DE20320528U1

DE20320528U1 - Neue Kristallformen von Ondansetron und Arzneimittel, welche die neuen Formen enthalten

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Publication number: DE20320528U1
Application number: DE20320528U
Authority: DE
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd; Teva Pharmaceuticals USA Inc
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd; Teva Pharmaceuticals USA Inc
Priority date: 2002-04-30
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2013-04-30
Also published as: NO20045233L; MXPA04010845A; JP2005529908A; US20040019093A1; CN1665803A; HRP20041136A2; PL373192A1; AU2003223763A1; EP1465887A1; CA2483532A1; ZA200408935B; WO2003093260A1; IL164905A0; KR20040104677A

Abstract

Hochschmelzende kristalline Form von Ondansetron, gekennzeichnet durch ein auf einen Schmelzpunkt von 244 ± 2°C hindeutendes thermisches Analyseergebnis.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft (±)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[2-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (Ondansetron). Genauer betrifft sie eine neu entdeckte, hochschmelzende, kristalline Form von Ondansetron, eine zweite neu entdeckte, kristalline Form und Arzneimittel, welche diese enthalten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
(±)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on mit der Molekülstruktur

und der Formel C₁₈H₁₉N₃O ist ein selektiver 5-HT₃ Rezeptorantagonist. Es ist eine stickstoffhaltige Verbindung, welche in der Lage ist, in Formen von freier Base und Salz vorzuliegen. Die freie Base ist unter dem Freinamen Ondansetron bekannt. Ondansetron ist zur Verringerung von Übelkeit bei Patienten, welche eine Chemotherapie durchführen, nützlich. Grunberg, S.M.; Hesketh, P.J. „Control of Chemotherapy-Induced Emesis" N. Engl. J. Med. 1993, 329, 1790-96. Es ist bei der United States Food and Drug Administration für prophylaktische Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, welche mit einer Krebschemotherapie, Radiotherapie und postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen in Zusammenhang stehen, zugelassen. Ondansetron ist im Handel in oral zerfallenden Tabletten unter dem Handelsnamen Zofran^® ODT erhältlich.
Die vorliegende Erfindung betrifft die physikalischen Eigenschaften des festen Zustandes von Ondansetron. Gemäß des Merck Index 6977 (12. Ausg., Merck & Co: Whitehouse Station, NJ 1996) weist Ondansetron einen Schmelzpunktbereich (m.p., engl. „melting point") von 231 bis 232°C auf.
U.S. Patent Nr. 4,695,578 offenbart mehrere Zubereitungen von Ondansetron. Die allgemein übertragene, auch angemeldete U.S. Patent-Anmeldungsseriennr. [Anwaltsreferenznr. 2664/55602] offenbart auch ein Verfahren zur Herstellung von Ondansetron. Das '578-Patent und die [2664/55602]-Anmeldung sind in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen und insbesondere aufgrund ihrer Lehren, wie Ondansetron aus im Handel erhältlichen und leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien zu synthetisieren ist.
In Beispiel 4 des '578-Patents wurde 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[2-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl]-4H-carbazol-4-on an der Position 9-N des Carbazol-4-on-Ringsystems mit Dimethylsulfat in N,N-Dimethylformamid methyliert. Ondansetron bildet einen Feststoff in dem Reaktionsgemisch. Der isolierte Feststoff zersetzt sich bei 223 bis 224°C.
In Beispiel 7 des '578-Patents wurde Ondansetron durch Ersetzen von Dimethylamin von 3-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on mit 2-Methylimidazol in Wasser hergestellt (obwohl der Mechanismus der Umsetzung nicht notwendigerweise eine einfache Substitution ist). Das ausgefallene Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 221,5°C wurde in Methanol umkristallisiert, um Ondansetron mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 232°C zu ergeben.
In Beispiel 8 des '578-Patents wurde Ondansetron über eine Addition vom Michael-Typ von 2-Methylimidazol an 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-methylen-4H-carbazol-4-on hergestellt. Das Produkt wurde in Methanol umkristallisiert, um Ondansetron zu ergeben, das einen Schmelzpunkt von 232 bis 234°C hatte.
In Beispiel 18(ii) des '578-Patents wurde Ondansetron mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 229°C durch Substitution von 2-Methylimidazol für Chlorid in 3-(Chlormethyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on, gefolgt von Säulenchromatographie, hergestellt.
In Beispiel 19 des '578-Patents wurde Ondansetron mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228,5°C durch DDQ-Oxidation von 2,3,4,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl]-1H-carbazolmaleat, gefolgt von Säulenchromatographie, hergestellt.
In Beispiel 20 des '578-Patents wurde Ondansetron mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 234°C durch DDQ-Oxidation von 2,3,4,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl]-1H-carbazol-4-ol, gefolgt von Säulenchromatographie, hergestellt.
In den U.S. Patenten mit den Nrn. 4,983,621, 4,783,478 und 4,835,173 wurde Ondansetron wie in Beispiel 7 des '578-Patents beschrieben hergestellt, um rohes und umkristallisiertes Ondansetron mit identischen Schmelzpunktbereichen herzustellen.
