniel Patrick Groton; Nakanishi Susumu East Lyme; Conn. OShea (V.StA.). C07d 99-22
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-01-26
Filing date: 1971-12-09
Publication date: 1972-08-17
Also published as: FR2119558A5; AU465191B2; IE35951B1; ES398934A1; AU3772172A; BE778028A; GB1293705A; DE2161135B2; IE35951L; JPS5421355B1; US3676427A; DE2161135C3

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. IUR. DIrL-CHEM. WALTER BEIL

ALFREDHOEPPENER 8. Dez. 1971

DR. JÜR. DiPL-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL

«23 FRANKFURTAM MAIN-Unsere Nr. 17 499

Pfizer Inc.
Bartlesville, Oklahoma, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von kristallinem Dinatrium-q-

carboxy-benzylpenicillin.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des kri^allinen Dinatriumsalzes von a-Carboxybenzylpenicillin.

a-Carboxybenzylpenicillin als wertvolles Penicillin mit breitem Spektrum wird in dem USA-Patent Nr. 3 142 674 sowie dem britischen Patent Nr. 1 004 670 zusammen mit der Herstellung verschiedener Salze dies,es wertvollen Penicillins, einschließlich des Dinatriumsalzes, beschrieben. Das nach den Verfahren dieser Patente hergestellte Dinatriumsalz ist jedoch amorph und nicht kristallin.

Die Herstellung von kristallinen Alkalisalzen von a-Carboxybenzylpenicillin wird durch eine Anzahl von Paktoren erschwert. Insbesondere ist das Penicillin selbst stark polar und neigt zur Zersetzung, insbesondere bei erhöhten

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Temperaturen und bei pH-Werten oberhalb etwa 9 oder unterhalb 4, wobei sich Zersetzungsprodukte, wie beispielsweise Benzylpenicillin, Penicillsäure (penicilloic acid) und
Penicillinsäure (penicillic acid), bilden. Ferner sind die Alkalisalze leicht ziemlich hygroskopisch.

Ein amorphes Salz ist im allgemeinen weniger erwünscht als die kristalline Form dieses Salzes, und zwar aus Gründen
der Herstellung, Lagerung und Verwendung. Die physikalischen Eigenschaften eines amorphen Salzes, wie Einfachheit der Handhabung, Dispergierbarkeit in Lösung und Farbe des
Salzes, sind im allgemeinen den Eigenschaften der kristallinen Form des gleichen Salzes unterlegen. Ferner sind die amorphen Formen eines Salzes häufig stärker hygroskopisch
als eine kristalline Form des gleichen Salzes.

Zur pharmazeutischen Anwendung sind die vorstehenden Nachteile eines amorphen Salzes gegenüber den Nachteilen einer kristallinen Form des Salzes besonders unerwünscht. Die
Herstellung brauchbarer Dosierungsformen sowie der verschiedenen pharmazeutisch gewählten Präparate, die von der medizinischen und pharmazeutischen Fachwelt gefordert und
gewünscht werden, ist bei einem amorphen Salz schwierig.

Im Fall von a-Carboxybenzylpenicillin fallen die Nachteile der amorphen Formen des Dinatriumsalzes besonders ins
Gewicht, weil es sich um ein äußerst wirksames Penicillin
mit breitem Spektrum handelt. Die Herstellung von kristallinem Dinatrium-tt-carboxybenzylpenicillin ist daher von
großer Bedeutung für die pharmazeutische und medizinische
Fachwelt.

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Es wurde nun gefunden, daß man ein beständiges, kristallines Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin zweckmäßig nach einem Verfahren herstellen kann, bei dem man eine wäßrige Lösung von etwa 10 bis 50 Gew.-% Dinatrium-a-carboxybenzy1-penicillin mit n-Propylalkohol zusammenbringt, die Lösungsmittel durch Codestillation mit n-Propylalkohol entfernt und das so erhaltene kristalline Dinatrium-a-carboxybenzy1-penicillin trocknet.

