DE202024001657U1

DE202024001657U1 - granule composition

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Publication number: DE202024001657U1
Application number: DE202024001657.9U
Authority: DE
Original assignee: Avextra Innovations GmbH
Current assignee: AVEXTRA PORTUGAL SA, PT
Priority date: 2023-08-08
Filing date: 2024-08-07
Publication date: 2024-12-03
Anticipated expiration: 2034-08-08
Also published as: WO2025032115A1

Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die eine Mehrzahl von Granulatkörnern umfasst, wobei das Granulat, bezogen auf das Gesamtgewicht der wasserfreien Granulatkörner, Folgendes umfasst:
- 0,5 Gew.-% bis 15 Gew.-% einer Cannabinoid-Wirkstoffkomponente, ausgewählt aus THC, CBD und Kombinationen davon;
- mindestens 50 Gew.-% eines Trägers, der aus einem oder mehreren Zuckern und/oder Zuckeralkoholen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 400 g/mol zusammengesetzt ist; und
- 0,02 Gew.-% bis 0,3 Gew.-% eines Antioxidationsmittels, ausgewählt aus Ascorbinsäure und Ascorbylpalmitat;
wobei mindestens 30 Gew.-% der Granulatkörner einen Siebdurchmesser von über 250 µm aufweisen; und
wobei das Granulat eine Schüttdichte im Bereich von 0,35 bis 0,6 g/mL, eine Stampfdichte im Bereich von 0,4 bis 0,8 g/mL und/oder einen Hausner-Faktor im Bereich von 1,1 bis 1,5 aufweist.A pharmaceutical composition for oral administration comprising a plurality of granules, the granules comprising, based on the total weight of the anhydrous granules:
- 0.5% to 15% by weight of a cannabinoid active ingredient component selected from THC, CBD and combinations thereof;
- at least 50% by weight of a carrier composed of one or more sugars and/or sugar alcohols having a molecular weight of less than about 400 g/mol; and
- 0.02% to 0.3% by weight of an antioxidant selected from ascorbic acid and ascorbyl palmitate;
wherein at least 30% by weight of the granules have a sieve diameter of more than 250 µm; and
wherein the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.6 g/mL, a tapped density in the range of 0.4 to 0.8 g/mL and/or a Hausner factor in the range of 1.1 to 1.5.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

Die vorliegende Offenbarung bezieht sich auf Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung von Cannabinoiden. Cannabinoide umfassen mehrere strukturelle Klassen von Verbindungen, die in Cannabispflanzen wie Cannabis sativa, Cannabis indica und Cannabis ruderalis vorkommen, sowie strukturell oder funktionell verwandte synthetische Verbindungen. Ein bekanntes Beispiel ist das Phytocannabinoid Tetrahydrocannabinol (THC), das auch die primäre psychoaktive Verbindung der Cannabispflanze darstellt. Cannabidiol (CBD) ist ein weiterer Hauptbestandteil von Cannabis. Insgesamt sind mehr als 100 Phytocannabinoide aus Cannabis isoliert worden.The present disclosure relates to compositions for the oral administration of cannabinoids. Cannabinoids include several structural classes of compounds found in cannabis plants such as Cannabis sativa, Cannabis indica and Cannabis ruderalis, as well as structurally or functionally related synthetic compounds. A well-known example is the phytocannabinoid tetrahydrocannabinol (THC), which is also the primary psychoactive compound of the cannabis plant. Cannabidiol (CBD) is another major component of cannabis. In total, more than 100 phytocannabinoids have been isolated from cannabis.

Im Allgemeinen handelt es sich bei Phytocannabinoiden um phenolische Verbindungen mit mehreren Ringen, die strukturell mit THC verwandt sind. Zu den funktionell verwandten synthetischen Cannabinoiden gehören auch Verbindungen, die auf anderen chemischen Strukturen wie Chinolinen, Arylsulfonamiden, Eicosanoiden und Aminoalkylindolen basieren.In general, phytocannabinoids are multi-ring phenolic compounds that are structurally related to THC. Functionally related synthetic cannabinoids also include compounds based on other chemical structures such as quinolines, arylsulfonamides, eicosanoids, and aminoalkylindoles.

In den letzten Jahren haben sich Cannabinoide als vielversprechende potenzielle Therapeutika für verschiedene Erkrankungen erwiesen, aber ihr Status in der Therapie ist komplex und variiert je nach spezifischem Cannabinoid und den nationalen rechtlichen und regulatorischen Rahmenbedingungen. In einigen Ländern sind Medikamente auf THC-Basis zur Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit einer Chemotherapie (z. B. Übelkeit und Erbrechen) und zur Appetitanregung bei bestimmten Erkrankungen wie dem HIV/AIDSbedingten Wasting-Syndrom erhältlich. CBD, ein nicht psychoaktives Phytocannabinoid, hat aufgrund seiner potenziellen therapeutischen Wirkung ebenfalls große Aufmerksamkeit erregt. Es wird häufig zur Schmerzlinderung, zur Verringerung von Entzündungen und zur Behandlung bestimmter Formen von Epilepsie, insbesondere des Dravet-Syndroms und des Lennox-Gastaut-Syndroms, eingesetzt. In einigen Ländern sind Medikamente auf CBD-Basis für diese spezifischen Indikationen zugelassen worden.In recent years, cannabinoids have shown promise as potential therapeutics for various conditions, but their status in therapy is complex and varies depending on the specific cannabinoid and the national legal and regulatory framework. In some countries, THC-based medications are available to treat symptoms associated with chemotherapy (e.g., nausea and vomiting) and to stimulate appetite in certain conditions such as HIV/AIDS-related wasting syndrome. CBD, a non-psychoactive phytocannabinoid, has also attracted considerable attention due to its potential therapeutic effects. It is widely used to relieve pain, reduce inflammation, and treat certain forms of epilepsy, particularly Dravet syndrome and Lennox-Gastaut syndrome. In some countries, CBD-based medications have been approved for these specific indications.

Derzeit werden die potenziellen therapeutischen Anwendungen von Cannabinoiden bei einer Mehrzahl von Erkrankungen wie chronischen Schmerzen, Multipler Sklerose, Angststörungen und posttraumatischen Belastungsstörungen (PTSD) erforscht. Es werden klinische Studien durchgeführt, um Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit von Therapien auf Cannabinoidbasis zu sammeln.Currently, research is being conducted into the potential therapeutic applications of cannabinoids in a variety of conditions, including chronic pain, multiple sclerosis, anxiety disorders, and post-traumatic stress disorder (PTSD). Clinical trials are being conducted to gather evidence on the safety and efficacy of cannabinoid-based therapies.

Cannabinoide können in verschiedenen Formen verwendet werden. Einige Autoren schlagen vor, zwischen medizinischem Cannabis, d. h. der ganzen Pflanze oder ihren Extrakten, die für medizinische Zwecke verwendet werden, und pharmazeutischen Cannabinoiden, d. h. isolierten Verbindungen oder standardisierten Extrakten, zu unterscheiden. Pharmazeutische Cannabinoide bieten im Vergleich zu medizinischem Cannabis eine genauere Dosierung und standardisierte Formulierungen.Cannabinoids can be used in different forms. Some authors suggest distinguishing between medical cannabis, i.e. the whole plant or its extracts used for medicinal purposes, and pharmaceutical cannabinoids, i.e. isolated compounds or standardized extracts. Pharmaceutical cannabinoids offer more precise dosing and standardized formulations compared to medical cannabis.

Cannabinoide, die als wasserlösliche oder wasserdispergierbare Pulver oder Granulate formuliert sind, sind insofern wünschenswert, als diese Zusammensetzungen als solche oral verabreicht werden können, aber auch als Zwischenprodukte verwendet werden können, die zur Herstellung kleiner Chargen einzelner Dosierungseinheiten wie Kapseln, z. B. auf Rezept für einen einzelnen Patienten, verwendet werden können. Die technischen Anforderungen bzw. Zieleigenschaften sind jedoch anspruchsvoll. Die Zusammensetzungen sollten nicht nur wasserlöslich oder wasserdispergierbar sein, sondern auch eine ausreichende chemische und physikalische Stabilität aufweisen, um eine kommerziell vertretbare Haltbarkeit zu ermöglichen. Sie sollten leicht zu verarbeiten und zu handhaben sein und eine gute Fließfähigkeit aufweisen. Darüber hinaus sollte ihr Cannabinoidgehalt sehr gleichmäßig sein, so dass kleine Chargen einzelner Dosierungseinheiten wie Kapseln, die aus solchen Pulver- oder Granulatzusammensetzungen hergestellt werden, genau die nominale Cannabinoiddosis enthalten und auch einen hohen Grad an Gleichförmigkeit des Gehalts aufweisen.Cannabinoids formulated as water-soluble or water-dispersible powders or granules are desirable in that these compositions can be administered orally as such, but can also be used as intermediates that can be used to manufacture small batches of individual dosage units such as capsules, e.g. on prescription for an individual patient. However, the technical requirements or target properties are demanding. The compositions should not only be water-soluble or water-dispersible, but should also have sufficient chemical and physical stability to enable a commercially viable shelf life. They should be easy to process and handle and have good flowability. In addition, their cannabinoid content should be very uniform, so that small batches of individual dosage units such as capsules manufactured from such powder or granule compositions contain exactly the nominal cannabinoid dose and also have a high degree of uniformity of content.

Ein Beispiel für ein Cannabinoidpulver ist in der WO 2021/022065 beschrieben. Das Dokument schlägt ein wasserlösliches Pulver vor, das einen Cannabisextrakt und ein Polysaccharid enthält, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Pulver. Das Dokument geht jedoch nicht auf bestimmte technische Probleme und Herausforderungen ein, wie z. B. die Gleichförmigkeit des Gehalts, wie oben beschrieben. Es sind weitere Verbesserungen erforderlich, um solche Herausforderungen zu bewältigen.An example of a cannabinoid powder is in the WO 2021/022065 The document proposes a water-soluble powder containing a cannabis extract and a polysaccharide, as well as methods for producing such powders. However, the document does not address certain technical issues and challenges, such as content uniformity, as described above. Further improvements are needed to overcome such challenges.

