DE2151013A1

DE2151013A1 - N hoch 6-substituierte adenosine

Info

Publication number: DE2151013A1
Application number: DE19712151013
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Vorbrueggen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-10-08
Filing date: 1971-10-08
Publication date: 1973-04-12
Also published as: DE2151013C2; DE2441484A1

Description

SCHERING AG

Patentabteilung

20. September 1971

N -substituierte Adenosxne

Die Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung von N -substituierten Adenosinen.

Die If -substituierten Adenosine haben große Bedeutung wegen ihrer günstigen biologischen Eigenschaften als Cytokinine und zum Beispiel als ZNS- bzw. herzkreislaufaktive Substanzen.

Sie werden im allgemeinen aus den in mehreren Stufen aus Inosin bzw. Guanosin hergestellten 6-Halogen- oder 6-Alkylmercaptopurin-nucleosiden durch Umsetzung mit Aminen hergestellt (W.U. Zorbach and R.S. Tipson, Intersciences Publ. New York (I968), Seite 210, 242, 258).

Berücksichtigt man die Vielzahl der Stufen bei diesen Synthesen, so ergibt sich ein aufwendiges und umständliches Verfahren.

Es wurde nun gefunden, daß sich in 6-Stellung silylierte Inoeine bzw. in 2- und 6-Stellung bis-silylierte Guanosine unter Erwärmen direkt oder vorzugsweise in Anwesenheit von Lewissäuren, wie Metalloxyden oder Metallsalzen wie zum Beispiel saurem Aluminiumoxyd, Quecksilbor-II-chlorid, Zink-II-chlorid, Zinn-IV-chlorid und Bortrifluorid-ätherat oder auch in Gegenwart von Salzen von primärem, sekundären und tertiären aliphatischen sowie aromatischen

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Aminen mit starken anorganischen oder organischen Säuren wie zum Beispiel Ammoniumsulfat, Tryptamin-hydrochlorid und Pyridiniumchlorid mit Ammoniak, primären und sekundären Aminen zu den H -substituierten Adenosinen umsetzen lassen. Dabei ist es für die erfindungsgemäße Umsetzung unerheblich, ob der Zuckerrest in den Adenosinen in freier oder geschützter Form vorliegt, denn freie Hydroxylgruppen im Zuckerrest werden ebenfalls silyliert, und die Silylgruppen können nach der Umsetzung wieder leicht abgespalten werden, sodaß man ausgehend von den ungeschützten Adenosinen direkt zu den freien N -substituierten Adenosinen gelangt.

Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von K -substituierten Adenosinen der allgemeinen Formel I

(D,

worin

R, und R„ jedes für sich ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe oder R, ein Wasserstoffatom und R_ eine Hydroxy-, Amino- oder eine gegebenenfalls endständig substituierte Alkylgruppe oder R. und R gemeinsam unter Einschluß

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N-Atoms einen heterocyclischen Ring vorzugsweise aus 4-i5-»6- oder 7-Gliedern darstellen,

R, ein Wasserstoffatora oder eine Aminogruppe und Z einen freien oder geschützten Zuckerrest "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Trialkylsilyloxy-purinderivat der allgemeinen Formel II

,Alkyl

worin Alkyl jeweils den gleichen niederen Alkylrest, vorzugsweise den Kethylrest bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder eine Trialkylsilylaminogruppe ist und Z¹ einen silylierten, acylierten oder durch Acetalbildung geschützten Zuckerrest darstellt mit Ammoniak oder einem Amin der Formel HNR₁Rp oder gegebenenfalls einem Salz des Amins in Gegenwart einer tertiären Base, vorzugsweise unter Verwendung eines Aminsalzes oder einer Lewissäure als Katalysator, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen am Zucker entfernt.

Als Schutzgruppen sind die Trimethylsilylgruppen besonders geeignet, weil sie sich leicht entfernen lassen. Man erhält die am Zuckerrest silylierten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, wenn man freies Adcmosin oder Gunnoßin zum Beispiel mit Hexamethyldisila'/.an (llKD'o) in Gegenwart von Trimothylchlorsilan oder Ammoniumsalzen und gegebenunfnllo in Gegenwart finer tertiären Baue wie Pyridin unnetzt. ]}i(i 6-Trii:cihyl ;iily 1 nryi ruppe und die üchutv,-

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gruppen werden dann gleichzeitig eingeführt.