Bei dem Verfahren wird eine leicht erhältliche Vorrichtung verwendet, und das Verfahren selbst ist durch leichte Handhabung, Wirtschaftlichkeit in jeder Hinsicht sowie eine hohe Qualität des kristallinen Salzes gekennzeichnet. Das erfindungsgemäß herstellbare kristalline Salz ist in den gleichen Dosierungsformen und -mengen für die gleichen Zwecke brauchbar, wie dies bei den bisher bekannten, amorphen Produkten der Fall ist, jedoch treten nicht die gleichen vorstehend erwähnten Nachteile der amorphen Produkte auf.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur Herstellung des kristallinen Dinatriumsalzes von a-Carboxybenzylpenicillin aus wäßrigen Lösungen von Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin angewendet werden. Die Penicillinkonzentration dieser wäßrigen Lösung beträgt etwa 10 bis 50 % (Gew./Gew.), die bevorzugte Konzentration liegt bei etwa 20 bis 40 % (Gew./ Gew.).

Die vorstehend erwähnte Dinatrium-a-earboxybenzylpenicillinlösung kann in situ dadurch hergestellt werden, daß man Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin in Wasser bei einer Temperatur von etwa -5 bis +25 C, vorzugsweise etwa 0 bis 10°C, suspendiert und den pH-Wert mit einer basischen Verbindung, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumbicar-

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bonat oder Natriumcarbonat, auf etwa 6,0 bis 7,0 einstellt. Die bevorzugte Base ist Natriumcarbonat mit einer endgültigen Einstellung des pH-Werts mittels Natriumhydroxid. .

Eine Lösung von Natrium-α-carboxybenzylpenicillin kann auch durch Hydrolyse des N-Äthylpiperidihsalzes von Phenyl-acarboxybenzylpenicillin erhalten werden. Herkömmliche Hydrolyseverfahren werden angewandt, und das Hydrolseprodukt wird unter sauren Bedingungen in ein organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butanol, Äthylacetat oder Butylacetat extrahiert. Das, bevorzugte organische Lösungs-) mittel ist Butylacetat. Das freie a-Carboxybenzylpenicillin wird dann aus dem organischen Lösungsmittel in Wasser extrahiert, das eine stöchiometrische Menge an Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat enthalt ₃ so daß man eine wäßrige Lösung von Dinarium-a-carboxybenzylpenicillin erhält.

Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene konzentrierte wäßrige Lösung von Dinatrium-a-earboxybenzylpenicillinkann mit Kohle behandelt und gewünschtenfalls steril filtriert werden. Die Lösung wird dann mit n-Propylalkohol verdünnt, uni einen Gesamtwassergehalt von etwa 10 * bis 40 Vol.-# zu erhalten. Das bevorzugte Verdünnungsmittel ist n-Propylalkohol, der bevorzugte Wassergehalt liegt bei etwa 15 bis 30 Vol.-#. Die Zugabe des Verdünnungsmittels wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -5 bis +5 C durchgeführt. Das Gemisch wird dann bei Temperaturen von etwa 0 bis 20⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis 10⁰C, und niedrigem Druck, z.B. etwa 1 bis 10 mm Hg, so lange codestilliert, bis die ölphase bei einem Wassergehalt von etwa 10 % kristallisiert.

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Dieses Gemisch wird weiter unter ständiger Zugabe von trockenem n-Fropylalkohol destilliert, so daß man eine n-Propylalkoholdispersion von Dinatrium-oc-carboxybenzylpenicillin mit einem Wassergehalt von weniger als 0,5 % erhält. Die Codestillation des n-Propylalkohol-Wasser-Gemisches wird bei etwa 0 bis 25°C und vorzugsweise einem Druck von etwa 5 bis 15 mm Hg durchgeführt. Die Dispersion wird dann filtriert, und das so erhaltene feste Produkt wird vakuumgetrocknet, so daß man kristallines Dinätrium-acarboßenzylpenicillin erhält.

Dieses Verfahren kann leicht als kontinuierliches Verfahren angewandt werden, wobei eine kontinuierliche Verdünnung mit n-Propanol und Verdampfen unter Ausfällen eines trockenen kristallinen Produkts möglich ist.

Beispiel 1

In ein 19 1 (5 gallon) fassendes Batterieglas, das in ein Methanol-Eis-Bad getaucht war, wurden 6 000 ml destilliertes Wasser gegeben. Als die Temperatur des destillierten Wassers 0-5°C erreicht hatte, wurde nach und nach eine Gesamtmenge von 5 kg Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin und 1 080 ml 6n-Natriumcarbonat zugegeben. Anschließend wurde der endgültige pH-Wert mit etwa 1 000 ml 2n NaOH auf 6,2 - 6,3 eingestellt. Die Temperatur wurde während dieser Einstellung bei -2 bis +2⁰C gehalten, 150 g Aktivkohle wurden zugegeben, und das Gemisch wurde etwa eine halbe Stunde bei -2 bis +2°C gerührt. 75 g Diatomeenerde wurde als Filterhilfe zugegeben, und das Gemisch wurde nun durch einen Büchner-Trichter filtriert, der vorher mit 75 g einer geeigneten Diatomeenerde-Filtermasse ausgelegt worden war. Der Filterkuchen wurde anschließend mit einem Gemisch von n-Propanol und Wasser im Verhältnis 50 r 50