Die vorliegende Offenbarung bezieht sich auf diese Probleme. Eines ihrer Ziele ist es, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden und verbesserte Cannabinoid-Zusammensetzungen bereitzustellen. Andere Probleme und Ziele, die in der vorliegenden Offenbarung behandelt werden, werden aus der Beschreibung und den Patentansprüchen deutlich werden.The present disclosure addresses these problems. One of its objectives is to overcome the disadvantages of the prior art and to provide improved cannabinoid compositions. Other problems and objects addressed in the present disclosure will be apparent from the specification and claims.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

In einem Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung bereit, die eine Mehrzahl von Granulatkörnern umfasst, die (i) 0,5 Gew.-% bis 15 Gew.-% einer Cannabinoid-Wirkstoffkomponente, ausgewählt aus THC, CBD und Kombinationen davon, (ii)mindestens 50 Gew.-% eines Trägers, der aus einem oder mehreren Zuckern und/oder Zuckeralkoholen mit einem Molekulargewicht von weniger als 400 g/mol besteht, und (iii) 0,02 Gew.-% bis 0,3 Gew.-% eines Antioxidationsmittels, das aus Ascorbinsäure und Ascorbylpalmitat ausgewählt ist; wobei mindestens 30 Gew.-% der Granulatkörner einen Siebdurchmesser von über etwa 250 µm aufweisen, wobei das Granulat eine Schüttdichte im Bereich von 0,35 bis 0,6 g/mL, eine Stampfdichte im Bereich von 0,4 bis 0,8 g/mL und/oder einen Hausner-Faktor im Bereich von 1,1 bis 1,5 aufweist. Die Zusammensetzung kann so gestaltet sein, dass sie als solche oral verabreicht wird, oder sie kann in Kapseln zur oralen Verabreichung abgefüllt werden.In one aspect, the invention provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising a plurality of granules comprising (i) from 0.5% to 15% by weight of a cannabinoid active component selected from THC, CBD and combinations thereof, (ii) at least 50% by weight of a carrier consisting of one or more sugars and/or sugar alcohols having a molecular weight of less than 400 g/mol, and (iii) from 0.02% to 0.3% by weight of an antioxidant selected from ascorbic acid and ascorbyl palmitate; wherein at least 30% by weight of the granules have a sieve diameter of greater than about 250 µm, wherein the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.6 g/mL, a tapped density in the range of 0.4 to 0.8 g/mL and/or a Hausner factor in the range of 1.1 to 1.5. The composition may be designed to be administered orally as such or it may be filled into capsules for oral administration.

In einem weiteren Aspekt werden pharmazeutische Tabletten bereitgestellt, die durch Komprimieren der das Granulat enthaltenden Zusammensetzung hergestellt werden.In another aspect, pharmaceutical tablets are provided which are prepared by compressing the composition containing the granules.

In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der das Granulat umfassenden Zusammensetzung bereit. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte: (a) Bereitstellen einer abgemessenen Menge des Trägers in Form eines Pulvers oder Granulats; (b) Bereitstellen einer abgemessenen Menge einer Flüssigkeit, die die Cannabinoid-Wirkstoffkomponente und das Antioxidationsmittel umfasst; (c) Kombinieren des in Schritt (a) bereitgestellten Trägers und der in Schritt (b) bereitgestellten Flüssigkeit, um ein benetztes Pulver oder Granulat zu bilden; und (d) Trocknen des in Schritt (c) erhaltenen benetzten Pulvers oder Granulats, bis ein Restfeuchtigkeitsgehalt im Bereich von 1 Gew.-% bis 5 Gew.-% erreicht ist.In a further aspect, the invention provides a method for preparing the composition comprising the granules. The method comprises the following steps: (a) providing a measured amount of the carrier in the form of a powder or granules; (b) providing a measured amount of a liquid comprising the cannabinoid active component and the antioxidant; (c) combining the carrier provided in step (a) and the liquid provided in step (b) to form a wetted powder or granules; and (d) drying the wetted powder or granules obtained in step (c) until a residual moisture content in the range of 1% to 5% by weight is achieved.

Weitere Aspekte der Erfindung werden anhand der detaillierten Beschreibung, der Beispiele und der nachfolgenden Ansprüche deutlich werden.Further aspects of the invention will become apparent from the detailed description, examples, and claims that follow.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

In einem ersten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die eine Mehrzahl von Granulatkörnern umfasst. Das Granulat ist dadurch gekennzeichnet, dass es, bezogen auf das Gesamtgewicht des wasserfreien Granulats, (i) etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% einer Cannabinoid-Wirkstoffkomponente, ausgewählt aus THC, CBD und Kombinationen davon; (ii) mindestens 50 Gew.% eines Trägers, der aus einem oder mehreren Zuckern und/oder Zuckeralkoholen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 400 g/mol besteht; und (iii) 0,02 Gew.-% bis 0,3 Gew.-% eines Antioxidationsmittels, ausgewählt aus Ascorbinsäure und Ascorbylpalmitat. Außerdem weisen mindestens 30 Gew.-% der Granulatkörner einen Siebdurchmesser von über etwa 250 µm auf, und das Granulat weist eine Schüttdichte im Bereich von 0,35 bis 0,6 g/mL, eine Stampfdichte im Bereich von 0,4 bis 0,8 g/mL und/oder einen Hausner-Faktor im Bereich von 1,1 bis 1,5 auf.In a first aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising a plurality of granules. The granule is characterized in that it comprises, based on the total weight of the anhydrous granule, (i) about 0.5% to about 15% by weight of a cannabinoid active component selected from THC, CBD and combinations thereof; (ii) at least 50% by weight of a carrier consisting of one or more sugars and/or sugar alcohols having a molecular weight of less than about 400 g/mol; and (iii) 0.02% to 0.3% by weight of an antioxidant selected from ascorbic acid and ascorbyl palmitate. In addition, at least 30% by weight of the granules have a sieve diameter of greater than about 250 µm, and the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.6 g/mL, a tapped density in the range of 0.4 to 0.8 g/mL and/or a Hausner factor in the range of 1.1 to 1.5.

Die Erfinder haben festgestellt, dass die hierin offenbarte pharmazeutische Zusammensetzung nicht nur eine gute Stabilität aufweist, sondern auch unerwartet vorteilhaft in Bezug auf Vielseitigkeit und Verarbeitbarkeit ist. So ermöglicht die hohe Gleichmäßigkeit des Wirkstoffgehalts im Granulat und dessen gute Fließfähigkeit die exakte volumetrische Abfüllung in Hartkapseln oder Sachets in kleinen Chargen, auch unter Verwendung einfacher Werkzeuge und Techniken wie Kapselfüllschalen, wie sie in Apotheken häufig verwendet werden. Weitere unerwartete Wirkungen und Vorteile werden anhand der detaillierten Offenbarung der verschiedenen Merkmale, die mit der Zusammensetzung verbunden sein können, deutlich werden.The inventors have found that the pharmaceutical composition disclosed herein not only has good stability, but also unexpected advantages in terms of versatility and processability. For example, the high uniformity of the active ingredient content in the granules and their good flowability enable accurate volumetric filling into hard capsules or sachets in small batches, even using simple tools and techniques such as capsule filling trays commonly used in pharmacies. Further unexpected effects and advantages will become apparent from the detailed disclosure of the various features that may be associated with the composition.

Unter einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wird hier eine Zusammensetzung verstanden, die in Übereinstimmung mit den allgemein anerkannten Praktiken und Vorschriften für Arzneimittel zur oralen Verabreichung formuliert und verarbeitet wird. Mit anderen Worten, die Zusammensetzung ist nicht nur potenziell für die orale Einnahme in dem Sinne geeignet, dass sie eingenommen werden kann, sondern sie ist tatsächlich so angepasst, dass sie den allgemeinen Anforderungen für pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung entspricht. In diesem Zusammenhang sollte der Begriff „orale Verabreichung“ so weit ausgelegt werden, dass er jede Art der Verabreichung durch den Mund einschließt, wie z. B. das Schlucken der Zusammensetzung als solche oder mit Flüssigkeit, das Auflösen oder Suspendieren der Zusammensetzung in einem flüssigen Medium zur Herstellung einer flüssigen Zusammensetzung zum Trinken, das Aufstreuen der Zusammensetzung auf Lebensmittel wie halbfeste Nahrungsmittel, intraorale Verabreichung, indem man die Zusammensetzung in den Mund nimmt und sie zerfallen lässt und den Wirkstoff möglicherweise in den Speichel zur bukkalen, sublingualen oder gastrointestinalen Absorption freisetzt, oder indem man die Zusammensetzung schluckt, nachdem man sie in eine Kapsel oder ein anderes Vehikel gefüllt hat, das für die orale Einnahme geeignet ist.A pharmaceutical composition for oral administration is understood here to mean a composition which is formulated and processed in accordance with generally accepted practices and regulations for medicinal products for oral administration. In other words, the composition is not only potentially suitable for oral ingestion in the sense that it can be ingested, but it is actually adapted to meet the general requirements for pharmaceutical compositions for oral administration. In this context, the term ‘oral administration’ should be interpreted broadly to include any mode of administration through the mouth, such as swallowing the composition as such or with liquid, dissolving or suspending the composition in a liquid medium to prepare a liquid composition composition for drinking, sprinkling the composition on foods such as semi-solid foods, intraoral administration by placing the composition in the mouth and allowing it to disintegrate and possibly release the active ingredient into the saliva for buccal, sublingual or gastrointestinal absorption, or by swallowing the composition after filling it into a capsule or other vehicle suitable for oral administration.

Unter einem Granulat versteht man in diesem Zusammenhang ein festes Teilchen, das typischerweise aus einer Mehrzahl von agglomerierten Primärteilchen besteht, die durch ausreichend starke Bindungen aneinanderhaften, so dass das Granulat gehandhabt und weiterverarbeitet werden kann. Die Bindungen zwischen den kleinen Primärteilchen innerhalb eines Granulats können beispielsweise verschiedene Adhäsions-, Kohäsions- und Grenzflächenkräfte, feste Brücken, Anziehungskräfte oder mechanische Verriegelung von Teilchen mit unterschiedlichen Formen umfassen. Eine Mehrzahl von Granulaten von im Wesentlichen gleicher Art und Zusammensetzung, z. B. das Granulat aus einer Chargen-Herstellung, wird auch oft als Granulat bezeichnet.In this context, a granulate is understood to mean a solid particle that typically consists of a plurality of agglomerated primary particles that adhere to one another by sufficiently strong bonds so that the granulate can be handled and further processed. The bonds between the small primary particles within a granulate can include, for example, various adhesion, cohesion and interfacial forces, solid bridges, attractive forces or mechanical locking of particles with different shapes. A plurality of granulates of essentially the same type and composition, e.g. the granulate from a batch production, is also often referred to as granulate.

