DE2143730A1 - Substd pyridines prepn - hypotensives, analgesics and inters - Google Patents
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Abstract
Description
Substituierte Pyridine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arneimittel In der österreichischen Patentschrift Nr. 233 007 werden Alkylaminoderivate des Pyridins mit analgetischer Wirkung beschrieben, in denen der Alkylrest der Allylaminogruppe noch durch eine basische Gruppe -NR'R", in welches R' und R" einer Alkylrest darstellen oder zusammen mit den Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, und in denen die Aminogruppe des Alkylaminorestes durch den Acylrest einer Carbonsäure substituiert ist. Substituted pyridines, processes for their preparation and containing them Pharmaceuticals In the Austrian patent specification No. 233 007, alkylamino derivatives of pyridine with analgesic effect described, in which the alkyl radical of the allylamino group nor by a basic group -NR'R ", in which R 'and R" represent an alkyl radical or together with the nitrogen atom a 5- or 6-membered heterocyclic Ring can form, and in which the amino group of the alkylamino radical through the Acyl radical of a carboxylic acid is substituted.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Pyridine der allgemeinen Formel I und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wobei in' der Formel R1, R2, R3 oder R4 gleich oder verschieden sind und ein Waserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils bis zu 4 Sohlenstoffatomen, eine Cyc 10 alkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 hohlenstoffatomen oder einen Arylrest, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Jod- oder Brom-, insbesondere ein.The present invention relates to substituted pyridines of the general formula I and their salts with organic or inorganic acids, where in 'of the formula R1, R2, R3 or R4 are identical or different and a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkyl mercapto group each with up to 4 carbon atoms, a Cyc 10 alkyl or cycloalkenyl group with up to 6 carbon atoms or an aryl radical, a halogen atom such as a fluorine, iodine or bromine, in particular a.
Chloratom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dlalkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Formylgruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy oder Alkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ?iethyl- oder Methoxygruppen, Halogen-, w3.Chlorine atom, an amino, alkylamino or dialkylamino group, in which Alkyl can contain up to 4 carbon atoms, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group with up to 5 carbon atoms, a Carbamoyl or formyl group, R5 a hydrogen atom or an alkyl group with up to 6 carbon atoms, A denotes a straight-chain or branched alkylene chain with 2 to 6, in particular 2 to 4 carbon atoms and Z is a hydrogen atom, one or more alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups with up to 4 carbon atoms, in particular methyl or methoxy groups, halogen, w3.
Fluor- oder Brom-, insbesondere Chloratome, oder Triflu@ methylgruppen bedeutet.Fluorine or bromine, especially chlorine atoms, or triflu @ methyl groups means.
Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-oder tert-Butylgruppe; sie kann aber auch ungesättigt sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Propen-1-yl-, Buten-1 oder 2-yl-, 2-Methylpropen-1-yl- oder Propin-1- oder -2-yl-gruppe.A straight or branched chain alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl group; but it can also be unsaturated and is then e.g. a vinyl, Allyl-, 2-methylallyl-, propen-1-yl-, buten-1 or 2-yl-, 2-methylpropen-1-yl- or Propyn-1 or -2-yl group.
Eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- oder tert-Butoxygruppe, ferner eine Allyloxy-, 2-Methyl-allyloxy- oder Buten-2-yloxygruppe, oer eine davon abgeleitete Alkylmercaptogruppe, wie zum Beispiel eine Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto-, isopropylmercapto- oder Butylmercaptogruppe.A straight or branched alkoxy or alkyl mercapto group up to 4 carbon atoms is, for example, one of the above-mentioned alkyl groups with up to 4 carbon atoms derived alkoxy group, such as a methoxy, Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy group, also an allyloxy, 2-methyl-allyloxy or buten-2-yloxy group, or one of them derived alkyl mercapto group, such as a methyl mercapto, ethyl mercapto, Propyl mercapto, isopropyl mercapto or butyl mercapto group.
Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2- cder 3-Methyl-cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexenylgruppe.A cycloalkyl or cycloalkenyl group of up to 6 carbon atoms is, for example, a cyclopropyl, cyclopentyl, 2- or 3-methyl-cyclopentyl, Cyclohexyl or cyclohexenyl group.
Ein Arylrest ist ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere der un-ter Z angegebenen Reste substituierter, vorzugsweise aber unsubstituierter Phenylrest.An aryl radical is an optionally replaced by one or more of the below Z radicals indicated substituted, but preferably unsubstituted phenyl radical.
Eine geradkettige oder verzweigte AlRylengruppe A mit 2-bis 6 Kohlenstoffatomen kann gesättigt oder ungesättigt sein und ist zum Beispiel eine Methylen-, 1,1 -Äthylen-, 1,2-Äthylen-, Trimethylen-, Propyliden-, 1- oder 2-Methyl-äthylen-, Propen-1- oder -2-ylen-, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, Butyliden-, 1- oder 2-Äthyl-äthylen, Buten-2-ylen-, Pentyliden-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe, ferner auch eine 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl-tetramethylen-, 1- oder 2-Propyl-äthylen-, 1- oder 2-Isopropyl-äthylen-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-ähtylen-, 2-Methyl-1-äthyl-äthylen, 1,3-Dimethyl-trimethylen-, Pentadien-1,3-ylen-, Hexyliden-, 1- oder 2-Butyl-äthylen-, 1- oder 2-Isobutyl-äthylen-, 1- oder 2-sek-Butyl-äthylen-, 1- oder 2-tert-Butyl-äthylen-, 1-, 2- oder 3-Propyltrimethylen-, 1-, 2- oder 3-Isopropyl-trimethylen-, 1-, 2-, 3- oder 4-Äthyl-tetramethylen-, 1-, 2-, 3-oder 4-Äthyl-tetramethylen-, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Methyl-pentamethylen-, 1,2-, 1,3-, 2,3-, 3,4- oder 2,4-Dimethyl-tetramethylen-, 1-Methyl-3-äthyl-trimethylen-, 1,2,3-Trimethyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-trimethylen -, 3-Methyl-1-äthyl-trimethylen-, 2-Methyl-1-äthyl-trimethylen-, 2-Methyl-3-äthyl-trimethylen-, Hexatrien-1,3,5-ylen- oder Hexen-2- oder 3-ylen-gruppe.A straight-chain or branched AlRylene group A with 2 to 6 carbon atoms can be saturated or unsaturated and is, for example, a methylene, 1,1 -ethylene, 1,2-ethylene, trimethylene, propylidene, 1- or 2-methyl-ethylene, propene-1- or -2-ylen-, tetramethylene-, 1-, 2- or 3-methyl-trimethylene-, butylidene-, 1- or 2-ethyl-ethylene, buten-2-ylene, pentylidene, pentamethylene or hexamethylene group, also a 1-, 2-, 3- or 4-methyl-tetramethylene, 1- or 2-propyl-ethylene, 1- or 2-isopropyl-ethylene-, 1-, 2- or 3-ethyl-trimethylene-, 1-methyl-2-ethyl-ethylene-, 2-methyl-1-ethyl-ethylene, 1,3-dimethyl-trimethylene, pentadien-1,3-ylene, hexylidene, 1- or 2-butyl-ethylene, 1- or 2-isobutyl-ethylene, 1- or 2-sec-butyl-ethylene, 1- or 2-tert-butyl-ethylene, 1-, 2- or 3-propyltrimethylene, 1-, 2- or 3-isopropyl-trimethylene, 1-, 2-, 3- or 4-ethyl-tetramethylene-, 1-, 2-, 3- or 4-ethyl-tetramethylene-, 1-, 2-, 3-, 4- or 5-methyl-pentamethylene, 1,2-, 1,3-, 2,3-, 3,4- or 2,4-dimethyl-tetramethylene, 1-methyl-3-ethyl-trimethylene, 1,2,3-trimethyl-trimethylene, 1-methyl-2-ethyl-trimethylene -, 3-methyl-1-ethyl-trimethylene, 2-methyl-1-ethyl-trimethylene, 2-methyl-3-ethyl-trimethylene, Hexatrien-1,3,5-ylene or hexen-2 or 3-ylene group.
Eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist eine Methylauino-, Äthylamino-, Propylanino-, Isopropylamino-, Butylanino-, sek-Butylamino- oder; tert-Butylaminogruppe. Eine Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ist ein von den oben genannten Alkylaminogruppen durch Ersatz des Wasserstoffatoms durch einen Alkylrest aboeleiteter Dialkyaminorest und ist zum Beispiel eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, N-Methyl-N-äthylamino-, N-Methyl-N-Propylamino-, Dipropylamino- oder Diisopropylaminogruppe.An alkylamino group with up to 4 carbon atoms is a methylauino, Ethylamino, propylanino, isopropylamino, butylanino, sec-butylamino or; tert-butylamino group. A dialkylamino group in which the alkyl groups contain up to 4 carbon atoms is one of the above-mentioned alkylamino groups by replacing the hydrogen atom Dialkyamino radical derived from an alkyl radical and is, for example, a dimethylamino, Diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-methyl-N-propylamino, dipropylamino or Diisopropylamino group.
Eine Alkoxycarbonylgflippe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist eine von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu 4 £T:ohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppe, ferner eine Vinyloxycarbonyl- oder Allyloxycarbonylgruppe.An alkoxycarbonyl flippe with up to 5 carbon atoms is one derived from one of the above-mentioned alkoxy groups with up to 4 T: carbon atoms Alkoxycarbonyl group, such as a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl group, also a vinyloxycarbonyl or allyloxycarbonyl group.
Eine Carbamoylgruppe ist yorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch durch eine oder zwei gleiche odar verschiedene der vorgenannten Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert sein.A carbamoyl group is preferably unsubstituted, but can also by one or two identical or different ones of the aforementioned alkyl groups up to 4 carbon atoms on the nitrogen atom can be mono- or disubstituted.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden Sie weisen im Gegensatz zu bekannten Verbindungen mit ähnlicher Struktur, wie sie in der österreichischen Patentschrift Nr. 233 007 beschrieben sind, neben analgetischen Eigenschaften insbesondera ausgeprägte blutdrucksenkende Eigenschaften bei geringer Toxizität auf. Die neuen Verbindungen zeigen an Ratten bei intravenöser Verabreichung eine geprägte blutdrucksenkende Wirkung* Ferner kann bei oraler Verabreichung an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente festgestellt werden (Verzögerung der Abwehrreaktion bei thermischer Reizung des Mäuseschwanzes).The compounds of general formula I according to the invention have valuable pharmacological properties and can accordingly be used as medicinal products They are used in contrast to known compounds with similar points Structure as described in Austrian patent specification No. 233 007 are, in addition to analgesic properties, particularly pronounced antihypertensive agents Properties with low toxicity. The new compounds show on rats with intravenous administration a marked antihypertensive effect * Furthermore a pronounced analgesic component was found after oral administration to the mouse (delay of the defense reaction in the event of thermal irritation of the mouse tail).
Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren können daher als wertvolle Tberapeu tika, vorzugsweise zur Behandlung der Hypertonie sowie als Analgetika, ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte, zum Beispiel zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.The new compounds and their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic acids can therefore be used as valuable therapeutic agents, preferably for the treatment of hypertension and as analgesics, also as valuable intermediate products, for example for the production of others, especially pharmacologically more effective compounds, use.
Besonders gute Wirkungen besitzen aus dieser Verbindungsklasse substituierte Pyridine der allgemeinen Formel 1* und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren worin R1*, R2*, R3* oder R4* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methyl-, Amino-, Nitro-, Mehtoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeuten, R5 eine Alkylgruppe mit 2 bis 6, insbesondere mit 3 bis 4, Kohlenstoffatomen, oder ein Wasserstoffatom bedeutet, en A* eine Trimethylen- oder Tetramethyl/gruppe bedeutet und Z* ein Wasserstoffatom oder eine oder mehrere Methyl- oder Methoxygruppen, insbesondere eine Methoxygruppe, vorzugsweise in orthe-Stellung, ferner auch ein Cl-lloratom, bedeutet, in erster Linie 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-pyridJn 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino-5-nitro-pyridin, 2-(#-[4-(o-Chlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-butylamino) 4-methyl-pyridint 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-3-carbäthoxy-pyridinR 2-(#-[4-Phenylpiperazinyl-(1)]-butylamino)-5-nitro pyridin 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-amino-pyridin, 2-[N-n-Butyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1 )7-propyl) amin£7-pyridin und insbesondere das 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin, die in Dosen von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 1,0 mg/kg an narkotisierten Ratten bei intravenöser Verabreichung eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung und in Dosen von etwa 1,0 mg/kg bis etwa 5,0 mg/kg bei oraler Verabreichung an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente besitzen.Pyridines of the general formula 1 * substituted from this class of compounds and their salts with inorganic or organic acids have particularly good effects wherein R1 *, R2 *, R3 * or R4 * are identical or different and are a hydrogen atom, a methyl or methoxy group, a chlorine atom, an amino group, a nitro group, a cyano, carboxy, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, an unsubstituted carbamoyl group or a formyl group, preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl, amino, nitro, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, R5 denotes an alkyl group with 2 to 6, in particular with 3 to 4 carbon atoms, or a hydrogen atom, en A * denotes a trimethylene or tetramethyl / group and Z * denotes a hydrogen atom or one or more methyl or methoxy groups, in particular a methoxy group, preferably in the orthe position, furthermore also a C1-chloro atom, primarily 2- (γ- [4- (o-Methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -pyridJn 2- (γ- [4- (o-Methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino-5-nitro-pyridine, 2 - (# - [4- (o-Chlorophenyl) -piperazinyl- (1)] -butylamino) 4-methyl-pyridine t 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] - propylamino) -3-carbethoxypyridineR 2 - (# - [4-phenylpiperazinyl- (1)] - butylamino) -5- nitro pyridine 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -5-aminopyridine, 2- [Nn-butyl-N- (γ- [4- (o- methoxyphenyl) piperazinyl (1) 7-propyl) amine £ 7-pyridine and in particular 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) piperazinyl- (1)] propylamino) -6-chloropyridine, which in doses of about 0.1 mg / kg to about 1.0 mg / kg in anesthetized rats when administered intravenously have a pronounced antihypertensive effect and in doses of about 1.0 mg / kg to about 5.0 mg / kg when administered orally Administration to the mouse have a pronounced analgesic component.