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gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden in ein 75,8 1 (20 gallon) fassendes Absetzgefäß gegeben und mit soviel n-Propanol versetzt, daß der Wassergehalt 16 % betrug. Dieser Vorgang wurde ebenfalls bei 0 bis 5⁰C und unter einem Teilvakuum durchgeführt. Bei dieser •Wasserkonzentration erhielt man ein Zweiphasengemisch.

Das vorstehende Gemisch wurde nun durch Destillation bei 5-7°C und einem Druck von 5-7 mm Hg entwässert, wodurch eine Konzentration einer ölphase unter abnehmendem Wassergehalt bis zur Ausfällung bewirkt wurde. Bei einem Wassergehalt von 10 % kristallisierte die ölphase. Die Aufschlämmung wurde weiter durch kontinuierliches Abstreifen bei 15 C und 15 mm Hg auf einen Wassergehalt von weniger als 0,5 % entwässert, wobei 83 1 n-Propanol mit einer etwa der Abdampfgeschwindigkeit entsprechenden Geschwindigkeit zugesetzt wurden. Der so erhaltene Peststoff wurde filtriert und 16 Stunden bei 50⁰C unter 5 mm Hg vakuumgetrocknet. Als Ausbeute erhielt man kristallines Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin von sehr guter Qualität.

Beispiel 2

61,8 g Borsäure und 74,56 g Kaliumchlorid wurden in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit so viel Wasser aufgefüllt, daß das Volumen 2 Liter betrug. Eine ausreichende Menge an 0,5 η Natriumhydroxid wurde zugegeben, um die Lösung auf einen pH-Wert von 9,0 einzustellen. a-Carboxybenzylpenicillii: phenylester-N-äthylpiperidinsalz wurde in dieser Pufferlösung gelöst, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 25 C (Raumtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei fortschreitender Hydrolyse saurer, bis bei Beendigung der Umsetzung das Gemisch einen pH-Wert von 8,45 erreichte.

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—» ^V7 «

Die Lösung enthielt rohes Dinatriumsalz von a-Carboxybenzylpenicillin.

Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 - 10⁰C gekühlt,, mit 700 ml n-Butanol versetzt und anschließend mit 2n HCl auf einen pH-Wert von 2,4 angesäuert. Der n-Butanolextrakt wurde anschließend abgetrennt und mit 0,5n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 6,2 - 6,3 eingestellt. Die Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin enthaltende wäßrige Schicht wurde anschließend nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aufgearbeitet, und man erhielt kristallines Dinatrium-a-carboxybenzy!penicillin.

Beispiel 3

80 g a-Carboxybenzylpenicillinphenylester-N-äthylpiperidinsalz wurden in 1 000 ml H₂O gelöst. Die Lösung wurde auf 10⁰C gekühlt, und der pH-Wert wurde sechs Stunden unter Zugäbe von etwa 38 ml 5n NaOH bei 9,5 - 9»6 gehalten. Die Temperatur schwankte während der Hydrolyse zwischen 9 und 11°C. Die so erhaltene Lösung wurde mit HpSO₁, auf einen neutralen pH-Wert eingestellt, und 4,8 g Aktivkohle wurden zugegeben. Nach halbstündigem Rühren bei 0 - 5 C wurde die Kohle abfiltriert. Die dabei erhaltenen 1 100 ml Piltrat wurden mit 550 ml Butylacetat beschichtet, und während die Temperatur bei 0 - 5⁰C gehalten wurde, stellte man das Gemisch mit HpSO₁. auf einen pH-Wert von 2,5 ein. Die Schichten wurden getrennt, die dabei erhaltenen 568 ml Butylacetatextrakt wurden mit 25 ml Wasser beschichtet, und der pH-Wert wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf 6,1 eingestellt. Eine weitere Wassermenge wurde zugegeben, um die Konzentration der wäßrigen Schicht auf 35 % Produkt (Gew./VoI,) zu bringen. Nach Abtrennen des Gemi-

zu
sches wurden 1,2 g Aktivkohle den 113 ml der erhaltenen

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wäßrigen Phase gegeben. Nach halbstündigem Rühren bei O -. 5°C wurde die Kohle ab filtriert.

