DE2029185B2 - 2H-U, 4,6,7,8,9Heptahydro-2-azaquinolizyl- <2) curly brackets for -ethyl] -phenthiazine, its acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals - Google Patents
2H-U, 4,6,7,8,9Heptahydro-2-azaquinolizyl- <2) curly brackets for -ethyl] -phenthiazine, its acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticalsInfo
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Description
al l-(|i'-Chlorüth\l)-2-chlormeth>lpiperidin mil Mo-al l- (| i'-chloroth \ l) -2-chlorometh> lpiperidine with Mo-
noäthanolamin umsetzt.
h| die erhaltene Verbindung der Formelnoethanolamine converts.
h | the compound of formula obtained
sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Säure- π additionssalze.and its pharmaceutically acceptable acid π addition salts.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se
al l-(,;-ChIoräth\I;-2-chIormeth\!piperidin mit ~"al l - (,; - ChIoräth \ I; -2-chlorometh \! piperidine with ~ "
Monoäthaiiolamin umsetzt.
b| die erhaltene Verbindung der FormelMonoäthaiiolamin converts.
b | the compound of formula obtained
N — ICH,),— OHN - I,), - OH
halogeniert.halogenated.
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formelc) the compound of the general formula obtained
lialogniert.
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formellabeled.
c) the compound of the general formula obtained
N— lCH;h— XN-1CH ; h - X
worin X ein Halogenatom bedeutet, mit Phcnthiazin der Formelwherein X is a halogen atom, with phanthiazine the formula
(IVi(IVi
N— (CH, l·— XN- (CH, l - X
(111)(111)
worin X ein Halogenatom bedeutet.
Phenthiazin der Formelwherein X represents a halogen atom.
Phenthiazine of the formula
mitwith
(IV)(IV)
N
HN
H
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.reacts and optionally then the base of the formula I obtained with a pharmaceutical Compatible acid converted into an acid addition salt.
3. Arzneimittel,
gemäß Anspruch 1
stoffe.3. Medicines,
according to claim 1
fabrics.
enthaltend eine Verbindung und übliche Hilfs- und Träncr-containing a compound and usual auxiliary and impregnating
Die Erfindung bezieht sich auf l()-[,;-!2 H-1.3.4.6.7.8. 9-Heplah\dro-2-azacliinoli/vl)!-dth\ I]-phenthiazin der FormelThe invention relates to l () - [,; -! 2 H-1.3.4.6.7.8. 9-Heplah \ dro-2-azacliinoli / vl)! - dth \ I] -phenthiazine the formula
//■■ S . / // ■■ p. /
— CH,- N- CH, - N
sowie dessen pharmzeutisch verträgliche Säureaddi-as well as its pharmaceutically acceptable acid additive
umsetzt, und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base der Formel 1 mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.reacts, and optionally then the base of formula 1 obtained with a pharmaceutical Compatible acid converted into an acid addition salt.
In der Stufe a) wird l-(,;-Chloräth\l)-2-chlormeth>lpiperidin mit Monoäthaiiolamin in Gegenwart eines Deh\drohalogeniermittels wie Kaliumcarbonat. Nairiumacetat. Pyridin oder einem tertiären Amin umgesetzt. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform, Benzol oder Toluol ausgeführt werden.In stage a) l - (,; - Chloräth \ l) -2-chlorometh> lpiperidine with monoethaiolamine in the presence of a dehydrohalogenating agent such as potassium carbonate. Nairium acetate. Pyridine or a tertiary amine implemented. The reaction can take place without a solvent or in the presence of a solvent, for example in an organic solvent such as acetone, Chloroform, benzene or toluene.