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1, R2, R3 und R4 die voranstehenden Bedewtungen haben und worin Hal ein Halogen atom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, in der A, Z und R5 die vorgenannten Bedeutungen haben; b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, ist und R¹, R², R³, R4, und A die voranstehende Bedeutung haben, mit ender Verbindung der allgemeinen Formel V worin Z die voranstehende Bedeutung hat, umsetzt; c) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, in denen R¹ R2, R³ und gleich oder verschieden sind und ein Wasser;toffatom, eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, einen Arylrest, eine Dialkylaminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin R5, A und Z die voranstehenden Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R1, R2, R3, R4 und R5 die entsprechenden Bedeutungen haben, vorzugsweise n Form eines Alkalimetallderivates, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsaj.zes, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und A und Z die voranstehenden Bedeutungen haben, umsetzt; d) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, in denen die Reste R¹ , R?, R3, R , R5, A und Z die vorstehend unter c) genannten Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹, R2, R3, R4, A und Z die entsprechende Bedeutung haben und R5 ein Wasserotoffatorn ist, vorzugsweise in Form eines Alkalimetallderivates, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII R5 - X VIII worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R5 die voranstehende Bedeutung hat, umsetzt oder e) im Falle der herstellung von Verbindungen der allgemeiner. Formel I und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin R5, A und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX in der R1, R2, R3 und R4 die entsprechende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer nach a), b), c) oder d) erhaltenen terbindung, in der einer oder mehrere der Reste R1, R2, R3 und R4 eine Carboxy-, Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe bedeuten, diese innerhalb der Definition durch Veresterung, Umesterung, Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse ineinander überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer Nitrogruppe diese zu einer Aminogruppe redusiert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihrewSalze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, insbesondere in ein pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.The invention also relates to a process for the preparation of substituted pyridines of the general formula I and their salts with organic or inorganic acids, characterized in that a) a compound of the general formula II in which R1, R2, R3 and R4 have the above meanings and in which Hal is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, with a compound of the general formula III converts, in which A, Z and R5 have the aforementioned meanings; b) a compound of the general formula IV wherein Hal is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, and R¹, R², R³, R4, and A have the above meaning, with the compound of the general formula V wherein Z has the preceding meaning, converts; c) in the case of the preparation of compounds of the general formula I and their salts with organic or inorganic acids, in which R¹, R², R³ and are identical or different and a water; toffatom, a straight-chain or branched saturated alkyl, alkoxy or alkyl mercapto group with up to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group, an aryl radical, a dialkylamino group, a nitro group, a cyano group or an alkoxycarbonyl group with up to 5 carbon atoms and in which R5, A and Z have the above meanings, a compound of the general formula VI in which R1, R2, R3, R4 and R5 have the corresponding meanings, preferably in the form of an alkali metal derivative, in particular of the sodium or potassium alkali, with a compound of the general formula VII, wherein X is a reactive esterified hydroxyl group and A and Z have the above meanings, reacts; d) in the case of the preparation of compounds of general formula I and their salts with organic or inorganic acids in which the radicals R¹, R ?, R3, R, R5, A and Z have the meanings given under c) above, a compound of the general formula I, in which R¹, R2, R3, R4, A and Z have the corresponding meaning and R5 is a Wasserotoffatorn, preferably in the form of an alkali metal derivative, in particular the sodium or potassium salt, with a compound of the general formula VIII R5 - X VIII wherein X is a reactive esterified hydroxyl group and R5 has the above meaning, converts or e) in the case of the preparation of compounds of the more general. Formula I and their salts with organic or inorganic acids, in which the radicals R1, R2, R3 and R4 are identical or different and denote a hydrogen atom or an alkyl group with up to 4 carbon atoms and in which R5, A and Z have the aforementioned meanings, a compound of the general formula IX in which R1, R2, R3 and R4 have the corresponding meaning, is reacted with a compound of the general formula III, and, if desired, in a compound obtained according to a), b), c) or d) in which one or more of the radicals R1, R2, R3 and R4 denote a carboxy, cyano, alkoxycarbonyl or carbamoyl group, these are converted into one another within the definition by esterification, transesterification, hydrolysis, alcoholysis or aminolysis, and / or, if desired, in a compound obtained with a nitro group, this is reduced to an amino group, and / or, if desired, a free compound obtained is converted into its salts or a salt obtained is converted into the free compound or into another salt, in particular into a pharmacologically acceptable salt.
Nach Variante a) werden die Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III entweder bohne Lösungsmittel oder auch in einem inerten, vorzugsweise hochsiedenden, Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, 30 Minuten bis 20 Stunden lang entsprechend der Reaktionsfähigkeit der Halogenverbindungen oder entsprechend dem Fortgang der Reaktion bei Temperaturen zwischen 2500 und 200°C, vorzugsweise zwischen 80°C und 160°C, umgesetzt. Dabei ist es zweckmäßig, unter Stickstoffatmosphäre zu arbeiten. Ebenfalls zweckmäßig kann es sein, entweder eine äquivalente Menge einer Hilfebase, wie zum Beispiel Dimethylanilin oder Äthyldicyclohexylamin, zuzusetzen oder die Umsetzungen mit mindestens der zweifachen äquivalenten Menge der Arylpiperazine der allgemeinen Formel III in einem der oben angeführten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchzuführen.According to variant a), the halogen compounds of the general formula II with the compounds of the general formula III either without a solvent or in an inert, preferably high-boiling solvent, such as benzene, Toluene or xylene, for 30 minutes to 20 hours depending on reactivity of the halogen compounds or according to the progress of the reaction at temperatures between 2500 and 200 ° C, preferably between 80 ° C and 160 ° C, implemented. It is advisable to work under a nitrogen atmosphere. Likewise It can be appropriate to either use an equivalent amount of a help base, such as for Example dimethylaniline or ethyldicyclohexylamine, add or the reactions with at least twice the equivalent amount of the arylpiperazines of the general Formula III to be carried out in one of the solvents listed above or without a solvent.