Für die erfindungsgemäße Umsetzung ist es nicht notwendig, die Ausgangsverbidungen der allgemeinen Formel II zu isolieren. Die in situ gebildeten 6-Trialkylsilyloxyadenosine können in der Reaktionslösung mit Ammoniak oder einem Amin direkt zu den entsprechenden Adenosinen umgesetzt werden.

fc Die Art der Umsetzung hängt von der Verbindung HIfR₁Rp und dem Katalysator ab. Die Behandlung der Silylverbindung der allgemeinen Formel II mit primären oder sekundären Aminen erfolgt vorzugsweise bei 0 bis 180 C. Bei Verwendung von Salzen primärer und sekundärer Amine wird in Gegenwart eines tertiären Amins gearbeitet, wobei das Aminsalz gleichzeitig als Katalysator dienen kann.

Als tertiäre Amine kommen beispielweise in Betracht: Trimethylamin, Triäthylamin, Athyldiisopropylamin, Pyridin, Chinolin usw.

Als primäre Amine seien beispielsweise genannt: Methylamin, Äthylornin, Propylamin, jmty] urnin, Anilin, p-Aniaidin, Benzylamin, Homoveratry 1 amin, Tryptamin, Ν,Ν-Dimotliyläthylendiainin usw.

KIa sekundäre Ami no korimen vorzugnwei ai> in Frage: Piinethylnmn, Jiiätl;, lruuin, l'yrrr<J idin, Vi peri din , llorpholin, HexnmetliyleninJn, U-M«thy] -pi porn'/.in v.su .

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Ba die primären Amine mit dem Silylierungsmittel reagieren, muß die Zugabe des primären Amins nach Bildung der Silylverbindung der allgemeinen Formel II und Entfernung des Silylierungsreagenzes erfolgen.

Im Gegensatz zu den primären Aminen reagieren die sekundären Amine nur träge mit dem Silylierungsmittel. Silylierungsmittel und sekundäres Amin können daher gegebenenfalls gleichzeitig eingesetzt werden.

Die Umsetzung mit Ammoniak wird unter erhöhtem ΝΗ,-Druck von etwa 30-50 atü vorgenommen. Nach 20 bis 80 Stunden bei 0 bis 180 C ist die Reaktion beendet. Im Falle der Silylierung mit Hexamethyldisilazan, bei der sowieso Ammoniak frei wird, können Silylierung und Umsetzung mit Ammoniak in einer Stufe durchgeführt werden.

Als Lösungsmittel für die Reaktion eignet sich insbesondere überschüssiges Amin HNR₁Rj,, es kommen aber auch indifferente Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Xylol, Anisol, Dioxan, Glyme, Pyridin oder für die schwerer löBlichen Silylverbindungen vorzugsweise Dimethylformamid oder SuIfolan in Betracht.

Als Katalysatoren kommen Lewissäuren, insbesondere >'etalloxyde, Metall sal 7,o, und Salze von Aminen in Betracht. Die Metallsalze werden gegebenenfalls mit überschüssigem Amin HNR₁Rp in die Reaktion eingoßotzt.

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Die Katalysatoren werden in Mengen von 0,001 Mol bis 5 Mol bezo-. gen auf das Nucleosid, vorzugsweise aber in Mengen von 0,05 bis 1 Mol, in die Reaktion eingesetzt.

Am wirksamsten erwiesen sich saures Aluminiumoxid, Quecksilber-II- chlorid, Quecksilber-II-acetat sowie Zink-II-chlorid, Zinn-IV- chlorid, Titan-IV-chiorid und Bortrifluorid-ätherat, die in Kombination mit überschüssigem Amin eingesetzt werden, und Salze von Aminen wie zum Beispiel Arainoniumsulfat, Tryptaminhydro- chlorid, Pyridiniumchlorid usw.

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Beispiel

N -Lß-3,4-Dimethoxyphenäthyl3-2-amino-adenosin

5,6 g Guanosin wurden durch 20 stündiges Erhitzen auf I60 C Badtemperatur in 100 ml Hexamethyldisilazan und 10 ml Pyridin gelöst, die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand nach Zugabe von 20 ml Homoveratrylamin 122 Stunden auf l60° C unter Stickstoff erhitzt. Nach 2 stündigem Kochen mit 300 ml Methanol wurde abgedampft und der dunkle Rückstand 3 mal mit jeweils 200 ml Wasser bei 100 C unter Rühren extrahiert. Nach Abdampfen dee Wassers wurde der Rückstand mit Essigester-Äthanol an Silikagel chromatographiert .wobei 1,96 g (22 $ der Theorie) Schmelzpunkt 88-90° G II -Cß-3»4-DimethoxyphenäthylU-2-amino-adenosin erhalten wurden.

