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DE2150062A1 - Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung

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Publication number
DE2150062A1
DE2150062A1 DE19712150062 DE2150062A DE2150062A1 DE 2150062 A1 DE2150062 A1 DE 2150062A1 DE 19712150062 DE19712150062 DE 19712150062 DE 2150062 A DE2150062 A DE 2150062A DE 2150062 A1 DE2150062 A1 DE 2150062A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
pyrido
acid
radical
imidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712150062
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Dr Koeppe
Werner Dr Kummer
Helmut Dr Staehle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority to DE19712150062 priority Critical patent/DE2150062A1/de
Publication of DE2150062A1 publication Critical patent/DE2150062A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidine, deren Säureadditionssalze und Verfahren ZU deren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidine der allgemeinen Formel sowie Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung.
  • In der Formel I bedeuten R1 einen unsubstituierten ode durch Fluor-, Chlor-, Bromatome oder Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppen ein- bis dreifach gemischt oder gleichartig substituierten Benzylrest oder einen Rest der Teilformel in der n die Zahlen 1 bis 3 bezeichret une eine Alkyl- oder Dialkylaminegruppe oder Teil eines N-haltigen Hetercoyclus ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Furfuryl-, Imidazolinyl-, Benzolsulfonylgruppe, einen substituierten Hydroxyalkyl- oder Oxoalkylrest oder einen est der Teilformel worin a die Zahlen 0 bis 2 bezeichnet und edeutung hat, oder ein gegebenenfalls substituierter Amino-carbonylrest.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahren hergestellt werden: a) Kondensation von 2-Aminoimidazolinen-(2) der Formel in der R1 wie oben angegeben definiert ist und G eine abspaltbare Schutzgruppe, z. B. den Benzyl-, Phenoxycarbonyl-, Tertiärbutoxyoarbonyl-, Trityl-, Trifluoracetyl- oder Trimethylsilylrest, bedeutet mit 3-Alkoxycarbonylpiperidonen-(4) der Formel worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt und R eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 5 Kolerctoflatomen bedeutet.
  • 3ie Umsetzung erfolgt vorzugsweise in polaren, protonischen Lösungsmitteln und wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise bei 40 - 1400 C. Die Reaktionsdauer ist verhältnismäßig kurz und beträgt normalerweise 30 -180 Minuten.
  • Die als Zwischenstufen auftretenden ringoffenen l-[Piperidin-(4)-onyl-carbonyl-(3)]-2-amino-imidazoline-(2) der Formel in de R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, brauchen aus dem Reaktionsansatz nicht abgetrennt zu werden, da sie bereits in Lösung leicht zu den Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidinen cyclisieren.
  • Die für dieEondensationsreaktionen erforderlichen 3-Alkoxycarbonylpiperidone-(4) der Formel III sind durch Reaktion von primären Amtnen der Formel R2 - NHr V worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Acrylsäureestern der Formel CH2 = CH - COOR VI worin R wie oben angegeben definiert ist und Dieckmann-Cyclisierung der erhaltenen tertiären Amine der Formel worin R und R2 die obigen Bedeutungen besitzen nach literaturbekannten Verfahren erhältlich.
  • b) Abspaltung einer Schutzgruppe G aus Imidazo-[1,2-a]-pyrido [4,3-d]-pyrimidinen der Formel in der R1 die obige Bedeutung besitzt und G eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet.
  • Beispiele für Schutzgruppen sind der Benzyl-, Phenyloxycarbonyl-, Terti2rbutoxycarbonyl-, Trityl.., Trifluoracetyl- oder Trimethylsilylrest.
  • c) Umsetzung von Verbindungen der Formel IX in der A und 3 voneinanaer verschieden sind und einer der heste ein Wasserstoffatom bedeutet, während gleichzeitig der andere die Bedeutung von R1 bzw. R2 (mit Ausnahme von Wasserstoff) besitzt, mit einer Verbindung der Bormel it - X X 4 worin Ä eine leicht abspaltbare Gruppe, z. B. die Sulfhydryl-, Alkylthiogruppe oder ein halogenatom, bevorzugt ein Chlor-oder Brom- oder Jodatom, bedeutet und R4 die Bedeutung von sofern A ein Wasserstoffatom darstellt, bzw. die Bedeutung von h2 (mit Ausnahme von Wasserstoff) hat, sofern B ein Wasserstoffatom bezeichnet.