In U.S. Patent Nr. 4,957,609 wurde Ondansetron über intramolekulares, Palladium katalysiertes Koppeln von3-[2-(Iodphenyl)methylamino]-6-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-2cyclohexen-1-on, gefolgt von Säulenchromatographie, hergestellt. Das Produkt zersetzte sich bei 215 bis 216°C.
In U.S. Patent Nr. 4,739,072 wurde Ondansetron durch eine Umsetzung, bei welcher eine Zink katalysierte Cyclisierung von 6-[(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-3-(2-methyl-2phenylhydrazino)-2-cyclohexen-1-on eine Rolle spielt, hergestellt. Säulenchromatographie führte zu einem Produkt, das bei 216 bis 218°C schmolz. Umkristallisation des chromatographierten Produkts in Methanol ergab Ondansetron, das im Bereich von 227,5 bis 228,5°C schmolz.
Wie es die vorstehende Zusammenfassung von einigen bekannten Verfahren zur Herstellung von Ondansetron offensichtlich macht, variieren die angegebenen Schmelzpunkte von Ondansetron stark, von 215°C mit Zersetzung bis zu 234°C ohne Zersetzung, abhängig davon, wie das Ondansetron hergestellt und isoliert wurde. Es scheint, dass Ondansetron, welches zuvor in Methanol kristallisiert wurde, in einem engeren und konsistenteren Temperaturbereich gemäß dieser Berichte schmolz (m.p. 227 bis 234°C) als chromatographiertes Material, bei welchem es scheint, dass es Schmelzpunkte aufweist, die über einen großen Bereich streuen (215 bis 234°C).
Wir haben nun eine neue hochschmelzende kristalline Form von Ondansetron und eine zweite kristalline Form, welche bei einer Temperatur schmilzt, die typischer für Ondansetron ist, das über Verfahren von dem Fachgebiet hergestellt wurde, entdeckt und charakterisiert.
Es besteht ein Bedarf für neue kristalline Formen von Ondansetron. Die Entdeckung von neuen kristallinen Formen eines Arzneistoffes stellt eine Möglichkeit zur Verbesserung der Leistungscharakteristika einer Apothekerware bereit. Es vergrößert das Repertoire an Materialien, welches einem Formulierungswissenschaftler zur Gestaltung zur Verfügung steht, zum Beispiel für eine pharmazeutische Dosierungsform eines Arzneistoffes mit einem zielgerichteten Freisetzungsprofil oder einer anderen gewünschten Charakteristik.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die kristalline Form B von Ondansetron. Ondansetron-Form B hat einen ungewöhnlich hohen Schmelzpunkt von 244 ± 2°C und ist gegenüber thermisch induzierter polymorpher Umwandlung zwischen 30°C und 180°C stabil. Form B kann über Pulver-Röntgenkristallographie sowie über ihre thermischen Eigenschaften identifiziert werden. Form B kann unter kontrollierten Bedingungen durch Fällung in bestimmten Alkohollösungsmitteln hergestellt werden.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die kristalline Form A von Ondansetron, welche einfach über ihr Pulver-Röntgenbeugungsmuster identifiziert werden kann. Ondansetron-Form A ist auch gegenüber thermisch induzierter polymorpher Umwandlung zwischen 30°C und 180°C stabil. Form A kann unter kontrollierten Bedingungen durch Fällung in ausgewählten organischen Lösungsmitteln und Gemischen von jenen organischen Lösungsmitteln und Wasser hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Arzneimittel bereit, die Ondansetron-Form A, Ondansetron-Form B und Gemische davon umfassen.
Die Ondansetron-Formen A und B sind zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, welche mit chirurgischer Behandlung, emetogener Krebschemotherapie und Radiotherapie in Zusammenhang stehen, nützlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm von Ondansetron-Form B.
2 ist ein charakteristisches Pulver-Röntgenbeugungsmuster von Ondansetron-Form B.
3 ist ein Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm von Ondansetron-Form A.
4 ist ein charakteristisches Pulver-Röntgenbeugungsmuster von Ondansetron-Form A.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue thermisch stabile, kristalline Form von Ondansetron bereit, die als Form B bezeichnet wird. Form B wurde über Pulver-Röntgenbeugungs („PXRD", engt. „powder X-ray diffraction")-Analyse und thermische Verfahren, einschließlich Differentialscanningkalorimetrie („DSC", engl. „differential scanning calorimetry") und thermogravimetrische Analyse („TGA", engl. „thermogravimetric analysis"), charakterisiert. PXRD-Muster und Differentialthermogramme werden als Figuren bereitgestellt. Wo relevant, sind TGA-Ergebnisse im geschriebenen Teil der Offenbarung erörtert.
