DE2160148A1

DE2160148A1 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE2160148A1
Application number: DE19712160148
Authority: DE
Inventors: Kenneth W Willerby Hull Rushworth William lan Beverly York shire Bentley (Großbritannien)
Original assignee: Reckitt & Colman Products Ltd , Hull, Yorkshire (Großbritannien)
Priority date: 1970-12-07
Filing date: 1971-12-03
Publication date: 1972-06-08
Also published as: AU471813B2; FR2116579B1; DE2160148C2; HK13377A; IE35838L; NL7116796A; ES397598A1; FR2116579A1; BE776357A; KE2712A; MY7700200A; IE35838B1; HK13477A; US3804904A; AU3656271A

Description

Priorität: 7. Dezember 1970, Grossbritannien, Nr. 58 065/70

und Nr. 5ö 066/70

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I

(D

in der η den Wert 1 oder 2 und P den Wert 1 oder 2 hat, und wenn η den Wert 1 hat, der Rest R einen Alkoxy- oder Alkylreut mit 1 bis 3 Kohlenstoff at omen bedeutet und wenn η ilen Wert 2 hat·, der Rest (R)₂ Alkoxy- odor Alkylreote mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder OhI or at omen bedeute t., oder wenn die Beste R zueinander in o-Stellung am Benzolring stehen die Gruppe -U(CIl,,) 0- bodeu-

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2160U8

ten, in der m den Wert 1, 2 oder 3 hat, R ein Wasserstoff atom ist oder wenn der Rest (R)_n mindestens einen Alkoxyrest bedeutet, R auch ein Chlor- oder Bromatom, einen Alkoxy- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Aminogruppe oder ein pharmakologisch verträgliches Salz einer Aminogruppe

2
bedeutet, R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, als Wirkstoff sowie übliche pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, Trägerstoffe und bzw. oder Hilfsstoffe.

Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel der Erfindung Sulfoxide der allgemeinen Formel II

1 2

in der R, R , R und η die vorstehende Bedeutung haben, als Wirkstoffe.

Die Arzneimittel der Erfindung können vorzugsweise auch Sulfone der allgemeinen Formel III

(in)

12
in der R, ii , R und η die vorstehende Bedeutung haben, a V/i rkü ü ο f f e ο η fch a I- ten.

209824/118S

Die Erfindung betrifft auch neue Sulfoxide der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der R ein Was s er st of fat om oder eine Methoxygruppe und R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxy alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV sind wertvolle Arzneimittel, da sie eine signifikante Verminderung des Blutdrucks hervorrufen, wenn sie Ratten mit normalem Blutdruck, mit Desoxycorticosteron-acetat behandelten Ratten oder experimentellen Mierenratten sowie Katzen und Hunden verabfolgt v/erden. Sie können daher zur Behandlung von Hochdruck oder zur Gefässerweiterung verwendet v/erden.

Die Arznei mittel können in üblichen Verabreichungsformen zur oralen oder parenteralen Verabreichung hergestellt werden. Zubereitungnforineii zur oralen Verabreichung können z.B. in Form von Tabletten, verpackten Pulvern oder Granulaten, wässrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, als Hartgelatine- oder ct-i-Jiokajisaln oder Syrupe hergestellt v/erden.

Arzneimittel cur oralen Verwendung können nach üblichen i-ietnoden h^2\~eotej-i t weraeu. niese Arzneimittel können eines oaer mehrere Geschm^ck-ko i-i gent ten Far bsi offe oaei' Kontier ν i erung:j:i.l t-t·.-;! enthalten.

20982^/1 165

tabletten können neben dem Wirkstoff noch Exeipientien enthalten* Hierfür-können inerte Verdünnungsmittel» wie Calciumphösphat, MilGhK.ueker_f Rohrzuaker oder Traubenzucker verwendet; werden, ferner können diese £abletten Granulier*- und Spreng&ittel, wie Stärke oder alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder ßummiarabiQ\xm_t göwie Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, oder ialöuffl; enthalten.*

Arzneimittel;· zur oralen Iterator ei ehung ,in form von latingkapaeln können den Wirkstoff gusafflmen Mit ainem inerten fegten Yerdünnungsmittelj wie ealaiufflphoephat» MilehzUöker eder Kaolin enthalten. Bei Weißhgelatinekapseln kann der V/irkstoff mit einem öligen Verdünnungsaitte!* wie Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt werden»