Wie bereits erwähnt, enthält das Granulat eine Cannabinoid-Wirkstoffkomponente, die aus THC, CBD und Kombinationen von THC und CBD ausgewählt ist. Wie hier verwendet, bedeutet THC Tetrahydrocannabinol, einer der wichtigsten pharmakologisch wirksamen Bestandteile von Cannabispflanzen. Während der Name der Verbindung, THC oder Tetrahydrocannabinol, streng genommen verschiedene Isomere umfasst, wird er üblicherweise für das Delta-9-THC-Isomer verwendet, das auch die chemische Bezeichnung (-)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol oder (6aR,10aR)-Delta-9-Tetrahydrocannabinol trägt und dessen internationaler Freiname Dronabinol lautet. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist unter THC oder Tetrahydrocannabinol das Delta-9-THC-Isomer zu verstehen, auch wenn andere THC-Isomere ebenfalls vorhanden sein können, jedoch in geringerem Umfang als das Delta-9-THC-Isomer. Vorzugsweise umfasst das THC, wenn es in der Zusammensetzung gemäß diesem Aspekt der Erfindung vorhanden ist, mindestens etwa 80 Gew.-% Delta-9-THC-Isomer oder mindestens etwa 90 Gew.-% Delta-9-THC-Isomer, bezogen auf das Gewicht des gesamten THC in der Zusammensetzung. In anderen Ausführungsformen umfasst das THC mindestens etwa 95 Gew.-%, 96 Gew.-%, 97 Gew.-%, 98 Gew.-% bzw. 99 Gew.-% delta-9-THC-Isomer.As already mentioned, the granules contain a cannabinoid active ingredient component selected from THC, CBD and combinations of THC and CBD. As used herein, THC means tetrahydrocannabinol, one of the main pharmacologically active constituents of cannabis plants. While the name of the compound, THC or tetrahydrocannabinol, strictly speaking encompasses various isomers, it is commonly used for the delta-9-THC isomer, which also has the chemical name (-)-trans-Δ9-tetrahydrocannabinol or (6aR,10aR)-delta-9-tetrahydrocannabinol and whose international nonproprietary name is dronabinol. In the context of the present invention, THC or tetrahydrocannabinol is understood to mean the delta-9-THC isomer, although other THC isomers may also be present, but to a lesser extent than the delta-9-THC isomer. Preferably, when present in the composition according to this aspect of the invention, the THC comprises at least about 80% delta-9-THC isomer or at least about 90% delta-9-THC isomer by weight based on the weight of total THC in the composition. In other embodiments, the THC comprises at least about 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% delta-9-THC isomer, respectively.

CBD bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung Cannabidiol, und zwar (-)trans-Cannabidiol, chemisch auch als 2-[(1R,6R)-3-Methyl-6-prop-1-en-2-yl-1-cyclohex-2-enyl]-5-pentylbenzo-1,3-diol bezeichnet. CBD ist eine weitere wichtige native Cannabinoidverbindung, von der bekannt ist, dass sie eine pharmakologische Wirkung hat.In the context of the present invention, CBD means cannabidiol, specifically (-)trans-cannabidiol, chemically also known as 2-[(1R,6R)-3-methyl-6-prop-1-en-2-yl-1-cyclohex-2-enyl]-5-pentylbenzo-1,3-diol. CBD is another important native cannabinoid compound known to have a pharmacological effect.

In einigen Ausführungsformen ist der Cannabinoid-Wirkstoffbestandteil THC. Mit anderen Worten, die Zusammensetzung enthält hauptsächlich THC als Cannabinoid. Wie der Fachmann weiß, enthalten viele, wenn nicht sogar die meisten handelsüblichen THC-Qualitäten geringe Mengen anderer Cannabinoide, insbesondere wenn sie durch Extraktion aus einem Pflanzenmaterial gewonnen werden. Wenn also THC als Cannabinoid-Wirkstoffkomponente ausgewählt wird, schließt dies geringe Mengen anderer Cannabinoide nicht aus, solange THC die Haupt-Cannabinoidverbindung in der Cannabinoid-Wirkstoffkomponente ist. In einigen der bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Cannabinoid-Wirkstoffkomponente nicht mehr als etwa 15 Gew.-% anderer Cannabinoide oder nicht mehr als etwa 10 Gew.-%, 5 Gew.-%, 4 Gew.-%, 3 Gew.-% oder 2 Gew.-% anderer Cannabinoide, bezogen auf das Gesamtgewicht der Cannabinoide in der Zusammensetzung.In some embodiments, the cannabinoid active ingredient is THC. In other words, the composition contains primarily THC as the cannabinoid. As those skilled in the art will appreciate, many, if not most, commercial grades of THC contain small amounts of other cannabinoids, particularly when obtained by extraction from a plant material. Thus, selecting THC as the cannabinoid active ingredient component does not preclude small amounts of other cannabinoids, as long as THC is the main cannabinoid compound in the cannabinoid active ingredient component. In some of the preferred embodiments, the cannabinoid active ingredient component comprises no more than about 15% by weight of other cannabinoids, or no more than about 10%, 5%, 4%, 3%, or 2% by weight of other cannabinoids, based on the total weight of cannabinoids in the composition.

Wie bereits erwähnt, kann das THC auch eine bestimmte isomere Reinheit aufweisen. In einigen weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Cannabinoid-Wirkstoffkomponente demnach mindestens etwa 70 Gew.-% (-)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol, bezogen auf das Gesamtgewicht der Cannabinoide, oder mindestens 80 Gew.-%, 85 Gew.-%, 90 Gew.-%, 95 Gew.-% oder 97 Gew.-% (-)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol.As already mentioned, the THC can also have a certain isomeric purity. In some further preferred embodiments, the cannabinoid active ingredient component therefore comprises at least about 70% by weight of (-)-trans-Δ9-tetrahydrocannabinol, based on the total weight of the cannabinoids, or at least 80%, 85%, 90%, 95% or 97% by weight of (-)-trans-Δ9-tetrahydrocannabinol.

In einigen Ausführungsformen ist das THC oder der THC-Bestandteil der einzige in der Zusammensetzung enthaltene Wirkstoff, d. h. die Zusammensetzung enthält keinen anderen pharmakologisch wirksamen Bestandteil, ob Cannabinoid oder nicht. In diesem Zusammenhang bedeutet THC-Komponente eine Cannabinoid-Wirkstoffkomponente mit mindestens etwa 70 Gew.-% (-)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol, bezogen auf die Gesamtmenge der Cannabinoide nach Gewicht.In some embodiments, the THC or THC component is the only active ingredient included in the composition, i.e., the composition does not contain any other pharmacologically active ingredient, cannabinoid or not. In this context, THC component means a cannabinoid active ingredient component having at least about 70% (-)-trans-Δ9-tetrahydrocannabinol by weight based on the total amount of cannabinoids by weight.

In einigen anderen Ausführungsformen ist der Cannabinoid-Wirkstoffbestandteil CBD. Mit anderen Worten: Die Zusammensetzung enthält hauptsächlich CBD als Cannabinoid. Auch hier können die handelsüblichen CBD-Qualitäten geringe Mengen anderer Cannabinoide enthalten, obwohl CBD der Hauptbestandteil der Cannabinoide ist. CBD kann als Extrakt oder in Form eines Isolats enthalten sein. Wenn CBD als Cannabinoid-Wirkstoffkomponente ausgewählt wird, schließt dies jedoch nicht aus, dass geringe Mengen anderer Cannabinoide enthalten sind, solange CBD die Haupt-Cannabinoid-Verbindung in der Cannabinoid-Komponente ist. In einigen der bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Cannabinoid-Wirkstoffkomponente nicht mehr als etwa 20 Gew.-% anderer Cannabinoide oder nicht mehr als etwa 10 Gew.-%, 5 Gew.-%, 4 Gew.-%, 3 Gew.-% oder 2 Gew.-% anderer Cannabinoide, bezogen auf das Gesamtgewicht der Cannabinoide in der Zusammensetzung.In some other embodiments, the cannabinoid active ingredient is CBD. In other words, the composition contains primarily CBD as a cannabinoid. Again, the commercially available CBD grades may contain small amounts of other cannabinoids, although CBD is the main ingredient is part of the cannabinoids. CBD may be included as an extract or in the form of an isolate. However, if CBD is selected as the cannabinoid active component, this does not preclude the inclusion of small amounts of other cannabinoids as long as CBD is the main cannabinoid compound in the cannabinoid component. In some of the preferred embodiments, the cannabinoid active component comprises no more than about 20% by weight of other cannabinoids, or no more than about 10%, 5%, 4%, 3%, or 2% by weight of other cannabinoids, based on the total weight of cannabinoids in the composition.

Auch hier können andere pharmakologisch wirksame Inhaltsstoffe, ob Cannabinoid oder nicht, nicht vorhanden sein. Bei diesen Ausführungsformen ist das CBD oder der CBD-Bestandteil der einzige in der Zusammensetzung vorhandene Wirkstoff. CBD-Komponente bedeutet eine Cannabinoid-Wirkstoffkomponente, die mindestens etwa 80 Gew.-% CBD, bezogen auf die Gesamtmenge der in der Zusammensetzung vorhandenen Cannabinoide, enthält.Again, other pharmacologically active ingredients, whether cannabinoid or not, may not be present. In these embodiments, the CBD or CBD component is the only active ingredient present in the composition. CBD component means a cannabinoid active ingredient component containing at least about 80% CBD by weight based on the total amount of cannabinoids present in the composition.

In einigen weiteren Ausführungsformen umfasst der Cannabinoid-Wirkstoffbestandteil THC und CBD in Kombination. Verschiedene Gewichtsverhältnisse von THC zu CBD sind potenziell nützlich, wie im Folgenden näher beschrieben wird. Im Allgemeinen bedeutet eine Kombination von THC und CBD im Zusammenhang mit der vorliegenden Offenbarung, dass sowohl THC als auch CBD jeweils in einer Menge von mindestens 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Cannabinoide, vorhanden sind und dass THC und CBD die wichtigsten Cannabinoidverbindungen in der Zusammensetzung sind und zusammen mindestens etwa 75 Gew.-% der Cannabinoide in der Zusammensetzung ausmachen. In einigen verwandten Ausführungsformen ist die Kombination aus THC und CBD der einzige Wirkstoff in der Zusammensetzung.In some further embodiments, the cannabinoid active ingredient comprises THC and CBD in combination. Various weight ratios of THC to CBD are potentially useful, as described in more detail below. In general, a combination of THC and CBD in the context of the present disclosure means that both THC and CBD are each present in an amount of at least 2% by weight based on the total weight of the cannabinoids and that THC and CBD are the major cannabinoid compounds in the composition and together make up at least about 75% by weight of the cannabinoids in the composition. In some related embodiments, the combination of THC and CBD is the only active ingredient in the composition.