Bezugnehmend auf 1 zeigt das Differentialthermogramm von Ondansetron-Form B die ungewöhnliche thermische Stabilität dieser kristallinen Form. 1 weist eine scharfe Schmelzendotherme mit einem Maximum bei 244°C auf. Eine Variation bei der Temperatur des Maximums der Schmelzendotherme, welche unter Verwendung der gleichen Erwärmungsrate durch Analyse an unterschiedlichen handelsüblichen Kalorimetern von Proben wie der Form B erhalten werden, sollte beträchtlich kleiner als ± 2°C sein. Jedoch werden Kapillarschmelzpunkte typischerweise nicht mit genau bestimmten Erwärmungsraten gemessen und aufgezeichnet. Unterschiedliche Erwärmungsraten kombiniert mit thermischer Trägheit können dazu führen, dass der Kapillarschmelzpunkt vom wahren Schmelzpunkt einer Probe abweicht. Folglich wird angenommen, dass Ondansetron, welches ein thermisches Analyseergebnis, z.B. einen gemessenen Schmelzpunkt, ein Maximum der Schmelzendotherme, einen Wendepunkt bei der Wärmeabsorptionskurve und dergleichen, liefert, das auf ein Schmelzen bei 244 ± 2°C hinweist, mit seiner Identität als Form B im Einklang ist. Die Größe der Schmelzendotherme wurde auf 140,11 Jg ^–1 geschätzt, überlappt aber mit einer anderen Endotherme, was eine genaue Bestimmung der Schmelzwärme verhindert.
Oberhalb der Schmelzendotherme und der teilweisen Überlappung davon gibt es eine breite Endotherme, welche durch Verflüchtigung oder chemische Zersetzung von Ondansetron verursacht wird. Bei Temperaturen unterhalb der Schmelzendotherme ist das Differentialthermogramm flach. Diese Charakteristik ist im Einklang mit der Abwesenheit einer polymorphen Umwandlung vor dem Schmelzen. Deshalb scheint Form B von 30°C bis 180°C stabil gegenüber thermisch induzierten polymorphen Umwandlungen zu sein, obwohl Umwandlungen stattfinden könnten, die weder nachweisbar endotherme noch endotherm sind. Die thermische Analyse wurde in einer trockenen, inerten Atmosphäre durchgeführt. Deshalb ist die Empfindlichkeit von Form B gegenüber Lösungsmittel induzierten Umwandlungen, einschließlich Dampf induzierten Umwandlungen in diesem Temperaturbereich, auch nicht ausgeschlossen.
Differentialscanningkalorimetrie wurde unter Verwendung eines Mettler Toledo 821 STARB^e Systems durchgeführt. Proben von 3 bis 5 mg wurden in Aluminiumtiegeln mit locker befestigten Deckeln analysiert. Scans wurden von 30 bis 300°C mit einer Anstiegsrate von 10°C min ^–1 unter einer Stickstoffspülung mit einer Fließrate von 40,0 ml min ^–1 durchgeführt. Die Probe, welche das in 1 aufgezeigte Thermogramm ergab, wog 5,05 mg.
Das PXRD-Muster (2) von Ondansetron-Form B ist ungewöhnlich. Form B kann über die in Tabelle 1 dargelegten PXRD-Charakteristika charakterisiert werden, welche sie von Form A unterscheiden.
Tabelle 1
PXRD-Muster wurden an einem Scintag Röntgenpulverdiffraktometer, Modell X'TRA, welches mit einer Kupferanodenröhre und einem Festkörperdetektor ausgerüstet war, erzeugt. Proben wurden durch gelindes und gründliches Mahlen in einem Achatmörser vorbereitet, um eine Vorzugsorientierung zu verringern. Es wurde kein Verlust an Kristallinität von Proben bemerkt, welche durch Mahlen vorbereitet wurden. Die pulverisierte Probe wurde in die runde Aushöhlung eines Probenhalters gegeben und mit einer Glasplatte gepresst, um eine glatte Oberfläche zu bilden. Kontinuierliche Scans wurden von 2 bis 40° 2θ bei 3° min^–1 durchgeführt. Aufgeführte Peakpositionen werden als genau innerhalb ± 0,05° angesehen. Der Fachmann der Röntgenkristallographie wird erkennen, dass an unterschiedlichen Instrumenten bestimmte Peakpositionen um bis zu ± 1° variieren können.
Es wurde gefunden, dass der Trockenverlust („LOD", engl. „loss on drying") von Ondansetron-Form B etwa 2 % ist, was weniger ist als die berechnete Menge für ein hypothetisches Hemihydrat (oder C₁-C₃-Alkohol-Hemisolvat), und es wird als im Einklang mit nicht solvatisiertem Ondansetron mit adsorbierter Feuchtigkeit angesehen. LOD wurde über TGA unter Verwendung von A Mettler TG50 gemessen: Probengewicht: 7 bis 15 mg, Erwärmungsrate: 10°C min ^–1. Es wurden Standardaluminiumtiegel verwendet.
Ondansetron-Form B wurde unter kontrollierten Bedingungen hergestellt. Es ist nur möglich Verfahren zu beschreiben, welche erfolgreich zu Form B führten. Andere Bedingungen, durch welche Ondansetron-Form B hergestellt wird, können durch Routineuntersuchung gefunden werden.