Arzneimittel ■>· ··■ . zur pareateralen Verabreiehung können in Form steriler Injektionspräparate, wie Lösungen oder Suspensionen in Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder 1,3-Butandiol, hergestellt sein* Diese Präparate können auch .Netzmittel oder Suspendiermittel enthalten*

Zur besseren und genaueren Verabfolgung werden di£ Arzneimittel vorzugsweise in Form von Bosierungseinheiten verwendet» Zur oralen Verabfolgung enthält die Dosierungseinheit 1 bis 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg des Wirkstoffs» Doßierungseinheiten zur oralen Verabfolgung enthalten 1 bis 10 mg Wirkstoff je 1 ml des Präparates.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln J bis IV können durch Oxydation der entsprechenden Thioäther hergestellt werden. Die

2Q9824/116S

Oxydation kann mit Wasserstoffperoxid, I-Halogensuccinimiden, 1-Chlorbenzotriazol oder anderen bekannten Oxydationsmitteln durchgeführt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln, in denen ρ den Wert 1 hat, d.h. den Sulfoxiden, wird als Oxydationsmittel vorzugsweise Wasserstoffperoxid in Essigsäure, N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid i<n Methanol oder 1-Chlorbenzotriazol in Methanol oder Methylencnlorid verwendet. Zur Unterdrückung der Bildung der Sulfone (p = 2) wird das Oxydationsmittel vorzugsweise in äquimolarer Menge verwendet, und. die Oxydationsreaktion bei Temperaturen von 0 bis 2O⁰O durchgeführt. ■

Zur Herstellung der Sulfone wird die Oxydation vorzugsweise, in Essigsäure mit einem 2- bis 3fachen Überschuss an Wasserstoffperoxid und Erhitzen des Reaktionsgemisches auf ein Dampfbad durchgeführt.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Thioäther lassen sich in einfacher V/eise aus den entsprechenden Ihiophenolen herstellen.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der Wirkstoffe.

Beispiel 1 3,4-Diniethoxy phenylmethylsulf oxid

28,3 g (0,17.Mol) 3,4-Dimethoxythiophenol (vergl. A.A. Levi und S.-Smiles, J. Chem. Soc. (1931)., S. 52O)werden zu einor Lösung von 3,83 g (0,17 Mol) Natrium in wasaerfreiera Äthanol gegeben. Das Gemisch wird hierauf mit 20,8 g "(0,17 Mol) Dimethylsulfat

/ 209824/11SS

-6- 2Ί60Η8

langsam versetzt und anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht« Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 28,6 g 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfid vom Kp. 110°C/0,8 !Dorr erhalten.

C H S

C₉H₁₂O₂S; Der.: 58,7 6,6 17,4 gef.: 58,5 6,4 17,2

. Eine Lösung von 18,4 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxyph.eiiylEiethylsulfid in 100 ml Eisessig wird unter Kühlung mit 11,3 ml (0,1 Hol) 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Danach wird

das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und durch langsame Zugabe von eiskalter Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte v/erden mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindert era Druck zur
Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 15,1 g kristallines
3,-4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid, das nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 82 Ms 84 C schmilzt.

	54	C	6	H	16	S
ber.:	53	,1	6	,1	15	,0
gef.:	,9	,3	,7

Beispiel 2

3,4-Dimethoxyphenyläthylsulfoxid

8,6 g (0,05 MoI) 3,4-Dimethoxythiophenol, 1,15 g (0,05 MoI)
Natrium, 50 ml Äthanol und 7,8 g (0,05 Mol) Äthyljodid werden gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Es werden 7,3 g 3,4--Dimethoxy-

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_Ί 216.0U8-

phenyläthylsulfid vom Kp. 100 bis 108°C/0,2 Torr erhalten.