Gemäß einigen weiteren bevorzugten Ausführungsformen, die sich auf Zusammensetzungen beziehen, deren Cannabinoid-Wirkstoffkomponente eine Kombination aus THC und CBD ist, beträgt das Gewichtsverhältnis von THC zu CBD etwa 2:1 bis etwa 1:10. Auch im Zusammenhang mit diesen Ausführungsformen gelten die oben genannten Hinweise zur Reinheit von THC und CBD. Mit anderen Worten, das THC und/oder das CBD kann, insbesondere wenn es aus nativen Quellen durch Extraktion und/oder Reinigung gewonnen wird, von geringen Mengen anderer Cannabinoide oder anderer Terpene begleitet sein. In einigen verwandten Ausführungsformen beträgt das Gewichtsverhältnis von THC zu CBD etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 20, oder etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 5, oder etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 2. Nach einer der weiteren Präferenzen beträgt das Gewichtsverhältnis von THC zu CBD etwa 1 : 1.According to some further preferred embodiments relating to compositions whose cannabinoid active ingredient component is a combination of THC and CBD, the weight ratio of THC to CBD is about 2:1 to about 1:10. The above-mentioned notes on the purity of THC and CBD also apply in connection with these embodiments. In other words, the THC and/or the CBD, especially when obtained from native sources by extraction and/or purification, may be accompanied by small amounts of other cannabinoids or other terpenes. In some related embodiments, the weight ratio of THC to CBD is about 5:1 to about 1:20, or about 2:1 to about 1:5, or about 2:1 to about 1:2. According to one of the further preferences, the weight ratio of THC to CBD is about 1:1.

Wie bereits erwähnt, liegt die Menge der Cannabinoid-Wirkstoffkomponente im Granulat im Bereich von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des wasserfreien Granulats. Wie der Fachmann versteht, kann das Gewicht des wasserfreien Granulats z. B. durch die Durchführung eines herkömmlichen Tests für den Trocknungsverlust bestimmt werden, wie er in den wichtigsten Arzneibüchern (z. B. Ph. Eur. Abschnitt 2.2.32) beschrieben ist. Der Trocknungsverlust kann zum Beispiel in einem Ofen bei einer Temperatur von 105 °C bestimmt werden.As already mentioned, the amount of the cannabinoid active component in the granules ranges from about 0.5% to about 15% by weight based on the total weight of the anhydrous granules. As will be understood by those skilled in the art, the weight of the anhydrous granules can be determined, for example, by performing a conventional loss on drying test as described in the major pharmacopoeias (e.g. Ph. Eur. Section 2.2.32). The loss on drying can be determined, for example, in an oven at a temperature of 105 °C.

Das Granulat ist dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens etwa 50 Gew.-% eines Trägers enthält, der aus einem oder mehreren Zuckern und/oder Zuckeralkoholen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 400 g/mol besteht. Auch hier ist der Prozentsatz auf das Gewicht des im Wesentlichen wasserfreien Granulats bezogen. In diesem Zusammenhang mit pharmazeutischen Formulierungen ist unter einem Träger ein Hilfsstoff oder ein Hilfsstoffgemisch zu verstehen, dessen Hauptfunktion in der jeweiligen Zusammensetzung die eines Verdünnungsmittels, Füllstoffs, Streckmittels oder dergleichen ist. Ein Träger unterscheidet sich von Hilfsstoffen, die in sehr geringen Mengen oder aufgrund ihrer hochspezifischen Funktionalität verwendet werden, wie Tenside, Gleitmittel, Fließhilfsmittel, Farbstoffe, künstliche Süßstoffe usw.The granulate is characterized in that it contains at least about 50% by weight of a carrier consisting of one or more sugars and/or sugar alcohols with a molecular weight of less than about 400 g/mol. Again, the percentage is based on the weight of the essentially anhydrous granulate. In this context of pharmaceutical formulations, a carrier is understood to mean an excipient or a mixture of excipients whose main function in the respective composition is that of a diluent, filler, extender or the like. A carrier is distinguished from excipients that are used in very small amounts or due to their highly specific functionality, such as surfactants, lubricants, flow aids, colorants, artificial sweeteners, etc.

Zucker und Zuckeralkohole mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 400 g/mol gehören typischerweise zu den Gruppen der Mono- und Disaccharide und der davon abgeleiteten Zuckeralkohole. Oligo- und Polysaccharide mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa 400 g/mol können natürlich auch vorhanden sein, vorausgesetzt, dass der Zucker oder Zuckeralkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie hier angegeben, ein Hauptbestandteil der Zusammensetzung ist. Beispiele für potenziell geeignete Monosaccharidzucker und verwandte Zuckeralkohole sind unter anderem Glucose, Mannose, Galactose, Fructose, Ribose, Xylose, Erythrit, Xylit, Mannit, Sorbit, Galaktitol und Inosit; potenziell geeignete Disaccharidzucker und verwandte Zuckeralkohole sind unter anderem Saccharose, Lactose, Trehalose, Maltose, Isomalt, Maltit und Lactitol. In einigen der bevorzugten Ausführungsformen ist der Träger ausgewählt aus Isomalt, Maltit, Saccharose, Trehalose, Mannit, Sorbit, Xylit, Lactose und beliebigen Kombinationen davon. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist der Träger ausgewählt aus Isomalt, Maltit, Saccharose, Trehalose, Mannit, Sorbit, Xylit und beliebigen Kombinationen davon, insbesondere aus der Gruppe von Isomalt, Sorbit und Mannit.Sugars and sugar alcohols having a molecular weight of less than about 400 g/mol typically belong to the groups of mono- and disaccharides and sugar alcohols derived therefrom. Oligo- and polysaccharides having a molecular weight of greater than about 400 g/mol may, of course, also be present, provided that the low molecular weight sugar or sugar alcohol, as specified herein, is a major component of the composition. Examples of potentially suitable monosaccharide sugars and related sugar alcohols include, but are not limited to, glucose, mannose, galactose, fructose, ribose, xylose, erythritol, xylitol, mannitol, sorbitol, galactitol, and inositol; potentially suitable disaccharide sugars and related sugar alcohols include, but are not limited to, sucrose, lactose, trehalose, maltose, isomalt, maltitol, and lactitol. In some of the preferred embodiments, the carrier is selected from isomalt, maltitol, sucrose, trehalose, mannitol, sorbitol, xylitol, lactose and any combination thereof. In further preferred embodiments, the carrier is selected from isomalt, maltitol, sucrose, trehalose, mannitol, sorbitol, xylitol, lactose and any combination thereof. nit, sorbitol, xylitol and any combination thereof, in particular from the group of isomalt, sorbitol and mannitol.

Gemäß einigen verwandten Ausführungsformen, die ebenfalls bevorzugt werden, besteht der Träger aus Isomalt. Optional besteht der Träger im Wesentlichen aus Isomalt, was bedeutet, dass kein anderer Hilfsstoff, dessen primäre Funktion die eines Trägers ist, vorhanden ist, zumindest nicht in technisch signifikanten Mengen. Isomalt ist ein Gemisch aus zwei Zuckeralkoholen, 1-O-α-D-Glucopyranosido-D-Mannit (1,1-GPM, auch GPM genannt) und 6-O-α-D-Glucopyranosido-D-Sorbit (1,6-GPS, auch GPS genannt), die jeweils ein Disaccharid sind und ein Molekulargewicht bzw. eine Molmasse von etwa 344 g/mol aufweisen. Isomalt wird aus Saccharose hergestellt, die zunächst mit Hilfe des bakteriellen Enzyms Isomaltulose-Synthase in Isomaltulose umgewandelt wird. In einem zweiten Schritt wird die Isomaltulose mit einem Raney-Nickel-Katalysator hydriert, wodurch das 1 : 1-Gemisch aus 1,1-GPM und 1,6-GPS entsteht. Während das 1,6-GPS in der Regel in wasserfreier Form gewonnen wird, kann das 1,1-GPM auch in seiner Form als Dihydrat oder als Mischung aus wasserfreiem 1,1-GPM und dem Dihydrat gewonnen werden. Isomalt ist auch in Qualitäten erhältlich, bei denen das Verhältnis von GPM zu GPS modifiziert ist, z. B. in Qualitäten mit einem Verhältnis von GPM zu GPS von etwa 1 : 3. Diese Qualitäten können ebenfalls für die Herstellung der hier offengelegten Zusammensetzungen verwendet werden. Nebenbei bemerkt, kann der Ausdruck „Verhältnis von GPM zu GPS“ entweder als Gewichtsverhältnis oder als Molekularverhältnis oder als beides verstanden werden, da die Molmasse von GPM die gleiche ist wie die von GPS.According to some related embodiments, which are also preferred, the carrier consists of isomalt. Optionally, the carrier consists essentially of isomalt, which means that no other excipient whose primary function is that of a carrier is present, at least not in technically significant amounts. Isomalt is a mixture of two sugar alcohols, 1-O-α-D-glucopyranosido-D-mannitol (1,1-GPM, also called GPM) and 6-O-α-D-glucopyranosido-D-sorbitol (1,6-GPS, also called GPS), each of which is a disaccharide and has a molecular weight of about 344 g/mol. Isomalt is made from sucrose, which is first converted to isomaltulose with the aid of the bacterial enzyme isomaltulose synthase. In a second step, the isomaltulose is hydrogenated with a Raney nickel catalyst to produce the 1:1 mixture of 1,1-GPM and 1,6-GPS. While the 1,6-GPS is typically obtained in anhydrous form, the 1,1-GPM can also be obtained in its dihydrate form or as a mixture of anhydrous 1,1-GPM and the dihydrate. Isomalt is also available in grades where the ratio of GPM to GPS is modified, e.g. grades with a GPM to GPS ratio of about 1:3. These grades can also be used to prepare the compositions disclosed herein. Incidentally, the term "GPM to GPS ratio" can be understood as either a weight ratio or a molecular ratio or both, since the molar mass of GPM is the same as that of GPS.