Nach Variante b) setzt man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorzugsweise bei erhöhter Tempern tur, insbesondere zwischen 50 und 1500Centweder in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Cnloroform, Benzol, Toluol oder Xylol, oder auch ohne Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V, um. Dabei kann es zweckmäßig sein, entweder eine äquivalente Menge Hilfsbase, wis zum Beispiel Triäthylamin, zuzusetzen, oder innen entsprechenden Überschuß an Verbindungen der allgemeinen Formel V zu verwenden. In Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels kami auch im Überschuß an Hilfsbasen-als Lösungsmittel gearbeitet werden.According to variant b), the compounds of the general formula are used IV preferably at elevated temperature, in particular between 50 and 1500C either in an inert solvent such as chloroform, benzene, or toluene Xylene, or without a solvent with the compounds of the general formula V to. It can be useful to use either an equivalent amount of auxiliary base, wis for example triethylamine to add, or an appropriate excess inside Compounds of general formula V to use. In the absence of an inert Solvents also worked as solvents in excess of auxiliary bases will.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII nach Variante c) oder von I mit VIII nach Variante d) setzt man vorzugsweise ein Alkalimetallderivat, insbesondere ein Natrium-oder Kaliumderivat, der Verbindungen VI oder I mit VII oder VIII um. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in wasserfreien inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel in hochsiedenden Kohlenwasserstoffen wie Xylol oder Toluol, bei Siedetemperatur.When reacting a compound of the formula VI with a compound Formula VII according to variant c) or from I to VIII according to variant d) are preferably used an alkali metal derivative, especially a sodium or potassium derivative, of the compounds VI or I with VII or VIII around. The reaction is preferably carried out in anhydrous inert solvents, for example in high-boiling hydrocarbons such as xylene or toluene, at boiling point.
Die Überführung einer Verbindung der Formel VI oder I in ihr Alkalimetallderivat erfolgt in bekannter Weise; a Beispiel durch Umsetzung r,sit einem Alkalimetall, einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallamid, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol.The conversion of a compound of the formula VI or I into its alkali metal derivative takes place in a known manner; a example through conversion r, sit an alkali metal, an alkali metal hydride or an alkali metal amide, in an anhydrous inert one Solvents such as benzene, toluene or xylene.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist vor allem eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, insbesondere eine Halogenwasserstoffsäure, wie Jod-, vorzugsweise Chlor-oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine Benzolsulfonsäure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. A reactive esterified hydroxy group X is above all one by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid, such as iodic acid, preferably hydrochloric acid or hydrobromic acid, also sulfuric acid or a strong organic sulfonic acid, such as a benzenesulfonic acid, for example p-toluenesulfonic acid, esterified hydroxy group.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III nach Variante e) erfolgt durch Erhitzen mit Alkalizi!etall, Alkalihydrid oder Alkali amid in einem inerten, insbesondere hochsiedenden organischen Lösungsmittel, wie e.U. Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise auf Siedetemperatur. The implementation of a compound of the general formula IX with a Compound of general formula III according to variant e) takes place by heating with Alkali metal, alkali hydride or alkali amide in an inert, especially high-boiling one organic solvents such as e.U. Benzene, toluene or xylene, preferably Boiling temperature.
Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie eine Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe, kann durch bekannte Methoden in eine freie oder eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe ilberfilhrt werden, um Beispiel durch Hydrolyse (zum Beispiel durch Behandeln mit einem sauren oder basischen Reagens), Alkoholyse oder Umesterung (gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel eines Alkalimetallalkoholates), Aminolyse (eine Alkoxycarbonylgruppe zum Beispiel durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Amin). Eine freie Carboxygruppe kann in eine'funktionell abgewandelte Carboxygruppe überführt werden, zum Beispiel in eine Alkoxycarbonylgruppe durch Vereste-rung (wie zum Bei spiel Behandeln mit Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel einer Säure, oder mit einer Diazoverbindung) oder in eine Carbamoyl- oder Cyangruppe zum Beispiel durch Dehydratation eines Ammoniumsalzes. A functionally modified carboxy group, such as a cyano, alkoxycarbonyl or carbamoyl group, can be converted into one free or another by known methods functionally modified carboxy groups can be carried over, for example by hydrolysis (to the Example by treating with an acidic or basic reagent), alcoholysis or Transesterification (optionally in the presence of a catalyst such as a Alkali metal alcoholates), aminolysis (an alkoxycarbonyl group for example by Treatment with ammonia or an amine). A free carboxy group can be converted into a 'functional modified carboxy group are converted, for example into an alkoxycarbonyl group by esterification (such as treatment with alcohol in the presence of a catalyst, for example an acid, or with a diazo compound) or in a carbamoyl or cyano group, for example, by dehydration of an ammonium salt.
Die Reduktion einer.Nitrogruppe zu einer Aminogruppe erfolgt auf bekannte Weise, z.B. durch Behandeln mi.t geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. durch Behandeln mit Metall-Säure-Kombinationej, oder mit Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie z.B. Nickel-, Platin- oder Palladium-Katalysatoren, oder mittels anderen zur Reduktion einer Nitrogruppe geeigneten Verfahren.The reduction of a nitro group to an amino group takes place in a known manner Manner, e.g. by treating with suitable reducing agents, e.g. by treating with metal-acid combinations ej, or with hydrogen in the presence of suitable catalysts, such as nickel, platinum or palladium catalysts, or by means of others for Reduction of a nitro group suitable method.
Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umwalldlungen werden dabei unter Berucksicht igung aller im Molekül befindlichen Substituenten gewählt.The reaction conditions of the envelopes described above are selected taking into account all substituents in the molecule.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhalt man di neuen Verbindungen in freier Form oder in orm ihrer Salze, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Die Herstellung von Salzen, insbesondere pharmakologisch verträglichen, nicht toxischen Salzen, mit anorganischen und organischen Säuren kann in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln der freien Basen mit der erforderlichen Mange von Säure, oder mit geeigneten.Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, which forms in a manner known per se are convertible into one another. The production of salts, especially pharmacological compatible, non-toxic salts, with inorganic and organic acids can in the usual way, for example by treating the free bases with the required Lack of acid, or with suitable.
Anionenaustauschern, durchgeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Amidosulfonsäure.Anion exchangers. As inorganic acids The following can be considered, for example: hydrohalic acids, such as hydrogen chloride or hydrobromic acid, also sulfuric acid, phosphoric acid or sulfamic acid.
Als organische Säuren seien beispielßweise genannt: Essig-, ropion-, Milch-, Glykol-, Glucon-, Oxal-, ?4alein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Acetur-, Benzoe-, Salicyl-, Pamoa-, Methansulfon-, Oxäthansulfon-, Polygalakturon-, Polyvinylcarbon- oder Äthylen diamintetraessigsäure. Die Salze der erfindungs gemäßen Verbindungen können in Wasser leich+- oder schwerlöslich sein, wobei die schwerlöslichen Salze besonders für die Herstellung von Retardformen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden @@ können.Examples of organic acids are: vinegar, ropion, Milk, glycol, glucon, oxal,? 4alein, fumar, amber, wine, lemon, Acetur-, Benzoin-, Salicyl-, Pamoa-, Methanesulfon-, Oxäthansulfon-, Polygalakturon-, Polyvinyl carbonic or ethylene diamine tetra acetic acid. The salts of the fiction, contemporary Compounds can be slightly + - or sparingly soluble in water, the sparingly soluble Salts especially for the production of sustained release forms of the compounds according to the invention can be used @@.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrena als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt,. oder das 'Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates oder Salzes verwendet.The invention also relates to those embodiments of the method where one of one at any stage of the processa as an intermediate available compound goes out and carries out the additional process steps. or the process stops at any stage, or one as a starting material compound used forms under the reaction conditions or in the form of a reactive Derivative or salt used.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verhindungen führen.As starting materials for the process of the present invention are preferably those used in addition to those described above as being particularly valuable Lead preventions.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. 2-Halogen-pyridine der Formel II werden von H.S. Mosher in R.C.The starting materials are known or are known per se Methods made. 2-halopyridines of the formula II are manufactured by H.S. Mosher in R.C.