Beispiel2

N -Eß-PhenäthylH-adenosin

5«36 g Inosin wurden durch 56 stündiges Kochen bei 155 C Badtemperatur in 100 ml Hexamethyldißilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, das Lösungsmittel abdeetilliert und der Rückstand mit 7,36 ml ß-Phenäthylamin und 0,638 g Quecksilber-II-acetat 22 Stxmden bei 145° C Bad temperatur unter Stickstoff gerührt. Die braune klaro Lösung wurde abgedampft, der Rückstand 3 Stunden in

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25O ml Methanol gekocht, mit Aktivkohle entfärbt. Beim Abkühlen kristallisierten 6,67 g (89,8 <f₀ der Theorie^ Schmelzpunkt I65-I67⁰ C, von N -Lß-PhenäthylU-adenosin.

Beispiel 3
2-Amino-adenosin

5,6 g Guanosin wurden durch 6 stündiges Erhitzen in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan auf I60 C Badtemperatur gelöst, die Lösungsmittel abgedampft und der kristallisierende Rückstand nach Zusatz von 0,546 g wasserfreiem Zink-II-chlorid und Sättigen mit trockenem Ammoniak 18 Stunden im Autoklaven auf I60 /25 atü erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Substanz in Methanol 5 Stunden gekocht, mit wenig Kohle behandelt und filtriert. Nach Abdampfen des Methanols wurde der Rückstand aus wässrigem Ammoniak umkristallisiert, wobei 4,17 g (74 i° der Theorie) 2-Amino-adenosin, Schmelzpunkt 23O-24O⁰ C,erhalten wurden.

Beispie] 4

N -Cß-PhenäthjO -2-aKiino-adenosin

5,67 g Guanofjin wurden in 100 ml Hexumet hy] di üilazari unc¹. 0,5 ml Trimeth.y] chi or.'jilmi .1 i> Stunden l:ci J ()(/' C ](»d1 -omjieratur gckochi, din Rrngnn'/ien bei I.'orma] drucl: rntferni ιιικ, dor Küc.l..'; i und mit

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7,56 ml ß-Phenäthylamin und 0,658 g Quecksilber-II-acetat 22 Stunden bei 145° C unter Stickstoff gerührt. Die tiefbraune Lösung wurde in 250 ml Methanol 4 Stunden gekocht, mit Aktivkohle entfärbt und der nach Abdampfen des Methanols verbliebene Rückstand wurde in Chloroform-Methanol an Silikagel chromatographiert, wobei 5,49 g (?1 % der Theorie) N -Hß-Phenäthyll-2-amino-adenosin erhalten wurden.

e i s ρ i e 1

N -Lß-3«4-Dimethoxy-phenäthy]3 adenosin

5»56 g Inosin wurden durch 18 stündiges Erhitzen auf 155 C in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Homoveratrylarain und 0,543 S Quecksilber-II-chlorid 20 Stunden unter Stickstoff bei 145° C Badtemperatur gerührt. Die braune Lösung wurde in 300 ml Methanol 4 Stunden gekocht, mit Kohle behandelt und nach Abdampfen des Filtrates der Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei 5»63 g (67,5 f» der Theorie) N -Qj-3>4~Biniethoxy-phenäthyi]adenosin, Schmelzpunkt 122 C, erhalten wurden.

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Beispiel 6

H -OJ-3»4-Dimethoxy-phenäthyl]-2-amino-adeno8in

5 t67 g Guanosin wurden durch 18 stündiges Erwärmen bei 155 C in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Homoveratrylamin und 0,53 g Quecksilber-II-chlorid 21 Stunden bei 145 C unter Stickstoff gerührt. Die tiefbraune Lösung wurde in 25O ml Methanol 5 Stunden gekocht und der Rückstand nach Ab-

dampfen des Methanols in Chloroform-Methanol an Silikagel ehromatogrsphiert, wobei 6,06 g (68^ der Theorie) N -Cß-^M phenäthyl3-2-amino-adencsin erhalten wurde_n. ^

Beispiel 7

N -Cß-PhenäthyI]-adenosin

2,68 g Inosin wurden durch 18 stündiges Erhitzen auf 155 C in 50 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit.3,68 ml 8-Phenäthylumin und bei 5 C vorsichtig mit 0,13 ml Zinn-IV-chlorid ersetzt. Uach 22 stündigem Erhitzen unter Stickstoff auf 145° C Badtemperatur wurde der dunkle Rückstand 3 Stunden in 100 ml Methanol gekocht, mit Kohle-entfärbt und nach Einengen des FiI-

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trates aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,59 g (69,8 fo der Theorie) N -tß-PhenäthyOadenosin, Schmelzpunkt I67⁰ C»erhalten wurden.