In der Stufe b) wird das erhaltene 2-(/i'-Hydrox\- äthyl) - 2 H -1,3.4,6,7.8,9 - heptahydro - 2 -azachinolizin in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines Halogenierungsmittels^ wie Thionylchlorid, halogeniert. Diese Reaktion kann ebenfalls ohne Verwendung oder unter Verwendung von Lösungsmitteln ausgeführt werden, wobei als Lösungsmittel Chloroform oder Dichlormethan verwendet werden kann.In stage b) the 2 - (/ i'-hydrox \ - ethyl) - 2 H -1,3.4,6,7,8,9 - heptahydro - 2-azaquinolizine is obtained halogenated in a conventional manner using a halogenating agent such as thionyl chloride. This reaction can also be carried out without using or using solvents chloroform or dichloromethane can be used as solvents.
In der Stufe c) wird die erhaltene halogeniert Verbindung mit Phenothiazin der Formel IV in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Koiidcnsationsmittels. wie Natriumamid. Nalriumhydrid oder metallisches Natrium, kondensiert. Die Koiidcnsationsreaklion wird in geeigneter Weise bei Raumtemperatur oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die erhaltene Verbindung der Formel I kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Als geeignete Säuren, die pharmazeutisch verwendbare Salze ergeben, können organische undIn step c) the halogenated compound obtained is combined with phenothiazine of the formula IV in one organic solvents such as benzene. Toluene or xylene, in the presence of a solvent. how Sodium amide. Sodium hydride or metallic sodium, condensed. The Koiidcnsationsreaklion is conveniently at room temperature or at Carried out boiling point of the solvent used. The compound of formula I obtained can converted into pharmaceutically acceptable acid addition salts according to a conventional method will. Suitable acids which give pharmaceutically acceptable salts can be organic and
anorganische Säuren genannt werden, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure. Phosphorsäure. Schwefelsäure, Essigsäure. Milchsäure Salicylsäure, Benzoesäure. Weinsäure. Maleinsäure. Gallussäure und Methansulfonsäure.inorganic acids may be mentioned, e.g. B. hydrochloric acid, Hydrobromic acid. Phosphoric acid. Sulfuric acid, acetic acid. Lactic acid salicylic acid, Benzoic acid. Tartaric acid. Maleic acid. Gallic acid and methanesulfonic acid.
Die Erfindung wird weiter durch das folgende Beispiel verdeutlicht:The invention is further illustrated by the following example:
a) Herstellung von 2-(,;-H\drox\ätinl|-
2H-1.3.4.6.7.8.9-heptahydro-2-azachinolizina) Production of 2 - (,; - H \ drox \ ätinl | -
2H-1.3.4.6.7.8.9-heptahydro-2-azaquinolizine
Zu einer Lösung, die durch Auflösen von 12,8 g !-(/.'-ChloräthyD-^-chlormethylpiperidin und 13.2 g Triäthylamin in 80 ml Chloroform erhalten wird, wird tropfenweise eine Lösung von 4,4 g Monoäthanolamin in 40 ml Chloroform zugefügt. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch eingestellt, und die abgeschiedene Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakl wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum destilliert, wodurch 5.2 g 2-1//-Hvdroxyäthyl)-2 H-1.3,4,6.7,8.9-heptah\dro-2-azachinolizin mit einem Siedepunkt von 100—103 C 2 mm Hg erhalten wird (Ausbeute 43%. bezogen auf das 1 - (,; - Chloräthyl) - 2 H - 1.3.4.6.7.8.9 - heptahydro-2-chlormethylpiperidin). To a solution obtained by dissolving 12.8 g! - (/.'- ChloräthyD - ^ - chloromethylpiperidine and 13.2 g Triethylamine is obtained in 80 ml of chloroform, a solution of 4.4 g of monoethanolamine is added dropwise added in 40 ml of chloroform. The mixture is refluxed for 18 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is treated with an aqueous sodium hydroxide solution adjusted to alkaline, and the deposited base is extracted with chloroform. Of the Chloroform extract is dried over anhydrous sodium sulfate and after the chloroform has been distilled off distilled in vacuo, resulting in 5.2 g of 2-1 // - hydroxyethyl) -2 H-1.3,4,6.7,8.9-heptah \ dro-2-azaquinolizine with a boiling point of 100-103 C 2 mm Hg is obtained (yield 43%. based on the 1 - (,; - chloroethyl) - 2 H - 1.3.4.6.7.8.9 - heptahydro-2-chloromethylpiperidine).