CH S

C₁₀H₁₄O₂Si ber.r 60*7 7,1 l6_t2 gef.: 60,7 " 7,0 15,9

l_s 98 g 3,4~Dimethoxyphehyläthylsulfia werden gemäss Beispiel 1 oxydiert. Es werden 1,6 g 3,4~Dimethoxyphenyläthylsulfoxid erhalten*

C H

^c10^H14°3^s * ^toer"* * 56,1 6,6 gef.s 56»ö 6,4

Beispiel phen^

(a) 8,9 g (0,05 Mol) 3,4~Dichlorthiöphenol (vergl. S.M. Bandin et al., Chemical Abstracts Bd* 52 (1958), Spalte 8071), 1,15 g (0,05 Mol) Natrium, 50 al Äthanol und 7,1 g (0,05 Mol) Methyljodid werden gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Es werden 7,2 g 3,4-Dichlcrphenylmethylsulfid vom Kp. 76 bis 80°C/0,2 Torr erhalten*

5>7 g (0,03 Mol) 3,4-Mehlorphen5*lmethylsulfid v/erden in 80 ml wasserfreiem Methanol gelöst und in einem Eisbad auf O⁰C abge« kühlt* Die Lösung v/ird portionsweise mit 4 g (0,03 Mol) K-Chlorsuccinimid bei einer Temperatur unterhalb 1O°C versetzt. Danach v/ird das Gemisch 1 Stunde stehengelassen. Anschliessend v/ird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, die vereinigten ChIoroforiEextrakte werden mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsul- < fat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein farbloses 01, das beim Digerieren mit Petroläther kristallisiert. Aus-

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2160H8

- 8 beute 4)8 g 3»4-DichlorphenylmethyIsulfoxid vom F. 72 bis

74⁰C	ber.:	40	C	2	H-	Cl	O	S	,3
	gef.:	39	,2	2	,9	54,	2	15	,8
C₇H₆Cl₂OSj			,7		,7	54,		15

(b) 4,0 g (0,03 Mol) 3,4-Dichlorphenylmethylsulfid werden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und in einem Trockeneis/Alkoholbad auf -7& C abgekühlt. Sodann werden 3,6 g (0,03 Mol) 1-Chlorbenzotriazol eingetragen, und das Gemisch wird innerhalb 45 bis 60 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Hierauf wird das Gemisch zunächst mit lQprozentiger Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es. werden 3»5 g der gleichen Verbindung wie in (a) vom F. 72 bis 74°C erhalten.

Beispiel 4 2,5-Diraethoxyphenylmethylsulfoxid

2,8 g (0,017 Mol) 2,5--DimethOxythiophenol (vergl. Suter und

Hansen, J. Am. Chem. Soc, Bd. 54 (1932), S. 4102) werden zu einer Lösung von 0,4 g (0,017 Mol) Natrium in wasserfreiem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird langsam mit 2,1 g (0,017 Mol) Dimethylsulfat versetzt und anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 2,b g 2,5-DimethoxypnenyImethylGulfid vom Kp. 92 bis 96⁰C/ 0,3 Torr.

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	G	7	6	H	S	4
bei·.:	58,	O	6	,6	17,	5
gef. :	59,		,5	17,

2,3 g 2,5-DIme1;hQx^plienylmethylsulfi& werden gemäss Beispiel 1 oxydiert» Ausbeute 1,8 g 2,5—Dirne thoxypiienylmethylsulf oxid vom

F..	70 Ms	72°C.	C	1	6	H	S	0
			54,	VJl	6	,1	16,	5
C₉	H₁₂O^S;	ber.:	53,			,0	16,
		gef.:

Beispiel 5 3,4-Dime th oxy phenyliue L'nylsulf on

6,1 g (0,03 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfid und 11,3 ml (0,1 Mol) 30prozentige Wasserstoffperoxidlösung in 100 ml Eisessig werden 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Gemisch auf 300 g Eis gegossen, die gebildete weisse Fällung abfiltriert, gründlich mit V/asser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,7 g 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfon vom P. 115 bis 117°C.