  • d) Cyclisierung von Pyrido[4,3-d]-pyrimidinen der Formel worin ? und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben mit bifunktionellen Verbindungen der Formel X - CH2 - C112 - Y XII worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, leicht abspaltbare Gruppen, z. B. ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfhydryl-, Alkylthio-, Sulfonyloxy- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, bedeuten.
  • Die bei dieser Reaktion auftretenden Zwisonenprodukte werden normalerweise nicht isoliert, da sie leicht zu den Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidinen der Formel I cyclisieren.
  • Die Umsetzungen erfolgen am zweckmäbigsten in polaren protonischen oder polaren aprotonischen Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur. Der Zusatz säurebindender Mittel, wie z. . Kaliumcarbonat, ist vor allem dann vorteilhaft, wenn X und/oder Y Halogenatome darstellen.
  • Die Umsetzung läßt sich auch ohne An-wendung eines Lösungsmittels in der Schmelze durchführen.
  • e) Umsetzung von Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidinen der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Epoxid oder einem Isocyanat.
  • Die Struktur der neuen heterocyclischen Verbindungen konnte anhand der bei der Reaktion nach Verfahren a) auftretender.
  • ringoffenen Zwischenproaukte (vgl. Beispiel 1, Stufe a) elsdutig bewiesen werden. Die 4 Methylenprotonen aes Imidazonlnringes zeigen im Zwischenprodukt ein Multiplett bei # = 6,4 - 7,0 ppm (Losungsmittel Dimethylsulfoxyd - d6) bzw.
  • #=6,75 - 7,5 ppm (Lösungsmittel Benzol - d6) . Dieser Befund spricht für das Vorliegen von ringoffenen Verbindungen der obigen Formel IV. Bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV können aber nur die Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidine der Formel I und nicht die Imidazo-[1,2-]-pyrido-[3,4 -e]-pyrimidine ents ehen.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Imidazo-[1,2-a]-pyrido-L4,3-a}-pyrimidine der Formel I können auf übliche Weise, z. B. durch Lösen der gereinigten Basen in Äther und Zusatz der entsprec}iencte:-Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphopsäure, Salpetersäure oder organische Särpe, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Caprinsäure, Qxalsäure, Nalonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, hpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften und sind Ca rüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neuer pharmakologisch wirksamer Verbindungen.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üben insbesondere eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus und sind beispielsweise als Anticonvulsiva verwendbar. Darüber hinaus zeigen einige Verbindungen eine Wirkung auf den Blutdruck. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 50 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen Arzneiwirkstoffen, wie Analgetika-, Spasmolytika, Sedativa, Tranquilizer und dergleichen kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, räger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Trägermaterialien, wie Calziumcarbonat, Calziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylzellulose, Zelluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden.
  • Die Tabletten können aus mehreren Somichten bestchen, chtsprechend Könson Dragees durch öberzichen voll analog deii Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten j4itteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talcum, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten hilfsstoffe Anwendung finden können.
  • Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanzen in Kombination nit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. 3. Kartoffelstärke, Naisstärke oder Amlopectin, Zellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinaticnen können zusätzlich noch ein Siißungsmittel, wie Saccharin, Cyclanat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.
  • Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumoarboxymethylzellulose, Netzmittel, Z.B. Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Athylendioxyd oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • lnjektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in lnjektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Die lcsungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinaticnen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. an kann auch Gelatinerectalkapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
  • Beispiel 1 10-(2-Chlorbenzyl)-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahydro-imidazo-[1,2-aJ-pyrido-[4,3-dl-pyrimidin (Verfahren a) a) 1-[1-Methylpiperidin-4-on-yl-carbonyl-(3)]-2-(2-chlorbenzylamino)-imidazolin-(2): 6,28 g (0,03 Mol) 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 6,1 g (110 dp) 3-Carbäthoxy-1-metyl-piperidon-(4) in 25 ml n-Butanol bei Raumtemperatur gelöst. Hierbei tritt eine gelinde Erwärmung ein. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Acyl-Imidazolin aus.