b) Herstellung von 2-(,;-Chloräth>l)-2H-l,3.4.6,7.8.9-heplah\dro-2-azachinolizin b) Preparation of 2 - (,; - chloroeth> l) -2H-l, 3.4.6,7.8.9-heplah \ dro-2-azaquinolizine
4 g 2-(/;-Hydro\yäth\l)-2H-1.3.4.6,7.8,1) - heptahydro-2-azachiiiolizin werden in 50 ml Dichlormethan aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 9 g Thionylchlorid in 40 ml Dichlormethan zugerügt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, und dann wird eine kleine Menge Wasser tropfenweise zugefügt. Der Ansatz wird durch tropfenweise Zugabe von wäßriger Nairiutnhydrox\dlösung alkalisch eingestellt, und dann wird die Base in Dichlormethan aufgenommen. Der Dichlormcthanextrakl wird getrocknet, Dichlormethan abdestillicrt und der Rückstand im Vakuum überdeslillicrt, um 3,1 g 2-(,;-Chloräthyl)-2 H-1,3.4.6,7.8.9 - heptahydro-2-azachinolizin mit einem Siedepunkt von 99 K)I C; 3 mm Hg zu erhalten (Ausbeute 70%. bezogen auf4 g of 2- ( / ; -Hydro \ yäth \ l) -2H-1.3.4.6,7.8, 1 ) - heptahydro-2-azachiiiolizine are dissolved in 50 ml of dichloromethane. A solution of 9 g of thionyl chloride in 40 ml of dichloromethane is added dropwise to the resulting solution. The mixture is refluxed for 3 hours and then a small amount of water is added dropwise. The batch is adjusted to be alkaline by the dropwise addition of aqueous sodium hydroxide solution, and the base is then taken up in dichloromethane. The Dichlormcthanextrakl is dried, dichloromethane distilled off and the residue überdeslillicrt in vacuo to 3.1 g of 2 - (,; - chloroethyl) -2 H-1,3.4.6,7.8.9 - heptahydro-2-azaquinolizine with a boiling point of 99 K) IC; 3 mm Hg (yield 70%. Based on
das 2-(,;-Hydroxyäthyl)-2 H-UAöJ.S^-heptahydro-2-azachinolizin). the 2 - (,; - hydroxyethyl) -2 H-UAöJ.S ^ -heptahydro-2-azaquinolizine).
c) Herstellung von 10-[/;-:2H-l,3,4,6,7.8,9-Heptahydro-2-azachinolizyl-(2)|-äthyi]-phenthiazin c) Preparation of 10 - [/; -: 2H-1,3,4,6,7,8,9-heptahydro-2-azaquinolizyl- (2) | -ethyi] -phenthiazine
0,64 g Natriumamid wird zu einer Suspension von 2,9 g Phenthiazin in 25 ml Xylol gegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird eine Lösung von 3,3 g 2-(/7-Chloräthyl)-0.64 g of sodium amide is added to a suspension of 2.9 g of phenthiazine in 25 ml of xylene, and that The mixture is refluxed for 3 hours. Then a solution of 3.3 g of 2 - (/ 7-chloroethyl) -
K) 2H-1.3.4,6,7.8,9-heptahydro-2-azachinol!zin in 15 ml Xylol tropfenweise zugefügt, und das Ganze wird weiter 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, mit Wasser gewaschen und mit 1.5 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit NalriumhydroxydK) 2H-1.3.4,6,7.8,9-heptahydro-2-azaquinol! Zin in 15 ml Xylene is added dropwise and the whole is refluxed for a further 5 hours with water washed and extracted with 1.5 N hydrochloric acid. The acidic extract is made with sodium hydroxide
I) alkalisch eingestellt. Die so ausgefällte Base wird in Äther aufgenommen, und die Ätherlösimg wird getrocknet, Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum umdestilliert, um 3,5 g 10-[/;-|2H-l,3,4,6,7-8.9 - heptahydro - 2 - azachinolizyl - (2)! - äthyl] - phen-I) adjusted to alkaline. The base so precipitated is in Ether added, and the Ätherlösimg is dried, ether is distilled off and the residue im Redistilled under vacuum to give 3.5 g of 10 - [/; - | 2H-l, 3,4,6,7-8.9 - heptahydro - 2 - azaquinolicyl - (2)! - ethyl] - phen-