Ondansetron-Form B kann durch Kristallisieren von Ondansetron aus einer Lösung in einem C₁-C₃-Alkohol, insbesondere in Methanol, Ethanol, Propan-1-ol, Propan-2-ol und Gemischen davon, hergestellt werden. Ondansetron wird in dem C₁-C₃-Alkohol gelöst, bevorzugt in einer Menge, die ausreicht, um eine Lösung von etwa 50 mM bis etwa 300 mM herzustellen, stärker bevorzugt eine Lösung von etwa 85 mM bis etwa 150 mM. Ondansetron hat eine eingeschränkte Löslichkeit in diesen Alkoholen bei Raumtemperatur. Demzufolge kann es notwendig sein das Gemisch zu erwärmen, um es vollständig zu lösen. Bevorzugt wird das Gemisch unter Rückfluss gehalten, bis das Gemisch eine klare Lösung wird. Die Lösung ist bevorzugt frei von festem Ondansetron, welches das Gemisch möglicherweise animpfen könnte, was eine Fällung von Ondansetron in einer kristallinen Form verschieden von Form B oder Cokristallisation von Form B mit einer anderen Form hervorruft. Bevorzugt enthält die Form B, welche durch Kristallisation aus der Alkohollösung erhalten wird, weniger als oder gleich etwa 5 % andere kristalline Formen von Ondansetron, stärker bevorzugt enthält Form B weniger als oder gleich etwa 1 % andere kristalline Formen von Ondansetron.
Kristallisation von Form B aus der Lösung kann spontan durch Stehen bei Raumtemperatur erfolgen. Wenn das Gemisch erwärmt wurde, kann Kühlen der Lösung eine Übersättigung verursachen, die eine Kristallisation von Form B induziert. Kristallisation kann auch durch Animpfen mit einem Kristall von Ondansetron-Form B induziert werden. Eine maximale Wiedergewinnung von Ondansetron-Form B wird durch Kühlen des Gemisches auf unter Umgebungstemperatur, wie etwa 20°C bis etwa 0°C, erreicht. Andere Mittel zur Erhöhung der Ausbeute von Form B sind, nachdem sich das Ausgangs-Ondansetron vollständig gelöst hat, etwas von dem Alkohol zu verdampfen. Beispiele, welche die Verwendung einer Kombination an Techniken für eine optimale Wiedergewinnung von Form B zeigen, sind nachstehend aufgeführt. Es wird darauf hingewiesen, dass die bevorzugten Lösungskonzentrationen verdünnt sind. Dies ist eine Konsequenz der schlechten Löslichkeit von Ondansetron in den niederen Alkoholen, aus welchen Form B erhalten wurde. Kühlen und/oder teilweises Abdampfen von Lösungsmittel wird empfohlen, um eine Wiedergewinnung der Spuren von gelöstem Ondansetron in Lösung nach teilweiser Kristallisation zu maximieren, obwohl ihre Verwendung für die Praxis dieser Erfindung nicht kritisch ist.
Nachdem die Kristallisation als ausreichend vollständig erachtet wird, werden die Kristalle von dem Alkohol über herkömmliche Mittel, wie Filtration, Dekantierung, Zentrifugation und dergleichen, abgetrennt. Die Kristalle können mit Lösungsmittel, wie kaltem Methanol, gewaschen werden und unter Trocknungsbedingungen, wie 65°C unter einem Absaugvorrichtungs- oder Ölpumpenvakuum, getrocknet werden. Ausbeuten im Bereich von 70 bis 90 % sind typisch, obwohl sie höher oder niedriger sein können.
Ondansetron-Form B kann durch Befolgen der bevorzugten Ausführungsformen des vorstehenden Verfahrens in guter polymorpher Reinheit erhalten werden. Bevorzugt enthält die über dieses Verfahren hergestellte Ondansetron-Form B weniger als oder gleich etwa 5 % andere kristalline Formen an Ondansetron, stärker bevorzugt weniger als oder gleich etwa 1 % andere kristalline Formen an Ondansetron. Weniger bevorzugte Verfahrensausführungsformen oder andere Verfahren können zu Ondansetron-Form B mit niedrigeren Reinheitsgraden führen, insbesondere wenn ein Impfkristall eines anderen Polymorph vorhanden ist. Gemische, die nur 25 % Ondansetron-Form B oder weniger enthalten, können verbesserte Eigenschaften aufgrund der Anwesenheit von Form B aufweisen, und deshalb werden solche Gemische als durch die Erfindung verbessert betrachtet und in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend.
Natürlich wird Ondansetron-Form B, welche im Gemisch mit anderen Substanzen, wie pharmazeutischen Exzipienten, sogar als eine Nebenkomponente gefunden wird, in spezieller Weise als ein von Ondansetron-Form B umfasstes Material betrachtet, welche ein thermisches Analyseergebnis liefert, das auf einen Schmelzpunkt von 244 ± 2°C hinweist.
In ihrer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Ondansetron-Form A bereit. Form A wurde durch PXRD, DSC und TAG unter Verwendung der identischen Ausrüstung und Probenvorbereitungen, wie sie zur Charakterisierung von Form B verwendet wurden, charakterisiert.