Elderfield, J. Wiley & Sonst New York-London 1950, VIII, S. 504 ff., beschrieben.Elderfield, J. Wiley & Else New York-London 1950, VIII, p. 504 ff., described.
Die 2-Amino-pyridine der Formel VI können zum Beispiel aus den ent;sprechenden Halogenverbindunoen der Formel II durch Umsetzung mit Ammoniak erhalten werden. Substituierte N-Phenyl-piperazbie der allgemeinen Formel V werden in den französischen Patentschriften 1 295 198 und 1 270 005 sowie in der amerikanischen Patentschrift 2 922 788 beschrieben, ihre N'-Aminoalkyl-Derivate der Formel III in J.Org.Chem. 26 /T96g3414. Die sekundären Amine der allgemeinen Formel III mit der Gruppierung HN(R5)- können durch Reduktion der entsprechenden N-(Acylaminoalkyl)-N'-phenyl-piperazine mit LiAlH4 erhalten werden. Die Verbindungen der Formel IV können aus II durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminoalkoholen H2N-A-OH und nachfolgendem Austausch der Hydroxygruppe gegen Halogen erhalten werden. Die Verbindungen der Formel VII erhält man aus den entsprechenden N'-Iiydroxyalkyl-N-phenyl-piperazinen durch Überführung der Hydroxygruppe in die reaktionsfähige Gruppe X nach bekannten Methoden, Ester der Chlorwasserstoffsäure z.B. durch Behandeln mit Thionyichlorid.The 2-aminopyridines of the formula VI can, for example, from the corresponding Halogenverbindunoen of the formula II can be obtained by reaction with ammonia. Substituted N-phenyl-piperazbie of the general formula V are used in the French Patents 1,295,198 and 1,270,005 and in the American patent 2 922 788, their N'-aminoalkyl derivatives of the formula III in J.Org.Chem. 26 / T96g3414. The secondary amines of the general formula III with the group HN (R5) - can be obtained by reducing the corresponding N- (acylaminoalkyl) -N'-phenyl-piperazines can be obtained with LiAlH4. The compounds of the formula IV can be obtained from II by reaction with the corresponding amino alcohols H2N-A-OH and subsequent replacement of the hydroxyl group against halogen. The compounds of the formula VII are obtained from the corresponding N'-hydroxyalkyl-N-phenyl-piperazines by converting the hydroxy group into the reactive group X according to known methods, esters of hydrochloric acid e.g. by treatment with thionyl chloride.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die eine oder menrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Basen oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten, sowie ihre Herstellung. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit.The invention also relates to medicaments which one or more of the compounds according to the invention in the form of the free bases or a pharmacological one compatible salt as active ingredient, if necessary also in a mixture with other pharmacologically active substances, as well as their production. These medicines can can be prepared as usual by using the active ingredient.
einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z.B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Susnensionen hergestellt werden.combined with a pharmaceutical carrier, such as a filler, a Diluents, a corrective agent and / or other ingredients commonly used in medicinal products. The means can e.g. in the solid state as tablets or capsules or in liquid Form as solutions or suspensions.
Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierungszusätze enthalten, z.B. Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % bis etwa 75 %, vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, z.B. oral, oder parenteral erfolgen.The pharmaceutical carrier can also use the usual diluents or Contain tableting additives, e.g. cellulose powder, corn starch, lactose and talc, as is customary for such purposes. Manufacture of pharmaceutical preparations takes place in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, Granulation or coating process. The pharmaceutical preparations contain about 0.1% to about 75%, preferably about 1% to about 50%, of the active ingredient. the Administration can be enteral, e.g., oral, or parenteral.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewiegt zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. J)ennoeh kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, z.B. wenn man das Körpergewicht, den Applikationsweg, die Tierart und deren individuelles Verhalten gegenüber dem Medikament oder die Art der Formulierung oder den Zeitpunkt bzw. das Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt, besonders berücksichtigt. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgeschen, wobei sinngemäß auch die weiteren obigen Ausführungen gelten. Die Einzeldosen liegen dabei im allgemeinenzwischen 1 und 100 mg, vorzugsweise bei 10 bis 50 mg.In general, it has been found advantageous to use amounts of about 0.1 to about 10 mg per kg of body weighed for effective results. J) ennoeh it may be necessary to deviate from the stated quantities, e.g. if one that Body weight, the route of application, the species and their individual behavior towards the drug or the type of formulation or the point in time or the interval at which the administration takes place, in particular considered. The same dosage range is available for use in human medicine above, whereby the further statements above also apply mutatis mutandis. The single doses are generally between 1 and 100 mg, preferably 10 to 50 mg.
Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten à 20 mg Wirkstoff Bestandteile: 1,500 kg 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin 6,000 kg Maisstärke 4,875 kg Milchzucker 0,225 kg amorphe Kieselsäure 0,300 kg Natriumlaurylsulfat 0,575 kg lolyvinylpyrrolidon 1,200 kg Pektin 0,375 kg Talk 0,150 kg Magnesiumstearat 15,000 kg Der Wirkstoff, die Maisstärke, der Milchzucker, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiabt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 2,4 1 Alkohol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 40°C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten à 200 mg und 8 mm Durchmesser verpresst.Example of an approach for the production of 75,000 tablets of 20 each mg active ingredient Ingredients: 1,500 kg 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -6-chloropyridine 6,000 kg corn starch 4.875 kg lactose 0.225 kg amorphous silica 0.300 kg sodium lauryl sulfate 0.575 kg polyvinylpyrrolidone 1.200 kg pectin 0.375 kg talc 0.150 kg magnesium stearate 15,000 kg The active ingredient, corn starch, lactose, amorphous silica and the sodium lauryl sulfate are mixed and sifted. This mixture is made with a solution of the polyvinylpyrrolidone in 2.4 1 alcohol and moistened by a Granulated sieve with a mesh size of 1.25 mm. The granulate is dried at 40 ° C and mixed with the pectin, talc and magnesium stearate. This mixture is on compressed into tablets of 200 mg and 8 mm in diameter using a rotary machine.