In einigen der bevorzugten Ausführungsformen besteht der Träger aus oder im Wesentlichen aus Isomalt mit einem Verhältnis von GPM zu GPS von etwa 1 : 3. Eine solche Isomalt-Qualität ist besonders nützlich für einige Produktanwendungen, bei denen ein schneller Zerfall des Granulats bei der Verabreichung erwünscht ist. Es wird darauf hingewiesen, dass die Wasserlöslichkeit von Isomalt mit einem Verhältnis von GPM zu GPS von etwa 1:3 noch höher ist als die bereits gute Wasserlöslichkeit von Isomalt mit einem Verhältnis von GPM zu GPS von etwa 1 : 1.In some of the preferred embodiments, the carrier consists of or consists essentially of isomalt having a GPM to GPS ratio of about 1:3. Such isomalt quality is particularly useful for some product applications where rapid disintegration of the granules upon administration is desired. It is noted that the water solubility of isomalt having a GPM to GPS ratio of about 1:3 is even higher than the already good water solubility of isomalt having a GPM to GPS ratio of about 1:1.

Gemäß einigen weiteren Ausführungsformen wird ein Isomalt ausgewählt, das eine Wasserlöslichkeit von mindestens etwa 30 g/L aufweist. In diesem Zusammenhang ist unter der Wasserlöslichkeit die Löslichkeit in Wasser bei einer Temperatur von 20 °C zu verstehen. In verwandten Ausführungsformen hat das Isomalt eine Wasserlöslichkeit von mindestens etwa 35 g/L bzw. von mindestens etwa 40 g/L.According to some further embodiments, an isomalt is selected which has a water solubility of at least about 30 g/L. In this context, water solubility is understood to mean the solubility in water at a temperature of 20°C. In related embodiments, the isomalt has a water solubility of at least about 35 g/L or at least about 40 g/L.

Wie bereits erwähnt, enthält das gemäß diesem Aspekt der Erfindung bereitgestellte Granulat außerdem etwa 0,02 Gew.-% bis etwa 0,3 Gew.-% eines Antioxidationsmittels, ausgewählt aus Ascorbinsäure und Ascorbylpalmitat, wiederum bezogen auf das Gesamtgewicht des wasserfreien Granulats. Ascorbinsäure, auch bekannt als (5R)-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxyfuran-2(5H)-on, ist so weit zu verstehen, dass sie das Anion Ascorbat und die Salze der Ascorbinsäure wie Natrium-, Calcium- und Kaliumascorbat umfasst. Ascorbylpalmitat, auch L-threo-hex-2-enono-1,4-lactone 6-hexadecanoate genannt, ist ein Ester aus Palmitinsäure (die die Acylfunktion der Estergruppe liefert) und Ascorbinsäure (die die Hydroxylgruppe liefert, die den Ester bildet). Ascorbinsäure und ihre Derivate haben sich nach Ansicht der Erfinder als sehr wirksame Antioxidantien erwiesen, die das oxidationsanfällige Cannabinoid in der vorliegenden Zusammensetzung stabilisieren können. In einigen weiteren Ausführungsformen beträgt die Menge des Antioxidans etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 0,2 Gew.-%, wie etwa 0,05±0,02 Gew.-%, 0,1±0,03 Gew.-%, 0,15±0,03 Gew.-% oder 0,2±0,03 Gew.-%, insbesondere wenn Ascorbinsäure verwendet wird.As previously mentioned, the granules provided according to this aspect of the invention further contain from about 0.02% to about 0.3% by weight of an antioxidant selected from ascorbic acid and ascorbyl palmitate, again based on the total weight of the anhydrous granules. Ascorbic acid, also known as (5R)-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxyfuran-2(5H)-one, is broadly understood to include the anion ascorbate and the salts of ascorbic acid such as sodium, calcium and potassium ascorbate. Ascorbyl palmitate, also called L-threo-hex-2-enono-1,4-lactone 6-hexadecanoate, is an ester of palmitic acid (which provides the acyl function of the ester group) and ascorbic acid (which provides the hydroxyl group forming the ester). Ascorbic acid and its derivatives have been found by the inventors to be very effective antioxidants that can stabilize the oxidation-prone cannabinoid in the present composition. In some further embodiments, the amount of antioxidant is from about 0.05% to about 0.2% by weight, such as about 0.05±0.02% by weight, 0.1±0.03% by weight, 0.15±0.03% by weight, or 0.2±0.03% by weight, particularly when ascorbic acid is used.

Ein weiteres wesentliches Merkmal der hier offengelegten Zusammensetzung ist die Partikelgrößenverteilung des Granulats. Insbesondere haben mindestens etwa 30 Gew.-% der Granulatkörner einen Siebdurchmesser von über 250 µm. Der Prozentsatz bezieht sich wiederum auf das Gesamtgewicht des wasserfreien Granulats. Wie dem Fachmann bekannt ist, können die Partikelgrößen und die Partikelgrößenverteilungen von Granulatzusammensetzungen durch verschiedene Techniken, Instrumente und Messprinzipien charakterisiert werden. Der Siebdurchmesser, wie er hier verwendet wird, wird durch eine Siebanalyse ermittelt, d. h. durch Passieren einer Pulver- oder Granulatzusammensetzung durch ein oder mehrere Analysensiebe mit einer bestimmten Öffnung. Bei Verwendung eines Siebes mit einer Maschenweite oder Öffnung von 250 µm würden beispielsweise mindestens etwa 30 Gew.-% der Körner auf dem Sieb zurückgehalten und nicht mehr als etwa 70 Gew.-% der Körner würden das Sieb gemäß diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung passieren. Vorzugsweise wird für die Durchführung der Siebanalyse eine einfache mechanische Siebung verwendet, bei der die Partikel auf der Grundlage der Schwerkraft und vorzugsweise durch Vibration durch die Siebe laufen, im Gegensatz zu einer luftstrahlgetriebenen Siebung.Another essential feature of the composition disclosed herein is the particle size distribution of the granules. In particular, at least about 30% by weight of the granules have a sieve diameter of over 250 µm. The percentage again refers to the total weight of the anhydrous granules. As is known to those skilled in the art, the particle sizes and particle size distributions of granule compositions can be characterized by various techniques, instruments and measurement principles. The sieve diameter as used here is determined by sieve analysis, i.e. by passing a powder or granule composition through one or more analysis sieves with a certain opening. For example, using a sieve with a mesh size or opening of 250 µm, at least about 30% by weight of the grains would be retained on the sieve and no more than about 70% by weight of the grains would pass the sieve according to this aspect of the present invention. Preferably, simple mechanical sieving is used to perform the sieve analysis, where the particles pass through the sieves based on gravity and preferably by vibration, as opposed to air jet driven sieving.

In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass die Grundlage für diese Gewichtsprozente das Gesamtgewicht des Granulats ist, welches das Gesamtgewicht der Zusammensetzung darstellen kann, aber nicht muss. So kann beispielsweise ein Granulat, das so hergestellt wurde, dass es die hier definierten Merkmale aufweist, anschließend mit einem pulverförmigen Hilfsstoff verdünnt werden, wodurch sich die Teilchengrößenverteilung der resultierenden Zusammensetzung, nicht aber die des Granulats, ändern könnte, so dass die resultierende Zusammensetzung ebenfalls in den Anwendungsbereich der Erfindung fallen würde.In this context, it is noted that the basis for these weight percentages is the total weight of the granules, which may or may not represent the total weight of the composition. For example, a granule prepared to have the characteristics defined herein may subsequently be diluted with a powdered excipient, which could change the particle size distribution of the resulting composition, but not that of the granules, so that the resulting composition would also fall within the scope of the invention.

Die Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, dass eine solche relativ große Partikelgröße des Granulats entgegen den Vorgaben des Standes der Technik besonders vorteilhaft ist und zu hervorragenden Granulat-Eigenschaften, insbesondere Fließfähigkeit, Hausner-Faktor und Gleichförmigkeit des Gehalts des/der Wirkstoffe(s), führt, wie im Folgenden näher beschrieben wird.The inventors have surprisingly found that such a relatively large particle size of the granules is particularly advantageous, contrary to the requirements of the prior art, and leads to excellent granule properties, in particular flowability, Hausner factor and uniformity of the content of the active ingredient(s), as described in more detail below.

Die Korngrößenverteilung des Granulats kann auch durch den Anteil des Granulats mit einem Siebdurchmesser über 125 µm charakterisiert werden. Die Erfinder haben festgestellt, dass im Allgemeinen mindestens die Hälfte des Granulats nach Gewicht, d. h. mindestens 50 Gew.-% der Granulatkörner, einen Siebdurchmesser von über 125 µm aufweisen sollte. Zu den besonders vorteilhaften Ausführungsformen gehören Zusammensetzungen mit Granulaten, von denen mindestens etwa 70 Gew.-% einen Siebdurchmesser von über 125 µm aufweisen.The grain size distribution of the granules can also be characterized by the proportion of granules with a sieve diameter of more than 125 µm. The inventors have found that in general at least half of the granules by weight, i.e. at least 50% by weight of the granules, should have a sieve diameter of more than 125 µm. Particularly advantageous embodiments include compositions with granules of which at least about 70% by weight have a sieve diameter of more than 125 µm.

In einigen verwandten Ausführungsformen weist das Granulat eine Partikelgrößenverteilung auf, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens 70 Gew.-% der Granulatkörner einen Siebdurchmesser zwischen 125 µm und 500 µm aufweisen. Gemäß diesen Ausführungsformen hat der größte Teil der Partikel eher große Partikelgrößen, und die Menge an kleinen Partikeln ist eher gering, z. B. unter etwa 20 Gew.-% oder unter etwa 10 Gew.-%. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen haben weniger als etwa 5 Gew.-% der Granulatkörner einen Siebdurchmesser unter 63 µm. Einem Fachmann dürfte klar sein, dass diese Einschränkungen auch miteinander kombinierbar sind und als potenziell komplementär betrachtet werden können. Beispielsweise kann die Größenverteilung dadurch gekennzeichnet sein, dass mindestens 70 Gew.-% der Körner einen Siebdurchmesser zwischen 125 µm und 500 µm aufweisen und dass weniger als 5 Gew.-% der Körner einen Siebdurchmesser unter 63 µm haben. In einigen verwandten Ausführungsformen haben mindestens 75 Gew.-% der Granulatkörner einen Siebdurchmesser zwischen 125 µm und 500 µm und weniger als 5 Gew.-% der Granulatkörner einen Siebdurchmesser von weniger als 63 µm.In some related embodiments, the granulate has a particle size distribution characterized in that at least 70% by weight of the granulate grains have a sieve diameter between 125 µm and 500 µm. According to these embodiments, the majority of the particles have rather large particle sizes and the amount of small particles is rather low, e.g. below about 20% by weight or below about 10% by weight. In further preferred embodiments, less than about 5% by weight of the granulate grains have a sieve diameter below 63 µm. It should be clear to one skilled in the art that these limitations can also be combined with each other and can be considered potentially complementary. For example, the size distribution can be characterized in that at least 70% by weight of the grains have a sieve diameter between 125 µm and 500 µm and that less than 5% by weight of the grains have a sieve diameter below 63 µm. In some related embodiments, at least 75 wt.% of the granules have a sieve diameter between 125 µm and 500 µm and less than 5 wt.% of the granules have a sieve diameter of less than 63 µm.