  • Nach dem Abkühlen im Eisschrank wird es abgesaugt mit kaltem n-Butanol und absolutem Äther gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 4,8 entsprechend 38,1 % der Theorie.
  • Fp.: 126 - 127° C.
  • Das so erhaltene Produkt enthält noch 1 Kristall-Butanol.
  • Im Dünnschichtchromatogramm zeigt es System Benzol: Dioxan: Äthanol: konz. Ammoniak = 50 : 40 : 5 : 5 einen deutlich niedereren Rf-Wertals das ringgeschlossene Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin (siehe unten b). Er beträgt 2,5.
  • (Anfärbung: Kaliumjodplatinat). Nl4R-Spektrum (DMSO-d6): r : 6,4 - 7,0 ppm (m; 4 Imidazolinprotonen).
  • b) lO-(2-Chlorbenzyl)-7-niethyl-5-oxo-2, 3, 6,7,8,9-hexahydroimidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin: Werden 0,03 Mol des unter a) gewonnenen Acyl-Imidazolins in 25 ml n-Butanol etwa eine Stunde am Rückfluß erhitzt, so tritt unter Abspaltung von Wasser Ringschluß zum Imidazo-[1,2-a3-pyrido-t4,3-dJ-pyrimidin ein. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Eis gekühlt, der gebildete liiederschlag abgesaugt, mit n-Butanol und Äther gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 7,5 g entsprechend 75,6 % der Theorie.
  • Fp.: 166 - 168°C.
  • Im Dünnschichtchromatogramm zeigt das so gewonnene Imidazo-[l,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin im System Benzol: Dioxan: Äthanol: konz. Ammoniak = 50 : 40 : 5 : 5 einen deutlich höheren Rf-Wert als seine ringoffene Vorstufe. Der Rf-Wert beträgt 0,45.
  • C H Cl N e 5er.: 61,60 5,74 10,72 16,95 4,84 Gef.: 61,80 5,8c 10,06 16,52 5,57 beispiel 2 10-(2-Methylbenzyl)-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7,8,9,-hexahydro-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin (Verfahren a) 3,7e g (0,02 Mlo) 2-(2-Methylbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 4,06 g (110 %) 3-Carbäthoxy-l-methyl-piperidon-(4) in 2 ml n-Butanol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die noch heiße Lösung wird über Aktivkohle gereinigt und mit Eis gekühlt.
  • Das auskristallisierte Imidazo[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin wird abgesaugt, mit n-Butanol und absolutem Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,2 g entsprechend 67,8 <; der Theorie.
  • Fp.: 194 - 1960 C.
  • C H N 0 Ber.: 69,60 7,10 18,06 5,16 Gef.: 69,67 6,98 17,70 5,68 Beispiel 3 7-Benzyl-10-(2,6-dichlorbenzyl)-5-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahydroimidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin (Verfahren a) 4,48 g (0,02 Mol) 2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 5,8 g (110 %) 3-Carbäthoxy-1-benzylpiperidon-(4) in 25 ml n-Butanol unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung in Eis gekühlt und das abgeschiedene, kristalline Reaktionsprodukt abgesaugt, mit n-Butanol und absolutem Äther gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute; 4,4 entsprechend 49,8 % der Theorie.
  • Fp.: 190 -192° C.
  • C H C1 N 0 Ber.: 62,50 4,98 16,06 12,68 3,62 Gef.: 62,74 5,19 15,64 12,30 4,07 Beispiel 4 10-(2-Chlorbenzyl)-7-furfuryl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5-oxo-imidszo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin (Verfahren a) 6,3 g (0,03 Mol) 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 8,3 g (110 %) ) 3-Carbäthoxy-l-furfuryl-piperidon-(4) in 30 ml n-Butanol eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Rach den Erkalten im Eisschrank wird das kristalline neue produkt abgesaugt, mit n-Butanol und absolutem Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,7 g entsprechend 48,0 % der Theorie.
  • Fp. : 145 -146° C.