C HS

C₉H₁₂O₄S; ber.: 50,0 5,6 14,8

gef.: 49,8 5,8 14,7

Beispiel *6

3,4-Dimethoxy-6-nitropheny!methylsulfon

6,5 g (0,03 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfon werden in 20 ml konzentrierter Salpetersäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch auf Eis gegossen, die gebildete gelbe Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,ü g 3,4-Dlmethoxy-6-nitrophenylmethylsulfon vom P. 186 bis IbO⁰C. ■

209824/11IS

	C	4	- 10 -	Ή	,4	S	3	2	1	60	1	48
	41,	4	H	5	,4	12,	3 "
ber.:	41,	4,2	5		12,
gef. :		4,1

Beispiel 7

6-Amino-3,4-dimethoxyphenylinethylsulf on

4,0 g 3,4--Dimethoxy-6-nitrophenyliaethylsulfon v/erden in 100 BiI Essigsäure gelöst und mit 20 g Zinn(ll)-chlorid in 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt, anschliessend wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes Öl, das sich beim Stehen verfestigt. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 1,4 g 6-Amino-3,4-dimethoxyphenylmethylsulfon

vom P. 97 bis 9B⁰C erhalten.

C H II S

C₉H₁₃HO₄S; ber.: 46,8 5,7 6,1 13,9

gef.: 46,9 5,6 . 6,2 13,8

In der nachstehenden Tabelle sind weitere Beispiele für erfindungsgemäos verwendete V/irkstoffe angegeben. Die- Sulfoxide (ρ = 1) werden gemäss Beispiel 1 und die Sulfone (ρ = 2) werden • . gemäss Beispiel 5 hergestellt.

2QS824/116&

Tabelle

O CD CO

BqU	p. J	•	jubstltuent am Benzolring	■4	!	5	I	•	McO	6	•	' R²	P	BVt ⁰C	>	Summen- · formel"	i» ber.	H	S	;'> ge f.	H	S
8	•2		3	KeO				MeO			n-Pr	1	-	108-110	^C11^H16°3^S	C	7.1	14.1	C	7.0	13.6
9			MeO	MeO	i . 1			MeO			I₁-Pr	1	■ 68-70	^C11^H16°3^S	■57.9	7.1	14.1	57.7	6.9	Η. Γ
10		MeO	MeO		MeO		n-Bu	1		^C1?W	57.9	7.5		57.9	7,6
11		MeO	MeO	MeO i		i-Bu		-	' ^C12^H18°3^S	59.5	7-5		■ . ,59.5.	7.4
12	MsO	MeO	MeO	McO I		CHgCH-CHg	1	-	^C11^K14°5^S	59.5	6.2			6.3
13	MeO	MeO	MeO		CHgCH₂CH	1	125-6	^C10^H%V	58.5	6.1	13.9	58.5	6.1	13.8
¹Ί	MeO	MeO	MeO		Me	1	-	C₉K₁₂O₃S	52.2	6.1		51.8	6.0
'.5	MeO				n,-Pr	1	-	^C11^H16°3^S	54.1	7.1		53.7	7.3
16	MeO					1		^C11⁸16°3^S	57.9	7.1		57.9	6.9
17	McO				£-3u	■ 1	-	C₁₂H₁₈O₅S	57.9	7-5	13.3	. 57.7	7.2	12.8
I 18	McC		i-3u	1	-	^C12^H18°3^S	■ 59-5	7-5	•	59.3	7.2
! ¹?		CHgCH=CHg	1	^C11^H14°3^S	39-5	6.2		59.3	6.3
		CH₂CHgOH	1	^C10^H14°4^S	58.5	6.1		• 58.8	6.1	14.1
	52.2	52.4