2« thiazin mit einem Siedepunkt von 225—227 C/l,3mm Hg zu erhalten (Ausbeute 66%, bezogen auf das Phenthiazin). Das Hydrobromid hat einen Schmelzpunkt von 189 — 191,5 C und das Picfat einen Schmelzpunkt von 236—239 C.2 «thiazine with a boiling point of 225-227 C / 1.3 mm Hg (yield 66% based on the phenthiazine). The hydrobromide has a melting point from 189 - 191.5 C and the Picfat has a melting point of 236-239 C.
-1"1 Analyse als C22H-NjS · 2(N02).,C„H2OH:
Berechnet ... C 49,57. H 4.04. N 15,30%:
gefunden ... C 49.21. H 4.15. N 1 5.04%.- 1 " 1 analysis as C 22 H-NjS · 2 (N0 2 )., C" H 2 OH:
Calculated ... C 49.57. H 4.04. N 15.30%:
found ... C 49.21. H 4.15. N 1 5.04%.
Vergleichsuntersuchungen zum Nachweis
des erzielten therapeutischen FortschrittesComparative examinations as evidence
the therapeutic progress achieved
Die spasmolytischc Wirkung auf das Zusammenziehen, welches durch Histamin hervorgerufen wird, sowie die Dauer der Antihistamin-Aktivität des erlin-The spasmolytic effect on contraction caused by histamine, as well as the duration of the antihistamine activity of the erlin-
J-) dungsgcmäßen 2-Azachinolizindeiivates (I) im Vergleich mit dem bekannten Diphcnhydraminhydrochlorid. wurde untersucht. Feiner wurden diespasmolytischen Aktivitäten bei dem durch Bariumchlorid ausgelösten Spasmus der crlindungsgemäßen Vcrbin-J-) the 2-azaquinolizine derivative (I) according to the formulation in comparison with the well-known diphenhydramine hydrochloride. was investigated. The plasmolytic became finer Activities in the Barium Chloride Induced Spasm of Congenital Relationship
w dung an Ilcumabschnitlen von Meerschweinchen bestimmt. w dung determined on Ilcumabschnitlen of guinea pigs.
Die Ergebnisse der Verglcichsunlersuchungen sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengefaßt wiedergegeben und zeigen die Antihistamin-Aktivi-The results of the comparative studies are summarized in Tables I and II below reproduced and show the antihistamine activi-
-Π täten und die Dauer der Wirkung der Testverbindungen am isolierten Meerschweinchen-]lcum durch Messung nach der Landau-Methode unter Verwendung einer Magnusapparatur (S.W. Landau, L. W. Bull. .lohn Hopkins Hosp.. 83. 330 (1948).-Π would do and the duration of the action of the test compounds on the isolated guinea pig lcum by measurement using the Landau method a Magnus apparatus (S.W. Landau, L. W. Bull., Lohn Hopkins Hosp. 83, 330 (1948).
reichungreaching
Die oberen und die unteren Zahlenwerte jeder Kolonne geben den Inhibitionsprozentsatz des Histamm-HCI-Spasmus (0,1 μ&'ΓηΙ) nach einer bzw. nach fünf Minuten nach der Verabreichung jeder Testverbindung wieder. Jeder Zahlenwert ist der Mittelwert von fünf Untersuchungen.The upper and lower numerical values of each column indicate the percentage of inhibition of the histammic HCI spasm (0.1 μ & 'ΓηΙ) one or five minutes after administration of each test compound. Each numerical value is the mean of five examinations.