  • C H Cl N 0 Ber.: 63,50 5,28 8,95 14,11 8,06 Gef.: 68,84 5,45 8,44 13,75 8,38 Beispiel 5 10-(2-Chlorbenzyl)-7-dimethylamino-2,3,4,6,7,8,9-hexahydro-5-oxoimidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin (Verfahren a) 6,3 g (0,03 Mol) 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 8 g (125 ) ) 3-Carbäthoxy-1-dimethylamino-piperidon-(4) in 25 ml n-Butanol 2 Stunden lang unter Rühren am Rüclfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird das lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der verbleibende ölige ückstand mit Äther angeriihrt. Hierbei tritt Kristallisation ein. Das Kristallisat wird abgesaugt und durch Chromatografie an einer A1203-Säule mittels Chloroform als Elutionsmittel gereinigt.
  • Ausbeute: 7,0 g entsprechend 65,0 der Theorie.
  • Fp.: 155 - 1560 C.
  • C H C1 N 0 Ber.: 60,00 5,12 9,86 19,45 4,45 Gef.: 60,37 6,03 9,60 19,05 5,20 Beispiel 6 7-Dimethylamino-10[3-(N'-methyl-piprazyl-(N")-propyl-(1)-5-oxo-2,3,4,6,7,8,9-hexahydro-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin (Verfahren a) 6,75 g (0,03 Mol) 2-[3-(N'-metylpiperazyl-(N")-propyl-(1)]-amino]-imidazolin-(2) werden zusammen mit 8 g (125 ) 3-Carbäthoxy-l-dimethylaminopiperidon-(4) in 25 ml n-Butanol 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach Extrahieren der salzsauren Lösung mit Äther (Ätherextrakte werden verworfen) wird über Aktivkohle gereinigt und mit 5 n Natronlauge alkalisiert. Nach mehrmaligem Ausschütteln der alkalischen Lösung mit Äther und Chloroform werden die Chloroformextrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand kristallisiert bei-m Behandeln mit Äther. Er wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 5,8 g entsprechend 51,5 der Theorie.
  • Fp.: 146 - 1490 C.
  • im Dünnschichtchromatogramm unterscheidet sich das neue Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin-Derivat vom Ausgangsimidazolin deutlich in seinem Rf-Wert.
  • C H ì; O Ber.: 60,70 8,80 26,11 Gei.: 59,89 8,44 27,07 4,40 Nach Verfahren a) können analog den Beispielen 1 bis 6 die in der Tabelle aufgeführten Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidine synthetisiert werden: Tabelle
    i3sp. R1 2 Fp. (base) ausbeute
    Nr. O, dP der
    Theorie
    7 3 WU CH2 CII2 CH3 131,5-133 17,7
    8 2,4,6-(CH3)3O6H2-OH2- Oi3 3 Cr3 175 - 176 51,9
    9 2,6-CL2-CH3-CE2 CH3 220 - 221 60,4
    10 2-OH3O-O6H4-OH2- CH3 178 - 180 30,6
    11 2-Cl-C6H4-Cil2 C6H5-CH2- 153 - 165 55,0
    12 2-CX30-C6H4-CH2 C6H -CH2- 180 - 182 63,7
    13 2,4,6-(OH3)3-O6H2-OH2- C6H5-CH2- 199 - 21 47,5
    14 2-CH3-06H4-CH2 G6H5-CH2- 116 - 118 46,8
    15 2-C2H5-C6H4-Ct{2 C6H5-CH2- 125 - 127 40,6
    Fortsetzung Tabelle
    Bsp. R1 R2 Fp. (Base) Ausbeute
    Nr. 0 der
    l Theorie
    16 O6H5-OH2- 6 5 2 141,5-142,5 35,7
    17 4 CH C H CIi CH3 162 - 163 52,9
    18 4-CH3-C6H4-CH2 G6H5-Cli2- 114 - 116 7,25
    19 (C2H)2N-(CH2)3 GH3 72 - 74 5t,1
    20 2,6-Ol2-C6H3-O2- . CH2 U 217 - 218 5D,5
    21 2-CH3-C6H4-OH2- CH2 U 130 - 132 35,5
    22 4-OH3-O6H4-OH2- -OH2-t7)0 111 - 112, i 26,6
    23 2,4-C12-C6H3-0H2 -CH2-t $ 184,5-185,' zu59,1
    24 »H11N-(0H2)3- H2 U 86 - 88 21,0
    25 2-Ol-O6H4-OH2- ~in zu 168 - 171 15,"
    26 OH g -(CH2)3 -CH2- U 128 - 130 53,0