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209824/1165

Tabelle - Fortsetzuni

»S3 CD (O CO

Beisp	Substituer;t am ■Rp-p 7, π 1 TTi Tl G	■	3	MeO	5	•	Cl	I	6	0	Me	η	ι	2	P	!	⁰C	Summen- formel, .	ί	ber	*	S	.7	</c gef	9	K	0	S	.7	Γ·
	. 2	Cl							MoO				54 .		C	JT		.15	.4 '	C	2	4.	α ■	15	.5
34 I		Cl		Cl	ί				Me	1	■ 84	C₈H₉ClO₂S	47.	4.	if'	15	.4 ·	46.	4	3.	9	15	.2
35	Cl		Cl						Me	1	76	C₇H₆Cl₂OS	40.	2,	9	'15	.4 :	, 40.	1	2.	9	15
36	Ci				I				Me	1	92-94	C₇K₆Cl₂OS	40.	2.	9	15	.4	40.	1	2.	8	15	.6
37	Cl	Cl	Me ■				Me	1	69-71	C₇HgCl₂Oo	40.	2.	9	15	.1	40.	0	2.	4	15	.0
>		'Cl				Me	1	70-71	C₇H₆Cl₂OS	40.	2.	9	17	.4 .	40.	6	1..	3	17	.5
39			Et		Me	1	53-55	C₈H₉ClOS	51.	4.	5	17	.4	' , 51.	5	6.	2	17	.4
40	We	Et	EtO		Me	1	- '·	C₉H₁₂O₂S	58.	6.	6	16	.5,	58.	7	8.	0	16	.0
41 .		EtO	MeO		Ke	1	-	C₁₁H₁₀OS	67-	8.	2	12	.5		6	8.	5	,12	.0
42;	-	MeO	KeO		n-Pr	1	-	' ^C1.3^H20°3³	61.	7.	9'	12	.3	! 60.	4	8.	5	12	.4
45 ..		MeO	MuO		h-Am	1	-	^C13^H20°3^S	61.	7.	9	11	.0	60.	0	a.		11	.9
44		MfiO	MeO		•~Vi5	ι	92-3	C₁₅H₂₄O₃S	63.	8,	5	15	.9	63.	7	6.		' .1i«
		MeO ■πι,.. ■ . , ι		Me	1	117-9	C₁₀H₁₄O₅S	56.	6.	6	13	56.		6.	tu—.-.
j 46		Me	^C10^H14°4^S	52.	6.	1
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20982AV1165

Tabelle - Fortsetzung

B'jisp,	Substituont Benzolring	3	4	am	6	R²'	P	•	2	a,,	Sumrnen- forrael	> I	C	Der.	S	C	H '	S
	2	MeO	MeO	5	Me	Me	2	141-142		52.2	H	I3.9	52.0	6.2	14.1
56		MeO	MeO		Br	Me	2	179-80	^C10^H14°4^S	36.6	6.1	10.9	36.5	3-9	11.0
57		MeO	MeO		MeO	Me	2	193-4	C₉H₁₁BrO₄S	48.8	3.2	13.0	. , Λ8-6		1.?·6,
5β						Me	2	77-8	^C10^H14°5^S	48.8	5.7	13.0	49.7	5.7	14.6
59	MeO		MeO	MeO		Me	' 2	104-6	^C10^H14°5^S	,50.0	5.7	■14.9	49.7	.5.6	15.2
60	MoO	MeO				Ms	2	84-5	^C9^H12°4^S	50.0	5.6	14.9	49.8	5.5	15.1
61	MeQ	MeO				Me	2	115-6	C₉H₁₂O₄S	50.0	5.6	14.9	49.9	5.6	15.0
62	.	Cl	Cl	MeO		Me	2	/108-110	^C9^H12°4^S	37.4	5.6	14.3	37.6	2,9	14.0
63		Cl	Me			Me	2	100-2	C₇K₆Cl₂O₂S	47.0	2.8	15.7	■ 46.7	4.5	15-3
tu		• Me	.Me			Me	68·	C₃K₉Ci₂O₂S	58.7	4.4	17.4	58.6	6.5	.17.2
65			C₉H₁₂O₂S	6.6

Anmorkunsen: Me = Cd-,

— η u

3-r ^ n_tT„

Bu = C₄H₉;

Am = C_CE

Die Verbindung des Beispiels 24 siedet bei 125 bis 128°C/1

Torr

Nachstehend wird, die Herstellung von Arzneimitteln erläutert. Teile beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel A.

Ein Gemisch aus 1 Teil 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid, 5 Teilen Milchzucker und 5 Teilen Stärke wird mit 1 Prozent Magnesiums tearat vermischt und zu Tabletten verpresst. Vorzugsweise ist die Tablettengröäse derart, dass jede Tablette 10 oder 25 mg Wirkstoff enthält. Ähnliche Tabletten mit 50 mg Wirkstoff v/erden aus einem Gemisch aus 2 Teilen des Sulfoxids, 5 Teilen Milchzucker und 5 Teilen 2taxke und 1 Prozent Magnesiumstearat hergestellt.