Wie oben beschrieben, ist einer der bevorzugten Träger im Sinne des vorliegenden Aspekts der Erfindung Isomalt. Es versteht sich, dass die Eigenschaften der Teilchengrößenverteilung, die sich als besonders nützlich erwiesen haben, in vollem Umfang auf Zusammensetzungen anwendbar sind, bei denen der Träger Isomalt umfasst oder bei denen der Träger im Wesentlichen aus Isomalt besteht. Beispielsweise werden hier Zusammensetzungen bereitgestellt, die Granulate enthalten, die mindestens etwa 50 Gew.-% eines Trägers umfassen, der Isomalt umfasst oder im Wesentlichen aus Isomalt besteht, und wobei die mindestens 70 Gew.-% der Granulate einen Siebdurchmesser zwischen 125 µm und 500 µm aufweisen und weniger als 10 Gew.-% der Granulate einen Siebdurchmesser unter 63 µm haben.As described above, one of the preferred carriers for the purposes of the present aspect of the invention is isomalt. It will be understood that the particle size distribution properties which have been found to be particularly useful are fully applicable to compositions in which the carrier comprises isomalt or in which the carrier consists essentially of isomalt. For example, compositions are provided herein which contain granules comprising at least about 50% by weight of a carrier comprising isomalt or consisting essentially of isomalt, and wherein at least 70% by weight of the granules have a sieve diameter between 125 µm and 500 µm and less than 10% by weight of the granules have a sieve diameter below 63 µm.

Optional kann die Isomalt-Qualität, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen verwendet wird, bereits mit Blick auf die angestrebten Eigenschaften der Partikelgrößenverteilung des Granulats ausgewählt werden. So sind beispielsweise verschiedene Sorten von agglomeriertem Isomalt im Handel erhältlich, die sich in ihren Teilchengrößenmerkmalen unterscheiden. In einigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung ein Granulat, das agglomeriertes Isomalt enthält. In einigen weiteren bevorzugten Ausführungsformen enthält das Granulat agglomeriertes Isomalt mit einem Verhältnis von GPM zu GPS von etwa 1: 3. Weiter bevorzugt ist die Verwendung eines agglomerierten Isomalts mit einer Teilchengrößenverteilung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens etwa 70 Gew.-% der agglomerierten Isomaltpartikel einen Siebdurchmesser von über 125 µm haben und/oder dass mindestens 70 Gew.-% der agglomerierten Isomaltpartikel einen Siebdurchmesser zwischen 125 µm und 500 µm haben. Gemäß einigen weiteren Vorzügen haben die agglomerierten Isomaltpartikel eine mittlere Teilchengröße d50 von etwa 180±50 µm, 180±40 µm, 180±30 µm bzw. 180±20 µm. Wie hier verwendet, ist die mittlere Teilchengröße d50 die Teilchengröße, die die Teilchengrößenverteilung in zwei gleiche Gruppen von Teilchen unterteilt, wobei die erste Gruppe eine Größe unterhalb des d50-Wertes und die zweite Gruppe eine Größe oberhalb dieses Wertes aufweist. In diesem Zusammenhang bedeutet 50 % einen Gewichtsprozentsatz, wenn die Partikelgrößenverteilung durch eine Siebanalyse oder eine andere Methode, die auf der Bestimmung des Gewichts der Partikelgrößenfraktionen beruht, ermittelt wird, während es sich um einen Zahlenprozentsatz handeln kann, wenn die Partikelgrößenverteilung durch eine Analysemethode ermittelt wird, die auf der Bestimmung der Anzahl von Partikeln mit einer bestimmten Größe beruht. Wird für die Partikelgrößenanalyse die Laserbeugung verwendet, bezieht sich der d50-Wert in der Regel auf einen volumenbasierten Medianwert.Optionally, the isomalt quality used to produce such compositions can already be selected with a view to the desired properties of the particle size distribution of the granules. For example, various grades of agglomerated isomalt are commercially available, which differ in their particle size characteristics. In some embodiments, the composition comprises a granule containing agglomerated isomalt. In some further preferred embodiments, the granule contains agglomerated isomalt with a ratio of GPM to GPS of about 1:3. Further preferred is the use of an agglomerated isomalt with a particle size distribution characterized in that at least about 70% by weight of the agglomerated isomalt particles have a sieve diameter of over 125 µm and/or that at least 70% by weight of the agglomerated isomalt particles have a sieve diameter between 125 µm and 500 µm. According to some further advantages, the agglomerated isomalt particles have a mean particle size d50 of about 180±50 µm, 180±40 µm, 180±30 µm and 180±20 µm, respectively. As used herein, the mean particle size d50 is the particle size that divides the particle size distribution into two equal groups of particles, the first group having a size below the d50 value and the second group having a size above this value. In this context, 50% means a weight percentage when the particle size distribution is determined by a sieve analysis or other method based on the determination of the weight of the particle size fractions, while it may be a number percentage when the particle size distribution is determined by an analytical method based on the determination of the number of particles of a certain size. If laser diffraction is used for particle size analysis, the d50 value usually refers to a volume-based median value.

In einigen weiteren Ausführungsformen besteht das Granulat in der Zusammensetzung zu mindestens etwa 75 Gew.-% aus agglomeriertem Isomalt. Beispielsweise kann das Granulat etwa 75 bis 99 Gew.-% des agglomerierten Isomalts enthalten, wobei das Isomalt eines oder mehrere der oben beschriebenen weiteren optionalen oder bevorzugten Merkmale aufweisen kann. In einigen verwandten Ausführungsformen besteht das Granulat zu etwa 80 Gew.-% bis etwa 98 Gew.-% aus agglomeriertem Isomalt, wie etwa 80 Gew.-%, etwa 85 Gew.-%, etwa 90 Gew.-% oder etwa 95 Gew.-% aus agglomeriertem Isomalt. In diesem speziellen Zusammenhang bedeutet der Ausdruck „etwa“ ± 5 Gew.-%.In some further embodiments, the granules in the composition are at least about 75% by weight of agglomerated isomalt. For example, the granules may contain about 75 to 99% by weight of the agglomerated isomalt, wherein the isomalt may have one or more of the other optional or preferred features described above. In some related embodiments, the granules are about 80% to about 98% by weight of agglomerated isomalt, such as about 80%, about 85%, about 90%, or about 95% by weight of agglomerated isomalt. In this particular context, the term "about" means ± 5% by weight.

In einigen Ausführungsformen sind dem Granulat der Zusammensetzung ein oder mehrere weitere Bestandteile, insbesondere ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe oder Hilfsstoffe beigefügt. In einigen alternativen Ausführungsformen fehlen weitere Bestandteile, so dass das Granulat im Wesentlichen aus der jeweiligen Cannabinoid-Wirkstoffkomponente, dem jeweiligen Trägerstoff, der aus einem oder mehreren Zuckern und/oder Zuckeralkoholen, wie z. B. agglomeriertem Isomalt, besteht, und dem jeweiligen Antioxidationsmittel in den oben angegebenen Mengen besteht.In some embodiments, one or more further components, in particular one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, are added to the granules of the composition. In some alternative embodiments, further components are missing, so that the granules consist essentially of the respective cannabinoid active ingredient component, the respective carrier, which consists of one or more sugars and/or sugar alcohols, such as agglomerated isomalt, and the respective antioxidant in the amounts specified above.

Wie bereits erwähnt, beruhen die vorteilhaften Eigenschaften des Granulats und der granulat-basierten Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Offenbarung zumindest teilweise auf den bereits beschriebenen physikalischen Merkmalen, wie z. B. Parametern in Bezug auf die Partikelgrößenverteilung. Weitere physikalische Merkmale, welche die Handhabungs-Eigenschaften der Zusammensetzung verbessern, z. B. im Zusammenhang mit der Aufteilung der Bulk-Zusammensetzung in einzelne Dosierungseinheiten in kleinem Maßstab unter Verwendung halbmanueller und/oder volumetrischer Techniken, wie sie üblicherweise für die Abgabe von Cannabinoidprodukten verwendet werden, umfassen ausgewählte Restfeuchten und Dichten. In einigen Ausführungsformen wird der Restfeuchtigkeitsgehalt des Granulats, gemessen durch Bestimmung des Trocknungsverlustes bei einer Temperatur von 105 °C, im Bereich von unter etwa 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des trockenen Granulats, gewählt. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen liegt der Restfeuchtigkeitsgehalt nicht mehr als etwa 5 Gew.-%, wie z. B. im Bereich von etwa 1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, wie etwa 1±0,5 Gew.-%, etwa 2±1 Gew.-%, etwa 3±1 Gew.-% oder etwa 4±1 Gew.-%. Die Bestimmung des Trocknungsverlustes kann z. B. nach der entsprechenden Methode erfolgen, wie sie im Europäischen Arzneibuch (Abschnitt 2.2.32) oder in einem anderen wichtigen Arzneibuch beschrieben ist, wobei ein Ofen und eine Trocknungszeit von mindestens etwa 1 Stunde, z. B. etwa 2 Stunden, oder bis keine weitere Gewichtsänderung mehr auftritt, verwendet wird. Wie dem Fachmann bekannt ist, können auch alternative Verfahren, die dem in den Arzneibüchern vorgeschriebenen Verfahren gleichwertig sind, angewendet werden.As previously mentioned, the advantageous properties of the granules and granule-based compositions of the present disclosure are based at least in part on the physical characteristics already described, such as parameters related to particle size distribution. Additional physical characteristics that enhance the handling properties of the composition, e.g. in connection with the small-scale division of the bulk composition into individual dosage units using semi-manual and/or volumetric techniques commonly used for dispensing cannabinoid products, include selected residual moistures and densities. In some embodiments, the residual moisture content of the granules, as measured by determining the loss on drying at a temperature of 105°C, is selected to be in the range of less than about 6% by weight, based on the total weight of the dry granules. In further preferred embodiments, the residual moisture content is no more than about 5% by weight, such as about 10% by weight. B. in the range of about 1 wt.% to about 5 wt.%, such as about 1±0.5 wt.%, about 2±1 wt.%, about 3±1 wt.% or about 4±1 wt.%. The determination of the loss on drying can, for example, be carried out according to the appropriate method as described in the European Pharmacopoeia (Section 2.2.32) or in another major pharmacopoeia, using an oven and a drying time of at least about 1 hour, e.g. about 2 hours, or until no further change in weight occurs. As is known to those skilled in the art, alternative methods equivalent to the method prescribed in the pharmacopoeias can also be used.