Bemerkungen:Remarks:
ED50 bedeutel die Konzentration ^g ml) der Testverbindung, die eine 50%ige Inhibition der Kontraktion des isolierten Meerschweinchen-Ileums, hervorgerufen durch 0,1 μ&πιΙ Histamin, bewirkt. Jeder Zahlenwert bedeutet den Mittelwert aus fünf Untersuchungen. ED 50 means the concentration ^ g ml) of the test compound which causes a 50% inhibition of the contraction of the isolated guinea pig ileum, caused by 0.1 μ & πιΙ histamine. Each numerical value means the mean value from five examinations.
Tabelle III gibt die spasmoljtischen Aktivitäten (ED51, ug/ml) am durch Bariumchlorid ausgelösten Spasmus der Testverbindungen am isolierten Meerschweinchen-Ileiim wieder:Table III gives the spasmolytic activities (ED 51 , ug / ml) on barium chloride-induced spasm of the test compounds on the isolated guinea pig ilium:
TestverbindungTest connection
ED50 ED 50
3.83.8
Bemerkungen:Remarks:
ED50 bedeutet die Konzentration ^g ml) der Testverbindung, die die 50%ige Inhibition des Spasmus am isolierten Meerschweinchen-Ileum, ausgelöst durch 0,5 mg/ml Bariumchlorid bewirkt.ED 50 means the concentration ^ g ml) of the test compound which causes the 50% inhibition of the spasm in the isolated guinea pig ileum, triggered by 0.5 mg / ml barium chloride.
Wie aus den Tabellen 1 und II ersichtlich ist. wurde die Antihistamiii-Aklivhäl vergleichbar mit jener von Diphenhydramin gefunden. Jedoch isi die Wh-.'(i kungsduuer der Verbindung I länüer als jene von Diphenlndramin.As can be seen from Tables 1 and II. the Antihistamiii-Aklivhäl was found to be comparable to that of diphenhydramine. However, the meaning of compound I is longer than that of diphenindramine.
Der signifikante hislaminaniagonisiische Effekt des Diphenlndramins auf die glatte Muskulatur und die Endothelzellcn und seine medizinische VerabreichungThe significant Hislaminaniagonisic effect of the Diphenindramins on the smooth muscle and endothelial cells and its medicinal administration
j-> ist z.B. in Römpp. Chemie Lexikon, sechste Auflage. Francksehe Verlagshandlung Stuttgart 1966. Bd. I. Spalte 1544 beschrieben.j-> is e.g. in Römpp. Chemistry Lexicon, sixth edition. Francksehe Verlagshandlung Stuttgart 1966. Vol. I. Column 1544 described.
Toxizität (Maus, per os):Toxicity (mouse, per os):
in Verbindung 1 370 mg kgin connection 1,370 mg kg
(Beispiel)(Example)
Diphcnh\draminh\drochlorid 270 mg kg
I Vergleichssubstanz IDiphenamic hydrochloride 270 mg kg
I reference substance I
Die vorstehenden Ergebnisse von pharmakologischen Vergleichsuntcrsiichimgen /eigen. daB die Verbindung der Erfindung bei ihrer Anwendung als Antihistaminicum einen etwa gleichen therapeutischen Index, dafür aber eine wesentlich längere Wirkungsdauer besitzt als die bekannte Vergleichssubstanz.The above results of comparative pharmacological differences are their own. that the Compound of the invention when used as an antihistamine is about the same therapeutic Index, but has a much longer duration of action than the known comparison substance.
Claims (1)
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Also Published As
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| EHV | Ceased/renunciation |