Beispiels

Ein Gemisch aus 1 Teil 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid- und . 9 Teilen einer Tablettengrundlage aus Stärke unter Zusatz von 1 Prozent Magnesiumstearat wird zu Tabletten-verpresst. Vorzugsweise ist die Tablettengrösse derart, dass sie 10 oder 25 mg Arzneistoff enthalten. Ähnliche Tabletten mit 50.mg Arzneistoff werden aus einem Gemisch aus 2 Teilen des Sulfoxids, 9 Teilen Stärke und 1 Prozent Magnesiumstearat hergestellt.

Beispiel C

Es werden Kapseln mit unterschiedlichen· Gehalt an 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid und folgenden Bestandteilen hergestellt:

209824/1 185

	—	Hagneeiura-	17 -	2160U8
	-stearat,	CaI ei UiB-
SuIfoxid,	mg	pfrosphat,	Lactose,
ng	2	nig	mg
	2	_
10	3	—	190
25	3	—	175
50		■—	150
100	—	20	100
10	—	20	170
25	_	20	155
50		20	130
100	80

Die vorgenannten Bestandteile können vor dem Vermischen gesiebt und danach in Bartgelatinekapseln abgefüllt werden.

Beispiel D

Es werden Ampullen hergestellt, die 5 ml einer isotonischen lösung von 1 g 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid und 0,735 g Natriumchlorid in 100 ml destilliertem V/asser enthalten. Die Lösung v/ird 35 Minuten bei 0,7 atü dampf sterilisiert.

B.ei-spiel E

Das in den vorstehenden Beispielen A bis D verwendete 3»4-Dimethoxyphenylmethylsulf oxid kann durch 2,4-Dirnethoxyphenyl~ methylsulfoxid, 3,4-Dimethoxyphenyläthylsulfoxid, 2,5-Dimethoxypnenylmethylsulfoxid, 6-Amino-3,4-dimethoxyphenylmethylsulfon, 3,4-Uirnethoxypheriylmetiiylsulfon, 2,5-Dimetiioxyphenylmethylsulfon, 3,4-Dimothoxyphenylpropylsulfoxid,· 3,5-Dichlorphenylmethylfj ulf oxid, 3,4, 6-7-Tr imetho>;yphenylr:icthylsulf oxid, 3, 5-M~ metho/iypheny Irne thylsul fox id od er 3,4-Diäthylphenyläthylsulf oxid versetzt werden.

Die Pj:Ufuns der blutdrucksenkenden Wirkung wurde nach bekannten phariiiak-ologischen Unteryachungsmethoden unter Verwendung von Ratten mit normalem Blutdruck, mit iJesoxycorticosteron-acetat be-

209824/1166

-IH-

handelten Hatten oder experimentellen iiier enr at ten nach, der von H.C. Stanton und J.B. White, Archs, Int. Pharmaeodyn. Therap., Bd. 154, (1966), Ur. 2, S-'351 und J.R. Weeks und J.A. Jones, Proc. Exper. Biol & Med-, Bd. 104 (I960), Kr. 4, S. 646 beschriebenen Methode bestimmt.

In den nachstehenden Tabellen sind Versuchsergebnisse zusammengestellt. Die Verbindungen werden intraperitoneal in einer Dosis von 100 mg/kg an mit Desoxycorticosteron—acetat behandelte Ratten mit Hochdruck verabfolgt. Die Zahlen geben die maximale prozentuale Erniedrigung des Blutdruckes an.

Tabelle I

Testverbindung des	prozentuale Abnaniae des
Beispiels	Blutdruckes
1	65
2	50
4	46
5 ·	59
7	58
8	30
33	- . 50
38	44
41	49
46 -	51

In Tabelle II sind die Ergebnisse von Versuchen zusaauaengestellt, bei denen die Arzneistofxe oral an Gruppen von rait Des— oxycortxcosteron-aeetat behandelten Ratten'in einer Dosis von 20, 50 und 100 mg/kg verabfolgt wurden. Pur jede Dosis v/urde eine Gruppe von 6 Ratten verv/endet.

209824/1165

prozentuale Abnahme	50	des
. Blutdruckes	36
20	34	IGO mg/kg
30	14	53
21	41 .	50
5	28	21
33	18	50
16	28	42
18 -	.26
24	44

■ -.,19; -■

gabelle 11

Testverbiiidung des Beispiels

"1

8 14 25

Für den Menschen beträgt die Tagesdosis zur Behandlung van Hochdruck etwa 2OQ bis 500 rag Arzneistoff.