337 ml trockenes n-Propanol wurden zu der wäßrigen Phase gegeben, und die Destillation wurde begonnen. Die Temperatur wurde bis zur zwei Stunden später einsetzenden Fällung bei 3 - 5°C (8 mm Hg) gehalten. Die Codestillation wurde weitere zwei Stunden unter Zugabe von 1 000 ml trockenem n-Propanol bei 15 - 25°C fortgesetzt. Die Dispersion wurde filtriert, und der feuchte Kuchen wurde 16 Stunden bei 50⁰C vakuümgetrocknet. Es wurden 44,1 g Dinatriumsalz von a-Carboxybenzylpenicillin von hoher Qualität erhalten.

Beispiel 4

Die Arbeitsweise des Beispiels 3 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß man Äthylacetat anstelle von Butylacetat verwendet. Es wurden vergleichbare Ergebnisse erzielt.

Beispiel" 5

Eine vergleichende Untersuchung der Zersetzung eines nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen kristallinen Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin und eines amorphen Salzes wurde unter Erzielung der folgenden Ergebnisse bei

50 C durchgeführt:	Kristallines Dinatrium-a- carb oxybenzylpeni cillin
	Penicillin- Zunahme, säure _f % %
Lagerungs dauer (Tage)	5,23 0
0	5,55 0,32
4	6,32 1,09
11

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Fortsetzung;

Kristallines Dinatrium-qcarboxybenzy!penicillin

Lagerungs dauer (Tage)	Penicxllm- säure, %	Zunahme, %
18	6,69	1,46
28	7,21	1,98
39	7,97	2,74

Amorphes Dinatrium-qcarboxybenzylpenicillin

Lagerungs-	Penicillin	Zunahme,
dauer (Tage)	säure , %	ti /o
0	9,79	0
3	9,86	0,07
7	11,73	1,94
13	12,10	2,31
31	14,77	3,98

Aus den vorstehenden Ergebnissen gehen die überlegenen Eigenschaften des erfindungsgemäß erhaltenen kristallinen Produktes deutlich hervor.

Eine vergleichende Untersuchung der Feuchtigkeitsaufnahme wurde bei einer 50-prozentigen relativen Feuchtigkeit durchgeführt, und die Ergebnisse zeigen die Überlegenheit des erfindungsgemäß erhaltenen kristallinen Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin an.

2ü3ij3A/ ; ι s 2

Typ des Dinatrium-ctcarboxybenzylpenicillins

* Amorph

+ Kristallin

Prozentuale Feuchtigkeitsaufnahme bei 50-prozentiger relativer Feuchtigkeit

Dauer (Tage) 2 3 6 10

8,79 10,8 13,24 14,5 4,03 4,48 4,46 4,65

* In der Ampulle lyophilisiert

+ In einer 6 cm - Waagschale getrocknet

2 0 3 S/U / ι ■ 9 2

Claims

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung von kristallinem Dinatrium-Ct-carboxybenzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine etwa 10 bis 50 Gew.-% Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin enthaltende wäßrige Lösung mit n-Propylalkohol versetzt, den größten Teil der Lösungsmittel durch Codestillation mit n-Propylalkohol entfernt und das dabei erhaltene kristalline Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin abtrennt und trocknet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, däiä'iaan die wäßrige Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillinlösung in situ durch Suspendieren von Mononatrium-cc-carboxybenzylpenicillin in Wasser und Einstellen des pH-Wertes mit Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat auf etwa 6,0 bis 7,0 bildet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillinlösung in situ durch Hydrolyse des N-Äthylpiperidinsalzes von Phenylot-carboxybenzylpenicillin zu freier oc-Carboxybenzylpenicillinsäure, Extraktion dieser freien Säure mit n-Butanol, Äthylacetat oder Butylacetat und Zusatz einer Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat enthaltenden wäßrigen Lösung bildet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Codestillation von Wasser mit n-Propylalkohol so lange durchführt, bis der Wassergehalt des Rückstands weniger als 0,5 % (Gew.-/Gew.) beträgt.

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5. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Extraktionslösungsmittel Butylacetat verwendet.

Für: Pfizer Inc.

Bartlesville,yOklahoma, V.St.A

(Dr.H.j/.Wolff) Rechtsanwalt

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