Beispiel 8

N - Cß-Phenäthyi] adenosin

5,36 g Inosin wurden durch 18 stündiges Erhitzen auf 155 C in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 7,36 ml ß-Phenäthylamin und 0,264 g Auiraoniumsulfat 21 Stunden auf 145 C Badtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nach 3-stündigem Kochen in 300 ml Methanol mit Kohle entfärbt und nach Einengen des Filtrates aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,72 g (50,3 $ der Theorie) N -Cß-PhenäthyUadenosin, Schmelzpunkt I67 C, erhalten wurden.

Beispiel 9

N -Cß-PhenäthylDadenosin

2,68 g Inosin wurden durch 18 stündiges Erhitzen auf 155 C in 50 ml Hexamethyldiailazan und 0,5 ml Trimethylchloruilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert un-i ui r Rückstand mit 3,&Ü n.l ß-Phenäthyl·

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amin und 0,115 ml Bortrifluoridätherat unter Stickstoff 20 Stunden bei 145 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden in 200 ml Methanol gekocht, mit Kohle entfärbt und nach Einengen des Filtrates aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,18 g
( 56 °/ο der Theorie)an N ~Cß~Phenäthy33adenosin, Schmelzpunkt I67 C, erhalten wurden.

Beispiel 10

-Butyliden-2-amino-adenosin

5»67 g Guanosin in 100 mJ Hexamethyldisilazan in 0,5 nl Triir-ethylchlorsilan wurden 16 Stunden bei 155° C gekocht, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Pyrrolidin und 273 ^g Zinkchlorid 22 Stunden unter Stickstoff und Rühren auf 145° C erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Pyrrolidine wurde der Rückstand 4 Stunden in 300 ml Methanol gekocht und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform - 5 <-/₀ Methanol an Silikagel chromatographiert, wobei 2,4ö g (37 fo der Theorie) Ii -Butyliden-2-amino-adenoBin erhalten wurde u.

Beispiel 11

N -Phenyl-2-amino-adenoßin

ι; Guanoein wurden durch 10-stündigea Kochen in 100 ml Hexamethy]

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disilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 5»5 ml Anilin und 0,275 g Zinkchlorid 22 Stunden bei 145 C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden in 5OO ^ffll Metha'nol mit 2 ml Triäthylamin gekocht. Über Nacht fielen danach dunkle Kristalle von nicht umgesetztemGuanosin aus, die abfiltriert wurden. Das FiItrat wurde eingedampft, mit Chloroform extrahiert und mit Chloroform-Kethanol an Silikagel chromatographiert, wobei' 1j4 g (19>5 $ der Theorie) N -Phenyl-2-amino-adenosin erhalten wurde.n.

Beispiel 12

N - U-PhenäthyQadenosin

2,68 g Inosin wurden durch l6 stündiges Kochen in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gelöst, die Reagenzien abdestilliert und der Rückstand mit 5>68 nil ß-Phenäthylamin und 200 mg saures Aluminiumoxyd (Voelm, Al) 22 Stunden unter Rühren und Stickstoff auf 145 C erhitzt. Nach 5 stündigem Kochen in 100 ml Methanol wurde die Lösung mit Koh]e behandelt und das Pil trat kristallisiert, wobei 1,272 g (54,5 ^c/o der Theorie) N -Cß-Phenäthyf] adenosin vom Schmelzpunkt 167° C erhalten wurden.

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Claims

Patentansprüche

und R„ jedes für sich ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe' oder R ein Wasserstoffatom und R₉ eine Hydroxy-, Amino- oder eine gegebenenfalls endständig substituierte Alkylgruppe oder R, und R_? gemeinsam unter Einschluß des N-Atoms einen heterocyclischen Ring vorzugsweise aus 4—»i>— j6— oder 7-Gliedern darstellen, ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe und einen freien oder geschützten Zuckerrest bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Trialkylsilyloxy-purinderivat der allgemeinen Formel II

Alkyl

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worin Alkyl jeweils den gleichen niederen Alkylrest, vorzugsweise den Methylrest bedeutet, R, ein V/asserstoffatom oder eine Trialkylsilylaminogruppe ist und Z^f einen silylierten, aoylierten oder durch Acetalbildung geschützten Zuckerrest darstellt mit Ammoniak oder einem Amin der Formel HNR₁Rp oder gegebenenfalls einem Salz de3 Amins in Gegenwart einer tertiären Base, vorzugsweise unter Verwendung eines Aminsalzes oder einer Lewissäure als Katalysator, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen am Zucker entfernt.

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