23s konnte gezeigt v/erden, dass die Verbindungen der allgemeinen FormelnI bis IV eine längere gefässerweiternde Wirkung aufweisen, die sich an den glatten Muskelfasern der Blutgefässe des peripheren Kreislaufs zeigen. Die Arzneistoffe haben keine Wirkung auf das autonome Nervensystem. Die !Tatsache, dass die gefässerweiternde Aktivität peripher angreift, geht aus folgenden Befunden hervor:

1. Die Araneistoffe haben bei der Spinalkatze und decapitierten Ratte eine blutdrucksenkende Wirkung.

2. Die Arzneistoffe zeigen Aktivität gegen die gefässverengende Wirkung von Koradrenalin und Vasopressin bei verschiedenen isolierten durchströmten Blutgefässpräparaten, z.B. dem Kaninchenohr und den Mesenterialgefässen der Ratte.

Vielter haben die Arzneistoffe eine antagonistische Wirkung gegenüber den Pressoreffekten von Koradrenalin, Tyramin und Angiotensin bei der anästhetisierten Katze und beim Hund in

Dosen von '5 bis" IU mg/kg. Die Kontraktion der wicknatit wird

ebenfalls antagonisiert. ·

209824/1165

Claims

- 20 *- P a t e η tans ρ r ü c h e

1. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I

in der η den Wert 1 oder 2 und ρ den Viert 1 oder 2 hat, und wenn η den V/ert 1 hat, der Rest R einen Alkoxy- oder Alkylreat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und wenn η den Viert 2 hat, der Rest (R)^ Alkoxy- oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlen st of f-. atomen oder Chloratomo bedeutet, oder wenn die lieste R zueinander in o-Stellung aia Benzolring stehen, die Gruppe -0(CH2)_m0~ bedeuten, in der m den Wert 1, 2 oder 3 hat, R¹ ein Wasserstoffatom ist oder wenn der Rest (R)_n mindestens einen Alkoxyrest bedeutet, R auch ein Chlor- oder Bromatom _f einen Alkoxy- oder Alkylreat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Kitro- oder Aminogruppe oder ein pharmakologiseh verträgliches

2
Sal« einer Aminogruppe bedeutet, R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxjralkylrest mit 2 oder 3Kohlenstoffatomen darstellt, als Wirkstoff sowie übliche pharmakologiseh verträgliche Verdünnungsmittel, Trägerstoffe und bzw. oder Hilfsstoffe*

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff ein SuIfoxid der allgemeinen Formel

BAD 209124/1165 ^B*

2160U8

12

ist, in der R, R , R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben«

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff ein Sulfon der allgemeinen Formel III

R¹

1 2

ist, in der R, R , R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid, 3,4-Dimethoxypheiiylpropylsulfoxid, 3*4-Dimethoxyphenyläthylsulf oxid, 2,5-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid, 3, 5-DimethoxyphenylffiGthylsulfoxid, 3,4-DiäthoxyphenylmetIiylsulfoxid oder 3,4, ö-'irirnethoxyphenylmethylsulfoxid ist.

5. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, cia.'iG der Arzneistoi'f ^,^-tfiiaothoxyphenylmethylsulfon ist. ·

209824/ Π

-2160U8

6. Sulfoxide der allgemeinen Formel IV

1 2

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Metnoxygruppe und R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen, einen Alkenyl— oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

7. 3»4-I>iinethoxyphenylmethylsulfoxid.

8. 3,4-Dimetnoxyphenylpropylsulfoxid.

9. 3,4-Dimethoxyphenyläthylsulfoxid.

10. 2,5-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid.

11. 3,5-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid.

12. 3,4-Diäthoxyphenylmethylsulfoxid.

13. 3,4-Diäthoxyphenylpropylsulfoxid.

14. 3,4,6-Trimethoxyphenylmethylsulfoxid.

15. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäss Anspruch 6 bis 14 und üblichen Verdünnungsmitteln, Trägerst01fen und bzv/. oder Hilfsstoffen.

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