Bezugnehmend auf 3 weist das Differentialthermogramm von Form A eine Schmelzendotherme mit einem Maximum bei 230°C auf. Bei Temperaturen von höher als 230°C gibt es eine breite Endotherme, welche mit der Schmelzendotherme überlappt, die der Verflüchtigung des Ondansetron zugeschrieben wird. Als Form A in einer „offenen Schale" erwärmt wurde, wurde die breite überlappende Endotherme nicht beobachtet. Als jedoch Form B in einer offenen Schale erwärmt wurde, war sein DSC-Thermogramm das gleiche, wie das Thermogramm, das beobachtet wurde, als Form B in einer geschlossenen Schale erwärmt wurde. Das DSC-Thermogramm von Form A wurde an der gleichen Ausrüstung und unter Verwendung des gleichen Verfahrens (aber mit den angegebenen Unterschieden) gemacht, wie für Form B verwendet wurde. Die Probe, die das Thermogramm von 3 lieferte, wog 4,75 mg.
Das PXRD-Muster von Ondansetron-Form A unterscheidet sie auch deutlich von Form B. Die Positionen von charakteristischen Peaks in dem PXRD-Muster von Form A sind in Tabelle 2 dargelegt.
Tabelle 2
Beginnend mit den PXRD-Charakteristika, die beide Formen A und B gemeinsam haben, gibt es die starken Peaks bei 7,0, 11,0 und 11,2 ± 1,0° 2θ und andere gemeinsame Peaks bei 14,8, 15,4, 16,5, 20,6, 21,4 und 24,2 ± 1,0° 2θ.
Wesentliche Unterschiede zwischen Form A und Form B werden im Bereich von 22 bis 28° der Muster gefunden. Form A ergibt einen Peak bei 25,4° 2θ. Der Peak, der beim Muster von Form B am nächsten zu 25,4° 2θ liegt, ist bei 25,8° 28. Weiterhin weist Form A nur einen Peak im Bereich von 22 bis 24°, bei 23,2° 2θ, auf. Form B ergibt in diesem Bereich zwei Peaks, bei 23,1° und 23,5° 2θ. Darüber hinaus haben die Peaks bei 26,7 und 27,8° 2θ im Muster von Form A kein Gegenstück im Muster von Form B.
Schließlich hat ein Peak bei 15,9° 2θ im Muster von Form A kein Gegenstück im Muster von Form B, und ein Peak bei 25,9° 2θ im Muster von Form B hat kein Gegenstück im Muster von Form A.
Wie bei Form B wurde gefunden, dass eine Probe von Form A einen LOD von etwa 2 % aufweist.
Form A wurde unter kontrollierten Bedingungen hergestellt. Es ist nur möglich Verfahren zu beschreiben, welche erfolgreich zu Form A führten. Andere Bedingungen, durch welche Ondansetron-Form A hergestellt wird, können durch Routineuntersuchung gefunden werden.
Form A kann durch Kristallisation aus einer großen Vielfalt an organischen Lösungsmitteln und Gemischen von organischen Lösungsmitteln und Wasser hergestellt werden. Geeignete organische Lösungsmittel schließen Ca- und höhere Mono-, Di- und Polyhydroexilalkohole; flüssige aromatische Verbindungen, wie Benzol und Toluol; Essigsäureester, wie Ethylacetat und Butylacetat; und polare, aprotische Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid („DMF") ein. Bevorzugte Lösungsmittel sind 1-Butanol, Ethylacetat, Butylacetat, DMF und DMF/Wasser-Gemische. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind 1-Butanol und DMF.
Ondansetron wird vorzugsweise vollständig in dem Lösungsmittel gelöst, bevor versucht wird, Form A als einen Niederschlag zu isolieren. Die Löslichkeit von Ondansetron in dem Lösungsmittel ist ein Faktor, der sich auf die relativen Mengen von Ondansetron und dem zu kombinierenden Lösungsmittel auswirkt. Während die Polarität der Lösungsmittel, aus denen Form A kristallisiert werden kann, etwas variiert, variiert das Verhältnis von Ondansetron zu dem Lösungsmittel, abhängig von der Wahl des Lösungsmittels, wesentlich. Wenn eines der besonders bevorzugten Lösungsmittel verwendet wird, wird Ondansetron bevorzugt in einer Menge zu dem Lösungsmittel gegeben, die ausreicht, eine Lösung von 50 mM bis etwa 300 mM zu bilden, nachdem es sich vollständig gelöst hat.
Erwärmen des Gemisches von Ondansetron und des Lösungsmittels ist bevorzugt, um das Lösen zu beschleunigen und die Löslichkeit zu erhöhen. Stärker bevorzugt wird das Gemisch auf die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt. Eine Kristallisation von Form A kann spontan stattfinden oder sie kann induziert werden, zum Beispiel durch Kühlen, Verdampfen des Lösungsmittels oder Animpfen. Eine erwärmte Lösung kann auf Umgebungstemperatur gekühlt werden, und eine erwärmte Lösung oder eine Lösung bei Umgebungstemperatur kann auf eine niedrige Temperatur, wie 20°C bis 0°C, gekühlt werden.