    3\ff 0
    OH
    27 2,6-O12-O6H3-OH2- -N 198 - 199 | 64,F,
    0113 , 1
    Fortsetzung Tabelle
    Bsp. R1 .(Base) Ausbeute
    Nr. K % der
    Theorie
    3
    28 2 CH C n CH | 151 - 153 26,5
    - OH3
    OH
    29 2,4-C12-C6H3 CH2 -N 177 - 180 58,5
    0113
    3G 2,4-C12-C6H3 CH2 0113 196 - 197 21,9
    31 OH < N-(CH2)2- -CH2- U 01 g 39,4
    3w,
    32 4-OH30-O6H4-OH2- OH2$I - Öl
    /OH3
    33 4-CH3O-C6H4-CH2 -CH2- r 117 - 119 48,6
    34 3-CH3-C6H4-CHp -ff\CH3 Ij9tCj59,0
    1 u4
    OH3 232-233)
    OH
    / 3
    35 4-OH3-O6H4-OH2- Ih J63 - 164 3rjs
    OH
    Beiseiel 38 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10-(2-methylbensyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin (Verfahren b) 3,c8 g (0,01 Mol) 7-Benzyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-10-(2-methyl benzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin werden in 50 ml Methanol gelöst und bei 5 atü / 700 C über Pd-Kohle -bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Sodann wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. EF hinterbleiben 1,9 g eines beinahe festen Rückstandes. Nach Anrühren mit Äther tritt Kristallisation ein.
  • Bs wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,55 g entsprechend 52,3 % detheorie.
  • Fp.: 135 - 1360 C.
  • Die se erhaltene Substanz zeigt im Dünnschichtchromatogramm (System: Essigester: Isopropanol: konz. Ammoniak = 70 : 50 : 20; fachweis: Kaliumjodplatinat) noch einige geringfügige Verunreinigungen und wird daher an einer A1203-Säule mittels Chloroform als Elutionsmittel ehromatografiert. Die auf diese Weise von Verunreinigungen befreite Verbindung zeigt einen Fp. von 147 - 1490 C. Die Ausbeute beträgt 0,93 g entsprechend 31,3 ,' der Theorie.
  • G H N 0 Ber.. 68,90 6,75 18,94 5,40 Gef.: 69,08 6,79 17,94 6,02 Beispiel 37 7-(Imidazolinyl-(2)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-10-(2-methylbenzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidn (Verfahren b) 3,83 g (0,013 Mol) 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10-(2-methylbenzyl)5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin werden zusammen mit 3,17 g (0,013 Mol) 2-Methylmersapto-2-imidazolinium-hydrojodid in 25 ml Amylalkohcl unter aühren 3 Stunden lang am Eückflus erhitzt. Nach dieser Deit wird die Reaktionsmischunt mit iE gektjhlt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet. Er wird abgesaugt, in verdünnter Salzsäure gelöst und die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther extrahiert. Verunreinigungen gehen dabei in den Äther.
  • Hierauf wird die salzsaure Lösung mit Natronlauge alkalisiert und die hierbei ausgefallene weiße, kristalline Substanz abgesaugt, mit kaltem Wasser und Äther gewaschen und getrocknet.
  • Die Ausbeute der noch leicht verunreinigten Verbindung beträgt 1,05 g entsprechend 21,3 % der Theorie. Der Rchschmelzpunkt beträgt 218 - 221° C. Die weitere Reinigung der Substanz orfolgt durch Chromatografie an A12(J3 mittels Chloroform als Elutionsmittel. Durch Vereinigung der dünnsobichtchromatografischreinen Fraktionen erhält man schließlich nach Abdarpfen des L5sungsmittels im Vakuum 0,6 g an hoch reiner Verbindung (12,7 % der Theorie).
  • Fp.: 221 - 223° C.