Darüber hinaus kann das Granulat der Zusammensetzung durch eine ausgewählte Dichte gekennzeichnet sein, wie z. B. eine ausgewählte Schütt- oder Stampfdichte (oder Rütteldichte). Wie hier verwendet, ist die Schüttdichte einer Pulver- oder Granulatzusammensetzung das Verhältnis der Masse einer nicht verdichteten Probe zu ihrem Volumen, einschließlich des Beitrags des interpartikulären Hohlraumvolumens. Die Schüttdichte des Granulats kann z. B. nach einer der im Europäischen Arzneibuch (Abschnitt 2.9.34) beschriebenen Methoden oder nach einer gleichwertigen Methode bestimmt werden. In einigen Ausführungsformen liegt die Schüttdichte im Bereich von etwa 0,35g/mL bis etwa 0,6 g/mL, oder im Bereich von etwa 0,3 g/mL bis etwa 0,55 g/mL. In einigen weiteren bevorzugten Ausführungsformen liegt die Schüttdichte des Granulats im Bereich von etwa 0,35 g/mL bis etwa 0,5 g/mL, oder im Bereich von etwa 0,38 g/mL bis etwa 0,48 g/mL, oder im Bereich von etwa0,40 g/mL bis etwa 0,55 g/mL, oder im Bereich von etwa 0,4 g/mL bis etwa 0,45 g/mL, oder im Bereich von etwa 0,45 g/mL bis etwa 0,50 g/mL. Diese eher niedrigen Schüttdichten werden auch bevorzugt, wenn Isomalt als Trägerstoff gewählt wird. In addition, the granules of the composition may be characterized by a selected density, such as a selected bulk or tapped density (or tapped density). As used herein, the bulk density of a powder or granule composition is the ratio of the mass of an uncompacted sample to its volume, including the contribution of interparticle void volume. The bulk density of the granules may be determined, for example, by one of the methods described in the European Pharmacopoeia (Section 2.9.34) or an equivalent method. In some embodiments, the bulk density is in the range of about 0.35 g/mL to about 0.6 g/mL, or in the range of about 0.3 g/mL to about 0.55 g/mL. In some other preferred embodiments, the bulk density of the granules is in the range of about 0.35 g/mL to about 0.5 g/mL, or in the range of about 0.38 g/mL to about 0.48 g/mL, or in the range of about 0.40 g/mL to about 0.55 g/mL, or in the range of about 0.4 g/mL to about 0.45 g/mL, or in the range of about 0.45 g/mL to about 0.50 g/mL. These rather low bulk densities are also preferred when isomalt is chosen as the carrier.

Dementsprechend umfasst in einigen Ausführungsformen der Träger Isomalt, und das Granulat weist eine Schüttdichte im Bereich von 0,35 bis 0,55 g/mL oder im Bereich von 0,40 bis 0,55 g/mL auf, wie beispielsweise im Bereich von 0,40 bis 0,50 g/mL. In einigen weiteren Ausführungsformen umfasst der Träger Isomalt, und das Granulat weist eine Schüttdichte im Bereich von 0,35 bis 0,5 g/mL oder im Bereich von 0,40 bis 0,45 g/mL auf.Accordingly, in some embodiments, the carrier comprises isomalt and the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.55 g/mL or in the range of 0.40 to 0.55 g/mL, such as in the range of 0.40 to 0.50 g/mL. In some further embodiments, the carrier comprises isomalt and the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.5 g/mL or in the range of 0.40 to 0.45 g/mL.

Die Stampfdichte des Granulats kann nach einigen weiteren bevorzugten Ausführungsformen im Bereich von etwa 0,4 g/mL bis etwa 0,8 g/mL gewählt werden. Wenn Isomalt als Trägerstoff gewählt wird, kann die Stampfdichte des Granulats gemäß weiteren bevorzugten Ausführungsformen auch im Bereich von etwa 0,4 g/mL bis etwa 0,6 g/mL oder im Bereich von etwa 0,5 g/mL bis etwa 0,6 g/mL gewählt werden. Die Stampfdichte (oder Rütteldichte), wie sie hier verwendet wird, ist eine erhöhte Dichte, die nach mechanischem Aufstampfen eines die Probe enthaltenden Gefäßes erreicht wird. Die Stampfdichte kann z. B. durch mechanisches Aufstampfen eines Messzylinders oder eines Gefäßes, das die Probe enthält, bestimmt werden. Geeignete Methoden sind in den großen Pharmakopöen, wie dem Europäischen Arzneibuch (Abschnitt 2.9.34), beschrieben. Auch hier können alternative Methoden verwendet werden, wenn sie im Wesentlichen gleichwertig sind. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen kann die Stampfdichte des in der Zusammensetzung enthaltenen Granulats im Bereich von etwa 0,44 g/mL bis etwa 0,58 g/mL gewählt werden. In noch weiteren Ausführungsformen liegt die Stampfdichte nach mindestens etwa 500 Klopfvorgängen im Bereich von etwa 0,48 g/mL bis etwa 0.58 g/mL, oder von etwa 0.48 g/mL bis etwa 0,56 g/mL oder von etwa 0,49 g/mL bis etwa 0,55 g/mL bzw. von etwa 0,50 g/mL bis etwa 0,54 g/mL.The tamped density of the granules can be selected in the range of about 0.4 g/mL to about 0.8 g/mL according to some further preferred embodiments. If isomalt is selected as the carrier, the tamped density of the granules can also be selected in the range of about 0.4 g/mL to about 0.6 g/mL or in the range of about 0.5 g/mL to about 0.6 g/mL according to further preferred embodiments. Tapped density (or tapped density) as used herein is an increased density achieved after mechanically tamping a vessel containing the sample. Tapped density can be determined, for example, by mechanically tamping a graduated cylinder or a vessel containing the sample. Suitable methods are described in the major pharmacopoeias, such as the European Pharmacopoeia (Section 2.9.34). Again, alternative methods may be used if they are substantially equivalent. In further preferred embodiments, the tapped density of the granules contained in the composition can be selected in the range of about 0.44 g/mL to about 0.58 g/mL. In still further embodiments, the tapped density after at least about 500 taps is in the range of about 0.48 g/mL to about 0.58 g/mL, or from about 0.48 g/mL to about 0.56 g/mL, or from about 0.49 g/mL to about 0.55 g/mL, or from about 0.50 g/mL to about 0.54 g/mL.

Ebenfalls bevorzugt sind Ausführungsformen, bei denen das Granulat eine Schüttdichte im Bereich von 0,35 bis 0,6 g/mL und eine Stampfdichte im Bereich von 0,40 bis 0,80 g/mL aufweist.Also preferred are embodiments in which the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.6 g/mL and a tapped density in the range of 0.40 to 0.80 g/mL.

Ein weiterer Parameter, der für die Beschreibung des vorteilhaften Verhaltens des Granulats nützlich ist, ist das Verhältnis der Stampfdichte zur Schüttdichte, auch als Hausner-Faktor bezeichnet. Es gibt an, inwieweit eine Pulver- oder Granulatzusammensetzung die räumliche Anordnung ihrer Primärteilchen verändert, und kann als Indikator für die Fließfähigkeit verwendet werden. In einigen bevorzugten Ausführungsformen weist das Granulat einen Hausner-Faktor im Bereich von etwa 1,1 bis etwa 1,5 auf. In anderen Ausführungsformen weist das Granulat einen Hausner-Faktor von nicht mehr als 1,4 oder nicht mehr als 1,3 auf. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen liegt der Hausner-Faktor im Bereich von etwa 1,1 bis etwa 1,45, oder von etwa 1,12 bis etwa 1,4, oder von etwa 1,15 bis etwa 1,35. In anderen bevorzugten Ausführungsformen liegt der Hausner-Faktor im Bereich von etwa 1,15 bis etwa 1,30. Die Erfinder fanden heraus, dass die gute Fließfähigkeit des Granulats auch bei der Durch-führung anderer Fließfähigkeitstests bestätigt wird, wie z. B. bei Methoden, die dem in Abschnitt 2.9.16 des Europäischen Arzneibuchs beschriebenen Fließfähigkeitstest oder dem „Angle of Repose“-Test oder dem Test für „Flow through an Orifice“ entsprechen, wie er in United States Pharmacopoeia, Abschnitt <1174> (Powder Flow) beschrieben ist.Another parameter useful for describing the advantageous behavior of the granules is the ratio of tapped density to bulk density, also called the Hausner factor. It indicates the extent to which a powder or granule composition changes the spatial arrangement of its primary particles and can be used as an indicator of flowability. In some preferred embodiments, the granules have a Hausner factor in the range of about 1.1 to about 1.5. In other embodiments, the granules have a Hausner factor of no more than 1.4 or no more than 1.3. In further preferred embodiments, the Hausner factor is in the range of about 1.1 to about 1.45, or from about 1.12 to about 1.4, or from about 1.15 to about 1.35. In other preferred embodiments, the Hausner factor is in the range of about 1.15 to about 1.30. The inventors found that the good flowability of the granules is also confirmed when performing other flowability tests, such as methods equivalent to the flowability test described in section 2.9.16 of the European Pharmacopoeia or the “Angle of Repose” test or the test for “Flow through an Orifice” as described in United States Pharmacopoeia, section <1174> (Powder Flow).