Nachdem eine Kristallisation von Form A als ausreichend vollständig erachtet wird, werden die Kristalle von dem Lösungsmittel über herkömmliche Mittel, wie Filtration, Dekantierung, Zentrifugation und dergleichen, abgetrennt. Die Kristalle können mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen und über herkömmliche Techniken getrocknet werden.
Ondansetron-Form A kann durch Befolgen der bevorzugten Ausführungsformen des vorstehenden Verfahrens in guter polymorpher Reinheit erhalten werden. Bevorzugt enthält die über dieses Verfahren hergestellte Ondansetron-Form A weniger als oder gleich etwa 5 % andere kristalline Formen an Ondansetron, stärker bevorzugt weniger als oder gleich etwa 1 % andere kristalline Formen an Ondansetron. Weniger bevorzugte Verfahrensausführungsformen oder andere Verfahren können zu Ondansetron-Form A mit niedrigeren Reinheitsgraden führen, insbesondere wenn ein Impfkristall eines anderen Polymorph vorhanden ist. Gemische, die nur 25 % Ondansetron-Form A oder weniger enthalten, können verbesserte Eigenschaften aufgrund der Anwesenheit von Form A aufweisen, und deshalb werden solche Gemische als durch die Erfindung verbessert betrachtet und in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend. Natürlich wird Ondansetron-Form A, welche im Gemisch mit anderen Substanzen, wie pharmazeutischen Exzipienten, sogar als eine Nebenkomponente gefunden wird, in spezieller Weise als ein von Ondansetron-Form A umfasstes Material betrachtet.
Die Ondansetron-Formen A und B finden als Wirkstoff in Arzneimitteln und Dosierungsformen zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, welche mit chirurgischer Behandlung, emetogener Krebschemotherapie und Radiotherapie in Zusammenhang stehen, Verwendung. Die Ondansetron-Formen A und B sind auch zur Herstellung von Salzen und Solvaten von Ondansetron, wie das Hydrochloridsalz-Dihydrat, welches gegenwärtig an Patienten in den Vereinigten Staaten verabreicht wird, nützlich. Bis zu dem Ausmaß, dass sich die Atompositionen und die molekulare Konformation von Ondansetron nicht wesentlich mit der Salzbildung oder Solvatisierung ändern, werden solche Salze und Solvate als in den Bereich der Erfindung fallend betrachtet.
Die Ondansetron-Formen A und B können in Apothekerwaren zur Verabreichung an einen Menschen oder einen anderen Säuger, der einer Unterdrückung von Erbrechen bedarf, eingebracht werden. Arzneimittel und Dosierungsformen können für transdermale Abgabe, enterale Abgabe oder parenterale Abgabe formuliert werden. Der am besten geeignete Weg bei jedwedem gegebenen Fall wird von der Natur und der Ernsthaftigkeit des behandelten Zustandes und anderen Umständen, welche vom Betreuer abgeschätzt werden, abhängen. Arzneimittel für enterale Abgabe können zu Tabletten, Pulvern, Kapseln, Zäpfchen, Tütchen, Pastillen und Pillen, sowie zu flüssigen Lösungen, Suspensionen, Sirupen und Elixieren verarbeitet werden.
Beispielhaft für die vielen, in der Pharmazie bekannten Exzipienten, welche in enteralen Dosierungsformen eingeschlossen sein können, sind Verdünnungsmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke, Calciumcarbonat, Zucker, Dextrose, zweibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, dreibasisches Calciumphosphat, Kaolin, Maltodextrin und Mannitol; Bindemittel, wie Gummiarabikum, Alginsäure, Carbomer, Carboxymethylcellulose-Natrium, Ethylcellulose, Gelatine, Guar Gum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Maltodextrin, Methylcellulose, Polymethacrylate, Povidon und Natriumalginat; Sprengmittel, wie vorgelatinierte Stärke, Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calcium, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon und Natriumstärkeglycolat; Antioxidationsmittel und Chelatbildner, wie Alkohol, Natriumbenzoat, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol und Ethylendiamintetraessigsäure; antimikrobielle Mittel, wie Methylparaben und Propylparaben; Puffer, wie Guconsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Essigsäure, Natriumguconat, Natriumlactat, Natriumcitrat oder Natriumacetat und farbgebende Mittel, wie Titandioxid, Eisenoxid-Gelb oder Eisenoxid-Rot und Süßungsmittel und Aromastoffe, wie Sucrose, Aspartam und Erdbeeraroma.
Arzneimittel, welche die Ondansetron-Formen A und B enthalten, schließen weiterhin orale Suspensionen ein, bei welchen das Ondansetron in einem flüssigen Vehikel dispergiert ist, gegebenenfalls mit viskositätsmodifizierenden Mitteln, z.B. Maisstärkesirup; antimikrobiellen Mitteln, z.B. Natriumbenzoat; puffernden Mitteln, z.B. Zitronensäure und Natriumcitrat; und aromagebenden Mitteln, z.B. Erdbeeraroma.