3eispiel-e-nes Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln à 20 mg Wirkstoff Bestandteile: 4,000 kg 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin 15,990 kg mikrokristalline Cellulose 0,010 kg amorphe Kieselsäure 20,000 kg Die Verbindung des Beispiels 6 in feingepulverter Porm, die mikrokristalline Cellulose und die ungepreßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in llartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.3ebeispiel-e-nes approach for the production of 200,000 capsules of 20 mg Active ingredient components: 4.000 kg 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -6-chloropyridine 15.990 kg of microcrystalline cellulose 0.010 kg of amorphous silica 20,000 kg of die Compound of Example 6 in finely powdered form, the microcrystalline cellulose and the uncompressed amorphous silica are mixed well and placed in gelatin capsules Bottled size 4.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.The following examples explain the invention in more detail, without it to restrict.
Beispiele Beispiel 1 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-2 in Das Gemisch aus 8 g (50 mMol) 2-Brompyridin und 25 g (100 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(γ-aminopropyl)-piperazin wird unter Stickstoffatmosphäre 15 Stunden auf 1500C erhitzt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst und mit insgesamt 200 ml 0,5n Salzsäure portionsweise fraktioniert extrahiert. Examples Example 1 2- (γ- [4- (o-Methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -2 in The mixture of 8 g (50 mmol) of 2-bromopyridine and 25 g (100 mmol) of N- (o-methoxyphenyl) -N '- (γ-aminopropyl) -piperazine is heated to 1500C for 15 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling down it will the reaction mixture dissolved in chloroform and with a total of 200 ml of 0.5N hydrochloric acid fractionally extracted in portions.
In den ersten Fraktionen wird praktisch nur nicht umgesetztes Piperazinderivat extrahiert. Aus den folgenden Fraktionen erhält man nach Versetzen mit überschüssigem Alkali und Extraktion mit Chloroform ein geibbraun gefärbtes Öl, das zur weiteren Reinigung der Säulenehromatographie unterworfen wird (Kieselgel neutral, Fließmittel Chloroform/Äthanol 6:1).In the first fractions there is practically only unreacted piperazine derivative extracted. The following fractions are obtained after adding excess Alkali and extraction with chloroform a yellow-brown colored oil, which for further Purification is subjected to column chromatography (silica gel neutral, eluent Chloroform / ethanol 6: 1).
Man erhält auf diese Weise 10,5 g (65 % d.Th.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-pyridin mit einem Schmp. von 11800.In this way, 10.5 g (65% of theory) of 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -pyridine are obtained with a m.p. of 11800.
Beispiel 2 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-itro-pvridin 3,7 g (24 mMol) 2-Chlor-5-nitro-pyridin werden mit 12,5 g (50 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(γ-aminopropyl)-piperazin 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Erkalten mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit einem Fließmittelgemisch aus Chloroform/Methanol (40:1) gereinigt. Man erhält aus den vereinigten Produktfraktionen nach Abdampfen des Lösungsmittelgemisches ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Äthanol 5,6 g (64 % d.'Dh.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-chlor-pyridin mit einem Schmp. von 124-125°C ergibt.Example 2 2- (γ- [4- (o-Methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -5-itro-pvridine 3.7 g (24 mmol) of 2-chloro-5-nitro-pyridine are mixed with 12.5 g (50 mmol) of N- (o-methoxyphenyl) -N '- (γ-aminopropyl) piperazine Heated to 120 ° C for 1 hour. The reaction mixture becomes after cooling by means of column chromatography over silica gel with a solvent mixture of chloroform / methanol (40: 1) cleaned. The combined product fractions are obtained after evaporation of the solvent mixture a crude product, which after recrystallization from ethanol 5.6 g (64% of theory) 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -5-chloro-pyridine with a melting point of 124-125 ° C results.
Beispiel 3 2-(#-[4-(o-Chlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-butylamino)-4-metfryl-pyridin Die Mischung von 4,1 g (35 mMol) 2-Chlor-4-methylpyridin und 10 g (37 mMol) N-(o-Chlorphenyl)-N'-(#-aminobutyl)-piperazin wird unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 16000 erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zweimal säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel neutral, Korngröße 0,05-0,2 mm; Fließmittel Essigester/Methanol/ konzentriertes Ammoniakwasser 20:4:1).Example 3 2 - (# - [4- (o-Chlorophenyl) -piperazinyl- (1)] -butylamino) -4-methyl-pyridine The mixture of 4.1 g (35 mmol) 2-chloro-4-methylpyridine and 10 g (37 mmol) N- (o-chlorophenyl) -N '- (# - aminobutyl) -piperazine is heated to 16,000 for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The cooled reaction mixture is purified twice by column chromatography (silica gel neutral, particle size 0.05-0.2 mm; Mobile phase ethyl acetate / methanol / concentrated ammonia water 20: 4: 1).
Man erhält 1,2 g (13 % d.Th.) 2-(#-[4-(o-Chlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-butylamino)-4-methyl-pyridin, dessen aus Acetonlösung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsure erhältliches Dihydrochlorid bei 220°C schmilzt.1.2 g (13% of theory) of 2 - (# - [4- (o-chlorophenyl) -piperazinyl- (1)] - butylamino) -4-methyl-pyridine are obtained, its dihydrochloride obtainable from acetone solution with ethanolic hydrochloric acid melts at 220 ° C.
Beispiel 4 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-3-carbäthoxy-pyridin Das Gemisch aus 15 g (60 mMol) N-(o-Nethoxyphenyl)-N'-(γ-aminopropyl)-piperazin und 5,6 g (30 mMol) 2-hlor-nikotinsäureäthylester wird unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 80°d erhitzt. ras erkaltete Reaktionsgemisch wird in Chloroform gelöst und mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird verworfen und die Chloroformphaje nach dem Trocknen eingedampft.Example 4 2- (γ- [4- (o-Methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -3-carbethoxypyridine The mixture of 15 g (60 mmol) of N- (o-Nethoxyphenyl) -N '- (γ-aminopropyl) -piperazine and 5.6 g (30 mmol) of 2-chloro-nicotinic acid ethyl ester is added under a nitrogen atmosphere Heated to 80 ° d for 2 hours. Once the reaction mixture has cooled down, it is dissolved in chloroform and extracted with water. The aqueous phase is discarded and the chloroform phase evaporated after drying.
Der Rückstand wird der säulenchromatographischen Reinigung unterworfen (Kieselgel neutral; Fließmittel Chloroform/Äthanol 6:1).The residue is subjected to purification by column chromatography (Neutral silica gel; mobile phase chloroform / ethanol 6: 1).
Man erhält so 3,7 g (31 o/o d.Th.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-3-carbäthoxypyridin als ölige Base. Sie k-zm durch Lösen in Aceton und Versetzen mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure in das bei 188 0C schmelzende Trihydrochlorid überführt werden. Es enthält 1 Mol Kristallwasser.3.7 g (31 o / o of theory) of 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -3-carbethoxypyridine are obtained in this way as an oily base. You k-zm by dissolving in acetone and adding ethanolic hydrochloric acid be converted into the trihydrochloride which melts at 188 ° C. It contains 1 mole Crystal water.