  • C H N O Ber.: 65,80 6,58 23,08 4,39 65,86 6,72 22,34 4,92 Beispiel 38 7-(2-Morpholinoäthyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-10-(2-methylbenzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin 5,92 g (0,02 Mol) 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10(2-methylbenzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin werden zusammen mit 4,1 g (110 %) N-(2-Chloräthyl)-morpholin-hydrochlorie und 2,1 g wasserfreier Soda in 25 ml n-Butanol 8 Stunden lang unter itühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der itückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mehrmals mit ether extrahiert, die Ätherextrakte verworfen. Hierauf wird mit verdünnter liatronlauge alkalisiert und der gebildete kristaldine miderschlag abgesaugt. Die weitere Reinigung der noch schwach verunreinigten Substanz erfolgt duch Säulenchromstografie an Kl2O3 mittels Chloroform als Elutionsmittel. Die dünnschichtchrcmatografisch reinen Fraktionen werden vereinigt und das Alutionsmittel im Vakuum abgezogen. Es hinterbleiben 2,6 g (entsprechend 31,7 % der Theorie) reines Imidazo0[1,2-a]-pyrido [4,3-d]-pyrimidin vom Fp. 136 - 1380 C. (-Fp. Pikrat = 234 -235° (z.).
  • C H N Pikrat ber. 44,95 3,65 17,83 Pikrat Gef.. 45,33 ),95 17,68 Analog den Beispielen 37 und 38 können die folgenden Verbindungen synthetisiert werden:
    DSp. R1 , Et2 Fp. C Ausbeute
    sr. R1 H2 ;J CH2 der
    Theorie
    » g C1 t
    33 2-Cl.3-C6H4-CH2- -S02- W '251 - 253 60,0
    SO2NH2
    0
    40 2-Oii3-O6H4-OH2- -(GH3)3-C- 179 - 181 7,1
    Beispiel 41 7-[3-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy-propyl-(1)]-10-(2-methylbenzyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5-oxo-omidazo-[1,2-a]-pyrido-(4,3-d]-pyrimidin - (Verfahren e) 3,83 g (0,013 Mol) 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10-(2-methylbenzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin werden zusammen mit 2,56 g (120 %) 1-(3-Methylphenoxy)-propylenoxyd-2,3 in 25 ml absolutem Alkohol 4 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen unter Eiskühlung wird der abgeschiedene kristalline Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,3 g (entsprechend 38,4 % der Theorie) an dünnschichtchromatografisch einheitlichem Produkt.
  • Fp.: 150 - 1520 C.
  • C H N O Ber.: 70,30 6,95 12,15 10,42 Gef.: 70,14 6,85 11,90 10,98 Analog Beispiel 41 kann die folgende Verbindung synthetisiert werden: Beispiel 42 7-[3-9Theophyllinyl-(7)-hydroxy-propyl]-10-(2-methylbenzyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimiain (Verfahren e) Ausgehend von 1-(Theophyllinyl-(7)-propylenoxyd-2,3 und 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10-(2-methylbenzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a -pyrido-[4,3-d]-pyrimidin erhält man die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 44 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 225 - 2280 C.
  • Beispiel 43 7-[li-(2-Chlorphenyl)-carbamoyl1-10-(2-methylbenzyl2-2,3s6,7,8,9-hexahydro-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-L4,3-d]-pyrimidin (Verfahren e) 3,83 g (0,013 Mol) 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10-(2-methykbenzyl)-5 oxo-imidazo-t1,2-a]-pyrido-t4,3-d]-pyrimidin werden in 20 ml getrocknetem Chloroform gelöst und zu dieser Lösung langsam 2,5 g 2-Ohlorphenylisocyanat, gelöst in 10 ml getrocknetem Chloroform, bei Raumtemperatur zugetropft. Man läßt den Reaktionsansatz über Nacht stehen und zieht sodann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der veroleibende Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die salzsaure Lösung mit Äther extrahiert. (Ätherextrakte werden verworfen). Nach dem Alkalisiegen mit verdünnter Natronlauge wird die abgeschiedene viskose Substanz in wenig Methanol in Lösung gebracht und mittels 50prozentiger Kalilauge wieder gefällt. Nach Zusatz von Eis kristallisiert die sich ölig abscheidende Verbindung durch. Sie wird abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser und Äther gewaschen und getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt duch Chromatografie an A1205 mittels Chloroform als Elutionsmittel. Man erhält auf diese Weise reine Substanz vom Fp.: 102 - 1060 C. Ausbeute: 2,6 g entsprechend 44,5 % der Theorie.