Solche Apothekerwaren schließen zudem injizierbare Suspensionen ein, wobei das Ondansetron in einem wässrigen oder öligen Medium gegebenenfalls mit einem antimikrobiellen Mittel suspendiert ist und in einem Behälter für eine einzelne Dosis oder für Mehrfachdosen abgepackt ist.
Eine besonders bevorzugte pharmazeutische Dosierungsform von Ondansetron-Form A und/oder -Form B ist eine oral zerfallende Tablette. Oral zerfallende Tabletten können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung von pharmazeutischen Exzipienten, welche in Speichelflüssigkeit dispergieren oder sich lösen und den Arzneistoff nicht in fester Form erhalten, formuliert werden. Solche Exzipienten schließen Gelatine und Mannitol ein und können weiterhin antimikrobielle Mittel, wie Methylparaben und Propylparaben, und Süßungsmittel und aromagebende Mittel, wie Aspartam und Erdbeeraroma, einschließen.
Die Arzneimittel und Dosierungsformen dieser Erfindung können an einen Patienten für den Zweck von Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, welche mit Chemotherapie und postoperativer Übelkeit oder Erbrechen im Zusammenhang stehen, in der Weise verabreicht werden, wie Zusammensetzungen, die bekanntes Ondansetron enthalten, verabreicht wurden. Für diesen Zweck wird Ondansetron-Form A und/oder -Form B bevorzugt in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 50 mg pro Tag, stärker bevorzugt etwa 24 mg pro Tag, verabreicht.
So wie die Erfindung in Bezug auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, wird die Erfindung nun zudem mit den nachstehenden nicht-einschränkenden Beispielen veranschaulicht.
BEISPIELE
Herstellung von Ondansetron-Form A
Beispiel 1: Ondansetron (2 g) wurde zu N,N-Dimethylfottnamid (80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bis zum vollständigen Lösen erwärmt. Die resultierende klare Lösung wurde auf 20°C gekühlt und über Nacht in einer Kältemaschine mit 2 bis 8°C platziert. Am nächsten Morgen wurden die Kristalle abfiltriert und bei 60°C im Vakuum für einen Tag getrocknet, um Ondansetron-Form A (0,81 g, 41 %) zu ergeben.
Beispiel 2: Ondansetron (2 g) wurde zu 1-Butanol (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf 20°C gekühlt und dann über Nacht in einer Kältemaschine mit 2 bis 8°C platziert. Am nächsten Morgen wurden die Kristalle abfiltriert und bei 60°C unter Vakuum für einen Tag getrocknet, um Ondansetron-Form A (1,26 g, 63 %) zu ergeben.
Herstellung von Ondansetron-Form B
Beispiel 3: Ondansetron (2 g) wurde zu Ethanol (45 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die resultierende klare Lösung wurde auf 20°C gekühlt und dann über Nacht in einer Kältemaschine mit 2 bis 8°C platziert. Am nächsten Morgen wurden die Kristalle abfiltriert und bei 60°C unter Vakuum für einen Tag getrocknet, um Ondansetron-Form B (1,76 g, 88 %) zu ergeben.
Beispiel 4: Ondansetron (1,5 kg) wurde zu Methanol (60 1) gegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die klare, heiße Lösung wurde durch Kohlenstoff (Norit-SX-1) filtriert. Ungefähr ein Viertel des Volumens von Methanol wurde abdestilliert. Die Lösung wurde dann über 4 Stunden auf 0 bis 5°C gekühlt. Die Kristalle wurden dann abfiltriert, mit Methanol gewaschen und bei 65°C unter Vakuum für einen Tag getrocknet, um Ondansetron-Form B (1,1 g, 73 %) zu ergeben.

Claims

Hochschmelzende kristalline Form von Ondansetron, gekennzeichnet durch ein auf einen Schmelzpunkt von 244 ± 2°C hindeutendes thermisches Analyseergebnis.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 1, wobei das thermische Analyseergebnis ein Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm ist, das mit einer Erwärmungsrate von 10 °C·min ^–1 in einer geschlossenen Schale aufgenommen wurde, welches eine Schmelzendotherme mit einem Maximum bei 244 ± 2°C zeigt.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 2, wobei die Schmelzendotherme eine Größe von 140 ± 10 Joule pro Gramm hat.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 1, weiterhin gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit Peaks bei 25,8, 26,9 und 28,1 ± 1,0 Grad Zwei-Theta.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 4, weiterhin gekennzeichnet durch Peaks mit starker Intensität im Pulver-Röntgenbeugungsmuster bei 15,9, 23,1, 23,5, 25,8, 26,9 und 28,1 ± 1,0 Grad Zwei-Theta und Peaks mit mittlerer Intensität bei 25,8 und 26,9 ± 1,0 Grad Zwei-Theta.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 5, weiterhin gekennzeichnet durch Peaks im Pulver-Röntgenbeugungsmuster bei 11,0, 14,9, 15,5, 16,5, 20,6, 21,4, 24,2 ± 1,0 Grad Zwei-Theta.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 1, enthaltend weniger als oder gleich etwa 5 % andere kristalline Formen von Ondansetron.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 7, enthaltend weniger als oder gleich etwa 1 % andere kristalline Formen von Ondansetron.