Beispiel 5 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-4-methyl-pyridin Zur Suspension von 2,1 g Natrium in 25 ml siedendem Toluol wird unter starkem Rühren eine Lösung von 5,6 g (60 mMol) γ-Picolin und 22,5 g N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(γ-aminopropyl) piperazin in 90 ml Toluol getropft und danach 4 Stunden auf Siedetemperatur gehalten. Nach Erkalten werden 100 ml Wasser zugetropft, die Phasen getrennt und die waßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel neutral (Korngröße 0,05-0,2 mm), Fließmittel Essigester/Äthanol/konzentriertes Ammoniakwasser 20:4:1, gereinigt. Man erhält nach dem Eindampfen der Produktfraktionen 8 g braunes Öl, das in Petroläther mit lonsil (Bleicherde) gekocht, 5,1 g (25 % d.Th.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-4-methyl-pyridin ergibt. Nach Umkristallisation aus Petrolather hat das Produkt einen Schmp. von 88-90°C.Example 5 2- (γ- [4- (o-Methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -4-methyl-pyridine 2.1 g of sodium are suspended in 25 ml of boiling toluene with vigorous stirring a solution of 5.6 g (60 mmol) γ-picoline and 22.5 g N- (o-methoxyphenyl) -N '- (γ-aminopropyl) piperazine added dropwise to 90 ml of toluene and then on for 4 hours Boiling temperature held. After cooling, 100 ml of water are added dropwise, the phases are separated and the aqueous phase extracted with benzene. The organic phases are combined and evaporated after drying in vacuo. The residue is column chromatographed Neutral on silica gel (grain size 0.05-0.2 mm), eluent ethyl acetate / ethanol / concentrated Ammonia water 20: 4: 1, purified. The product fractions are obtained after evaporation 8 g of brown oil cooked in petroleum ether with lonsil (fuller's earth), 5.1 g (25% d.Th.) 2- (γ- [4- (o-Methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -4-methyl-pyridine results. After recrystallization from petroleum ether, the product has a melting point of 88-90 ° C.
Beispiel 6 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin Das Gemisch von 2 g (13,5 mMol) 2,6-Dichlorpyridin und 6,8 g (27 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(γ-aminopropyl)-piperazin wird unter Rühren 3 Stunden auf 120°C erhitzt.Example 6 2- (γ- [4- (o-Methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -6-chloro-pyridine The mixture of 2 g (13.5 mmoles) of 2,6-dichloropyridine and 6.8 g (27 mmoles) of N- (o-methoxyphenyl) -N '- (γ-aminopropyl) -piperazine is heated to 120 ° C. for 3 hours with stirring.
Nach Erkalten wird in c. 100 ml 2n HCl aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden verworfen.After cooling down, in c. 100 ml of 2N HCl taken up and with chloroform extracted. The extracts are discarded.
Die saure wäßrige Phase wird mit überschüssiger 2n Watronlauge versetzt und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert; die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinig-t (Kieselgel neutral, Korngröße 0,05-0,2 mn, Fließmittel Chloroform/ Methanol 40:1). Man erhält auf diese Weise 2,1 g (43 % d.Th.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin, das, aus Cyclohexan umkristallisiert, einen Schmp.The acidic aqueous phase is mixed with excess 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with 50 ml of ether each time; the combined extracts are washed with water washed. The ethereal solution is evaporated and the residue is column chromatographed cleaned-t (silica gel neutral, Grain size 0.05-0.2 mm, superplasticizer Chloroform / methanol 40: 1). In this way, 2.1 g (43% of theory) of 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) piperazinyl- (1)] propylamino) -6-chloropyridine are obtained, which, recrystallized from cyclohexane, has a melting point.
von 8100 hat.of 8100 has.
Beispiel 7 2-[N-Methyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl (1)]-propyl)-amino]-pyridin 7,6 g (29 mMol) N-Methyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propyl)-amin werden mit 2,4 ml (3,9 g . 25 mMol) 2-Brom-pyridin 16 Stunden unter Stickstoff auf 150°C erhitzt. Nach Erkalten wird in 100 ml Chloroform aufgenommen und zweirnal mit je 20 ml Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase ge-trocknet und im Vakuum eingedampft. Der dunkle, ölige Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel neutral; Fließmittel Essigester/ Äthanol/konzentriertes Ammoniakwasser 20:4:1 oder Chloroform/Äthanol 6:1). Man erhält nach Eindampfen der Produktfraktionen 4,3 g (87,4 % d.Th.) 2-[N-Methyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl-piperazinyl-(1)]-propyl)-amino]-pyridin als gelbliches Öl. Es kann nach Lösen in Aceton mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Trihydrochlorid überführt werden4 Dieses enthält 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 20400 unter Zersetzung.Example 7 2- [N-methyl-N- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) piperazinyl) (1)] -propyl) -amino] -pyridine 7.6 g (29 mmoles) of N-methyl-N- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propyl) -amine are with 2.4 ml (3.9 g. 25 mmol) of 2-bromo-pyridine for 16 hours under nitrogen Heated to 150 ° C. After cooling, it is taken up in 100 ml of chloroform and twice shaken out with 20 ml of water each time, the chloroform phase dried and in vacuo evaporated. The dark, oily residue is purified by column chromatography (Silica gel neutral; eluent: ethyl acetate / ethanol / concentrated ammonia water 20: 4: 1 or chloroform / ethanol 6: 1). The product fractions are obtained after evaporation 4.3 g (87.4% of theory) 2- [N-methyl-N- (γ- [4- (o-methoxyphenyl-piperazinyl- (1)] -propyl) -amino] -pyridine as a yellowish oil. It can be dissolved in acetone with ethanolic hydrochloric acid are converted into the trihydrochloride4 This contains 1 mol of water of crystallization and melts at 20400 with decomposition.
Das 2-[N-Methyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propyl)-amino]-pyridin wird auch durch KOchen von 2-(g-L4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-pyridin (Beispiel 1) mit Methyljodid in Toluol in Gegenwart von Natriumhydrid erhalten.The 2- [N-methyl-N- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propyl) -amino] -pyridine is also made by boiling 2- (g-L4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -pyridine (Example 1) obtained with methyl iodide in toluene in the presence of sodium hydride.