  • Formulierungsbeispiele A: Tabletten 10-(2-Chlorbenzyl)-7-dimethylamino-2,3,6, ,8,9-hexahydro-5-oxo-iinidazo-|1,2-aJ-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin 25 mg Milchzucker 30 mg Maisstärke 30 mg lösl. Stärke 4 mg magnesiumstearat 90 mg Herstellung: Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert.
  • Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von je 90 mg verpreßt. Jede Tablette enthält 5 mg Wirkstoff.
  • B: Lösung 10-(2-Chlorbenzyl)-7-dimethylamino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5-oso-imidazo-(1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidinhydrochlorid 2 mg Natriumchlorid 18 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellung: Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen steril abgefüllt.
  • C; Suppositorien l0-(2-Ghlorbenzyl)-7-dimethylamino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin 5 mg Milchzucker 195 mg Zäpfohenmasse ad 1,7 g Herstellung: Wirkstoff und Milchzucker werden innig vermischt und in der geschmolzenen Zäpfchenmasse gleichmäßig verteilt. Jedes Näpfchen von 1,9 mg enthält 2 mg Wirkstoff.
  • - Patentansprüche -

Claims (1)

  1. Patentansprüche <1,) Neue Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyridine der allgemeinen Formel I worin R1 einen unsubstituierten oder durch Fluor-, Chlor-, Bromatome oder Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppen ein bis dreifach gemischt oder gleichartig substituierten Benz.ylrest oder einen Rest der Tei 1 bis 3 bezeichnet und in der n die Zahlen der Dialkylaminogruppe oder Teil eines N-haltigen Heterocyclus ist und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Furfuryl-, Imidazolinyl-, Benzolsüffonyl, einen substituierten Hydroxyalkyl- oder Oxyalkylrest oder einen Rest der Teilformel worin a die Zahlen 0 bis 2 bezeichnet und Bedeutung hat, oder einen gegebenenfalls substituierten Amino-carbonylrest bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
    2.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 2-Xminoimidazolin-(2) der Formel worin R1 wie oben angegeben definiert ist und G eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, mit einem 3-Alkoxycarbonylpiperidon-(4) der Formel worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt und R eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert; oder b) aus Inidazo-[1,2-a]-pyrido-t4,3-d]-pyrimidinen der Formel in der R1 wie oben angegeben definiert ist und G eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise den Benzyl-, Phenyloxycarbonyl-, Tertiärbutoxycarbonyl-, Trityl-, Trfluoracetyl- oder Trimethylsilylrest, bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet; oder c) eine Verbindung der Formel in der A und B voneinander verschieden sind und einer der Reste ein Wasserstoffatom bedeutet, während gleichzeitig der andere Bedeutung von R1 bzw. R2 (mit Ausnahme von -thasserstoff) besitzt, mit einer Verbindung der Formel R4 - X x worin X eine leicht abspaltbare Gruppe, z. B. die Sulfhydryl-, Alkylthiogruppe oder ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet und R4 die Bedeutung von R1, sofern A ein Wasserstoffatom darstellt bzw. die Bedeutung von R2 (mit Ausnahme von Wasserstoff) hat, sofern B ein Wasserstoffatom bezeichnet, umsetzt; oder d) ein Pyrido-[4,3-d]-pyrimidin der Formel worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer bifunktionellen Verbindung der Formel X - CH2 - CH2 - Y XII worin X und Y,die gleich oder verschieden sein können, leicht abspaltbare Gruppen, z, B. ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfhydryl-, hlkylthio-, Sulfonyloxy- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeuten, kondensiert; oder e) ein Imdiazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin der Formel I, worin R2 ein WAsserstoffatom bedeutet, mit einem Epoxid oder einem Isocyanat umsetzt; und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
    .) Verfahren nach Anspruch 2a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in polaren protonischen Lösungsmitteln durchführt.
    4,) Verfaren nach Anspruch 2a) und/oder 3, dadurch gekennzeichnet.
    daß man die Umsetzung bei erhöhter temperatur, vorzugsweise bei 4G - 14U° a, durchführt.
    5.) Verfahren nach Anspruch 2b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in polaren protonischen oder polaren aprotonischen Ltisungsmitteln durchführt.
    6.) Verfahren nach Anspruch 2e) und/oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart säurebindender mittel durchführt.
    7.) Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.
    8.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver formuliert.
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