Arzneimittel oder Dosierungsform, umfassend die kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 1 und mindestens einen pharmazeutischen Exzipienten.
Arzneimittel oder Dosierungsform nach Anspruch 9, welche eine oral zerfallende Tablette ist.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 1, welche erhalten werden kann durch: a) Lösen von Ondansetron in einem Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol, Propan-1-ol und Propan-2-ol, b) Kristallisieren von Ondansetron aus dem Alkohol unter Bedingungen, die wirksam sind, um die kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 1 herzustellen, und c) Trennen der kristallinen Form von Ondansetron von dem Alkohol.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 11, wobei das Lösen eine klare Lösung ergibt.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 12, wobei die Konzentration der Lösung etwa 50 mM bis etwa 300 mM beträgt.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 13, wobei das Trennen der kristallinen Form von Ondansetron von dem Alkohol Filtrieren und Trocknen auf einen Trocknungsverlust von etwa 2 Gew.-% umfasst.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 1, welche erhalten werden kann durch: a) Mischen von Ondansetron und einer vorherbestimmten Menge eines Alkohols, ausgewählt aus Methanol, Ethanol, Propan-1-ol und Propan-2-ol, b) Erzeugen einer Lösung des Ondansetron in dem Alkohol durch Anwendung von Wärme, wobei die vorherbestimmte Menge eines Alkohols gewählt wird, um eine Lösung mit einer Konzentration von etwa 85 mM bis etwa 150 mM Lösung zu ergeben, c) Kristallisieren von Ondansetron aus der Lösung durch Kühlen des Alkohols auf etwa 0°C bis etwa 20°C, d) Trennen des Ondansetron von dem Alkohol, und e) Trocknen.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 15, wobei das Erzeugen der Lösung den Alkohol frei von sichtbaren suspendierten Feststoffen macht.
Kristalline Form von Ondansetron, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit Peaks bei 25,4, 26,7 und 27,8 ± 1,0 Grad Zwei-Theta.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 17, weiterhin gekennzeichnet durch Peaks mit starker Intensität im Pulver-Röntgenbeugungsmuster bei 23,2, 25,9 und 27,8 ± 1,0 Grad Zwei-Theta und Peaks mit mittlerer Intensität bei 25,4 und 26,7 ± 1,0 Grad Zwei-Theta.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 17, weiterhin gekennzeichnet durch Peaks im Pulver-Röntgenbeugungsmuster bei 11,0, 14,8, 15,5, 16,4, 20,6, 21,4, 24,2 ± 1,0 Grad Zwei-Theta.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 17, enthaltend weniger als oder gleich etwa 5 % andere kristalline Formen von Ondansetron.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 20, enthaltend weniger als oder gleich etwa 1 % andere kristalline Formen von Ondansetron.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 17, weiterhin gekennzeichnet durch ein auf einen Schmelzpunkt von 230 ± 2°C hindeutendes thermisches Analyseergebnis.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 22, wobei das thermische Analyseergebnis ein Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm ist, das mit einer Erwärmungsrate von 10 °C·min ^–1 in einer geschlossenen Schale aufgenommen wurde, welches eine Schmelzendotherme mit einem Maximum bei 230 ± 2°C zeigt.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 23, wobei die Schmelzendotherme eine Größe von 324,26 Joule pro Gramm hat.
Arzneimittel oder Dosierungsform, umfassend die kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 17 und mindestens einen pharmazeutischen Exzipienten.
Arzneimittel oder Dosierungsform nach Anspruch 25, welche eine oral zerfallende Tablette ist.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 17, welche erhalten werden kann durch: a) Lösen von Ondansetron in einem Lösungsmittelsystem, ausgewählt aus organischen Lösungsmitteln und Gemischen aus organischem Lösungsmittel und Wasser, wobei das organische Lösungsmittel aus Mono-, Di- und Polyhydroxylalkoholen, die vier oder mehr Kohlenstoffatome enthalten, flüssigen aromatischen Verbindungen, Essigsäureester und polaren, aprotischen Lösungsmitteln ausgewählt ist, b) Kristallisieren von Ondansetron aus dem Lösungsmittelsystem unter Bedingungen, die wirksam sind, um die kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 17 herzustellen, und c) Trennen der kristallinen Form von Ondansetron von dem Lösungsmittel.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 27, wobei das organische Lösungsmittel aus 1-Butanol, Benzol, Toluol, Ethylacetat, Butylacetat und DMF ausgewählt ist.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 28, wobei das organische Lösungsmittel aus 1-Butanol und DMF ausgewählt ist.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 27, wobei das Lösen eine klare Lösung ergibt.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 30, wobei die Konzentration der Lösung etwa 50 mM bis etwa 300 mM ist.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 27, wobei das Lösen Erwärmen eines Gemisches aus Ondansetron und dem Lösungsmittelsystem einschließt.
Kristalline Form von Ondansetron nach Anspruch 27, wobei das Kristallisieren Kühlen der Lösung von Ondansetron in dem flüssigen Medium einschließt.