Beispiel 8 2-(γ-[4-Phenylpiperazinyl-(1)]-butylamino)-5-nitropyridin Das Gemisch aus 4 g (17ç4 mMol) 2-(£-Chlorbutylamino)-5 nitro-pyridin und 6,3 g (38,4 mt4ol) N-Phenaylpiperazin wird unter Rühren 1/2 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 150 ml Chloroform verrührt und das unlösliche Phenylpiperazin-hydrochlorid abgesaugt. Die Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand der säulenchromatographischen Reinigung unterworfen (Kieselgel neutral, Korngröße 0,05-0,2 mm; Fließmittel Chloroform/Äthanol 6:1). Man erhält auf diese Weise 4,9 g (79 % d.Th.) 2-(#-[4-Phenylpiperazinyl-(1)]-butylamino)-5-nitro-pyridin. Die Substanz kann aus Benzol umkristallisiert werden und hat dann einen Schmp. von 99°C.Example 8 2- (γ- [4-Phenylpiperazinyl- (1)] - butylamino) -5-nitropyridine The mixture of 4 g (17-4 mmol) 2- (£ -chlorobutylamino) -5 nitro-pyridine and 6.3 g (38.4 mt4ol) N-phenylpiperazine is heated to 80 ° C. for 1/2 hour while stirring. To the cooling is stirred with 150 ml of chloroform and the insoluble phenylpiperazine hydrochloride sucked off. The chloroform solution is evaporated and the residue is column chromatographic Subject to cleaning (silica gel neutral, grain size 0.05-0.2 mm; flow agent chloroform / ethanol 6: 1). In this way, 4.9 g (79% of theory) of 2 - (# - [4-phenylpiperazinyl- (1)] - butylamino) -5-nitro-pyridine are obtained. The substance can be recrystallized from benzene and then has a melting point of 99 ° C.
Beispiel 9 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-amino-pyridin 10 g (27 mMol) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl (1)]-propylamino)-5-nitro-pyridin (Substanz des Beispiels 2) werden in 25 ml Eisessig durch gelindes Erwärmen gelöst und mit 250 ml Äthanol verdünnt. Nach Versetzen mit 1 g 10 %iger Palladiumkohle wird bei Raumtemperatur und unter Normaldruck mit Wasserstoff begast. Nachdem in ca. 2 Stunden etwas mehr als die theoretische Menge von 1,8 1 Wasser Stoff aufgenommen worden ist, wird mit 200 ml Methanol, 25 ml äthanolischer Chlorwasserstoffsäure und 20 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der dunkelbraune Rückstand 20 Minuten in 50 ml Athanol bei Raumtemperatur verrührt und abgesaugt. Eine weitere Reinigung kann durch Lösen in 500 ml Methanol und einstündiges Rühren mit 16 g Aktivkohle erfolgen. Nach Filtration und Einengen im Vakuum bei Raumtemperatur auf ca.Example 9 2- (γ- [4- (o-Methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -5-aminopyridine 10 g (27 mmoles) of 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl (1)] -propylamino) -5-nitro-pyridine (Substance of Example 2) are dissolved in 25 ml of glacial acetic acid by gentle heating and diluted with 250 ml of ethanol. After adding 1 g of 10% palladium carbon is gassed with hydrogen at room temperature and under normal pressure. After in Approx. 2 hours slightly more than the theoretical amount of 1.8 1 water substance was absorbed has been, is with 200 ml of methanol, 25 ml of ethanolic hydrochloric acid and 20 g of activated charcoal are added and the mixture is filtered. The filtrate is evaporated in vacuo and the dark brown residue is stirred in 50 ml of ethanol at room temperature for 20 minutes and sucked off. Further purification can be carried out by dissolving in 500 ml of methanol for one hour Stir with 16 g of activated charcoal. After filtration and concentration in vacuo at Room temperature to approx.
50 ml erhält man ein fast weißes Produkt. Die Aüsbeute beträgt 8 g (57 % d.Th-.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-amino-pyridin als Tetrahydrochlorid mit 2 Mol Kristallwasser; ab 220°C erfolgt Zersetzung.50 ml gives an almost white product. The yield is 8 g (57% of theory) 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) -5-aminopyridine as tetrahydrochloride with 2 moles of water of crystallization; Decomposition takes place from 220 ° C.
Beispiel 10 2-[N-n-Butyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propyl)-amino]-pyridin 6,8 g (ca. 22 mMol) N-n-Butyl-N-[γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1 1)]-propyl)-amin und 3,3 g 2-Brompyridin werden unter Stickst-offatmosphäre 15 Stunden auf 15000 erhitzt. Das erhaltene schwarze Reaktionsprodukt wird in Chloroform aufgenommen und das ungelöste Hydrobromid des sekundären Augangsamins abfiltriert. Die Lösung wird eingeengt und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel neutral; Fließmittel Essigester/ Äthanol/kcnzentriertes Ammoniakwasser 20:4:1 oder Chloroform/Äthanol 6:1). Man erhält aus den Produktfraktionen 2,1 g (50 % d.Th.) 2-[N-n-Butyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl -( 1)7-propyl)-amin)7o-pyridin als Öl. Das bei 1580C schmelzende Salz mit 1 Mol Oxalsäure wird durch Mischen der Lösungen des Ölcs und von Oxalsäure in Aceton als kristalline Fällung erhalten.Example 10 2- [N-n -Butyl-N- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propyl) -amino] -pyridine 6.8 g (approx. 22 mmol) of N-n-butyl-N- [γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (11)] -propyl) -amine and 3.3 g of 2-bromopyridine are set to 15,000 for 15 hours under a nitrogen atmosphere heated. The black reaction product obtained is taken up in chloroform and the undissolved hydrobromide of the secondary starting amine is filtered off. The solution is concentrated and purified by column chromatography (silica gel neutral; eluent Ethyl acetate / ethanol / concentrated ammonia water 20: 4: 1 or chloroform / ethanol 6: 1). 2.1 g (50% of theory) of 2- [N-n-butyl-N- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) piperazinyl) are obtained from the product fractions - ( 1) 7-propyl) amine) 7o-pyridine as an oil. The salt with 1 mol of oxalic acid which melts at 1580C is made crystalline by mixing the solutions of oil and oxalic acid in acetone Precipitation received.
Beispiel 11 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-nikotinsäure 8 g (20 mMol) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-nikotinsäureäthylester (Substanz des Beispiels 4) werden mit 60 ml 0,5n Kaliumhydroxid in ethanol 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Rückstand nach dem Eindampfen wird säulenchromatographisch über 320 g Kieselgel neutral, Fließmittel Chloroform/Äthanol 1:1, gereinigt. Example 11 2- (γ- [4- (o-Methoxyphenyl) piperazinyl- (1)] propylamino) nicotinic acid 8 g (20 mmol) of ethyl 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) piperazinyl- (1)] propylamino) nicotinate (Substance from Example 4) are mixed with 60 ml of 0.5N potassium hydroxide in ethanol for 2 hours refluxed. The residue after evaporation is column chromatographed over 320 g of silica gel neutral, eluent chloroform / ethanol 1: 1, purified.
Man erhält aus den Produktfraktionen 4 g (54 ß d..rEh.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-nikotinsäure, die aus Chloroform/Äthanol umkristallisiert werden kann. Der Schmp. liegt bei 196 0C. 4 g (54 ß d..rEh.) 2- (γ- [4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)] -propylamino) nicotinic acid are obtained from the product fractions, which can be recrystallized from chloroform / ethanol. The melting point is 196 0C.
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