In einigen weiteren Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung Granulate, die eine Schüttdichte im Bereich von 0,35 bis 0,6 g/mL, eine Stampfdichte im Bereich von 0,4 bis 0,8 g/mL, und/oder einen Hausner-Faktor im Bereich von 1,1 bis 1,5 aufweisen; oder Granulate die eine Schüttdichte im Bereich von etwa 0,35 bis etwa 0,5 g/mL, eine Stampfdichte im Bereich von etwa 0,4 bis etwa 0,6 g/mL und einen Hausner-Faktor im Bereich von 1,1 bis 1,5 aufweisen. Es versteht sich, dass auch andere Präferenzen der Schüttdichte, der Stampfdichte und des Hausner-Faktors, wie oben beschrieben, miteinander kombinierbar sind. So kann das Granulat beispielsweise durch eine Schüttdichte im Bereich von etwa 0,4 bis etwa 0,45 g/mL, eine Stampfdichte im Bereich von etwa 0,44 bis etwa 0,58 g/mL und einen Hausner-Faktor im Bereich von 1,1 bis 1,4 gekennzeichnet sein.In some further embodiments, the composition comprises granules having a bulk density in the range of 0.35 to 0.6 g/mL, a tapped density in the range of 0.4 to 0.8 g/mL, and/or a Hausner factor in the range of 1.1 to 1.5; or granules having a bulk density in the range of about 0.35 to about 0.5 g/mL, a tapped density in the range of about 0.4 to about 0.6 g/mL, and a Hausner factor in the range of 1.1 to 1.5. It is understood that other preferences of bulk density, tapped density, and Hausner factor, as described above, can also be combined with one another. For example, the granules may be characterized by a bulk density in the range of about 0.4 to about 0.45 g/mL, a tapped density in the range of about 0.44 to about 0.58 g/mL, and a Hausner factor in the range of 1.1 to 1.4.

Die vorteilhaften Eigenschaften der Zusammensetzung in Bezug auf ihr physikalisches Verhalten, die sich beispielsweise in einer guten Fließfähigkeit widerspiegeln, ermöglichen die Herstellung von Zusammensetzungen mit einer hohen Gleichförmigkeit des Gehalts in Bezug auf den Wirkstoff. Eine hohe Gleichförmigkeit des Gehalts an einer Pulver- oder Granulatzusammensetzung ist von entscheidender Bedeutung für die Erzielung einer hohen Gleichförmigkeit des Gehalts an einzelnen Dosierungseinheiten, die aus der Pulver- oder Granulatzusammensetzung hergestellt werden können, und somit für die Bereitstellung der richtigen Dosis des Wirkstoffs für einen einzelnen Anwender oder Patienten. Auch hier finden sich in Arzneibüchern wie dem Europäischen Arzneibuch nützliche Methoden zur Bestimmung der Gleichförmigkeit des Gehalts.The advantageous properties of the composition in terms of its physical behaviour, reflected for example in good flowability, allow the manufacture of compositions with a high uniformity of content in terms of the active ingredient. A high uniformity of content in a powder or granular composition is of key importance for achieving a high uniformity of content in individual dosage units that can be prepared from the powder or granular composition and thus for providing the correct dose of the active ingredient to an individual user or patient. Again, useful methods for determining content uniformity can be found in pharmacopoeias such as the European Pharmacopoeia.

In einigen der bevorzugten Ausführungsformen liegt die Zusammensetzung in Form eines granulären Pulvers vor, und die Cannabinoid-Wirkstoffkomponente ist gleichmäßig in dem Granulat verteilt, was durch eine relative Standardabweichung von nicht mehr als etwa 10 % des Gehalts gekennzeichnet ist. In diesem speziellen Zusammenhang ist der Gehalt der des einzigen Cannabinoid-Wirkstoffs oder, wenn mehr als ein Wirkstoff vorhanden ist, der Gehalt von mindestens einem Cannabinoid-Wirkstoff. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen beträgt die relative Standardabweichung des Gehalts nicht mehr als etwa 8 %, nicht mehr als etwa 6 %, nicht mehr als etwa 5 % oder nicht mehr als etwa 4 % beträgt. Ebenfalls bevorzugt sind Ausführungsformen, bei denen die relative Standard-abweichung des Gehalts nicht mehr als etwa 2,5 %, 2,0 %, 1,75 %, 1,5 %, 1,25 % bzw. sogar 1,0 % beträgt. In diesem Zusammenhang bezieht sich der Prozentsatz auf den mittleren Wirkstoffgehalt in der Zusammensetzung, wie er durch den Gehalt auf Grundlage einer Mehrzahl von Proben aus einer einzigen Charge der Zusammensetzung bestimmt wurde.In some of the preferred embodiments, the composition is in the form of a granular powder and the cannabinoid active ingredient component is evenly distributed throughout the granules, characterized by a relative standard deviation of no more than about 10% of the content. In this particular context, the content is that of the single cannabinoid active ingredient or, if more than one active ingredient is present, the content of at least one cannabinoid active ingredient. In further preferred embodiments, the relative standard deviation of the content is no more than about 8%, no more than about 6%, no more than about 5%, or no more than about 4%. Also preferred are embodiments in which the relative standard deviation of the content is no more than about 2.5%, 2.0%, 1.75%, 1.5%, 1.25%, or even 1.0%. In this context, the percentage refers to the average active ingredient content in the composition as determined by the content based on a plurality of samples from a single batch of the composition.

In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass die Gleichförmigkeit des Gehalts ein wichtiger Qualitätsparameter nicht nur für das Bulk-Granulat, sondern auch für Produkte in Einzeldarreichungsform ist, die das Granulat enthalten, wie z. B. Hartkapseln. Die oben angegebenen Präferenzen für die relative Standardabweichung des Tests gelten sowohl für das Bulk-Granulat als auch für die Einzeldosiseinheiten, werden aber unabhängig voneinander gewählt. In einigen bevorzugten Ausführungsformen beträgt die relative Standardabweichung des Tests beispielsweise nicht mehr als etwa 5 % für das Bulk-Granulat und nicht mehr als 10 % für die einzelnen Einheiten, die das Granulat umfassen, wie z. B. die Kapseln. In anderen Ausführungsformen beträgt die relative Standardabweichung nicht mehr als etwa 4 % für das Bulk-Granulat und nicht mehr als etwa 8 % für einzelne Dosierungseinheiten bzw. nicht mehr als etwa 2,5 % für das Bulk-Granulat und nicht mehr als etwa 5 % für einzelne Dosierungs-einheiten.In this context, it is noted that content uniformity is an important quality parameter not only for the bulk granules, but also for single dosage form products containing the granules, such as hard capsules. The preferences given above for the relative standard deviation of the test apply to both the bulk granules and the single dosage units, but are chosen independently. For example, in some preferred embodiments, the relative standard deviation of the test is no more than about 5% for the bulk granules and no more than 10% for the individual units comprising the granules, such as the capsules. In other embodiments, the relative standard deviation is no more than about 4% for the bulk granules and no more than about 8% for individual dosage units, or no more than about 2.5% for the bulk granules and no more than about 5% for individual dosage units.

Wie im Zusammenhang mit dem Trägermaterial und seinen Parametern für die Partikelgrößenverteilung erörtert, sollte verstanden werden, dass die chemische und physikalische Beschaffenheit des Zuckers oder Zuckeralkohols erhebliche Auswirkungen auf die Qualität des Granulats und der Zusammensetzung hinsichtlich ihrer physikalischen Parameter haben kann. Daher sind die in Bezug auf den Träger geäußerten Optionen und Präferenzen uneingeschränkt auf die Optionen und Präferenzen anwendbar und kombinierbar mit den Optionen und Präferenzen, die für die Schütt- und Stampfdichte und den Hausner-Faktor des Granulats der Zusammensetzung, den Restfeuchtigkeitsgehalt und die gleichmäßige Verteilung der Cannabinoid-Wirkstoffkomponente im Granulat vorgesehen sind. Beispielsweise sollte die vorliegende Offenbarung so verstanden werden, dass sie auch eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bereitstellt, in der das Granulat mindestens etwa 75 Gew.-% agglomeriertes Isomalt, insbesondere ein agglomeriertes Isomalt mit einem Verhältnis von GPM zu GPS von etwa 1 : 3 und einer Wasserlöslichkeit von mindestens etwa 30 g/L, umfasst, wobei das Granulat eine Schüttdichte im Bereich von etwa 0,35 bis etwa 0,5 g/mL, eine Stampfdichte im Bereich von etwa 0,4 bis etwa 0,6 g/mL, einen Hausner-Faktor im Bereich von 1,1 bis 1,5, einen Restfeuchtigkeitsgehalt von etwa 1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% aufweist und wobei die Cannabinoid-Wirkstoffkomponente gleichmäßig im Granulat verteilt ist, gekennzeichnet durch eine relative Standardabweichung von 2,5 % oder weniger. In ähnlicher Weise können andere bevorzugte Merkmale zu weiteren potenziell vorteilhaften Kombinationen und Ausführungsformen kombiniert werden.As discussed in relation to the carrier material and its particle size distribution parameters, it should be understood that the chemical and physical nature of the sugar or sugar alcohol can have a significant impact on the quality of the granules and composition in terms of their physical parameters. Therefore, the options and preferences expressed with respect to the carrier are fully applicable to and combinable with the options and preferences provided for the bulk and tapped density and Hausner factor of the granules of the composition, the residual moisture content and the uniform distribution of the cannabinoid active ingredient component in the granules. For example, the present disclosure should be understood to also provide a composition according to claim 1, wherein the granules comprise at least about 75% by weight of agglomerated isomalt, in particular an agglomerated isomalt having a GPM to GPS ratio of about 1:3 and a water solubility of at least about 30 g/L, wherein the granules have a bulk density in the range of about 0.35 to about 0.5 g/mL, a tapped density in the range of about 0.4 to about 0.6 g/mL, a Hausner factor in the range of 1.1 to 1.5, a residual moisture content of about 1% to about 5% by weight, and wherein the cannabinoid active component is evenly distributed throughout the granules, characterized by a relative standard deviation of 2.5% or less. Similarly, other preferred features may be combined to form further potentially advantageous combinations and embodiments.

Wie bereits oben beschrieben, ist die Zusammensetzung für jede Art der oralen Verabreichung geeignet. Dazu gehört die direkte Verabreichung der Zusammensetzung als solche, gegebenenfalls nach Dispersion der Zusammensetzung in einer Flüssigkeit. Es umfasst auch die orale Verabreichung von z. B. einer einzelnen Dosierungseinheit, die die hier offengelegte Zusammensetzung enthält oder daraus hergestellt wurde. Nicht einschränkende Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind pharmazeutische Tabletten, die durch Komprimieren der Zusammensetzung hergestellt werden, oder (zweiteilige) Hartkapseln, die die Zusammensetzung wie oben beschrieben enthalten. Solche Tabletten und Kapseln stellen weitere Aspekte und Ausführungsformen der Erfindung dar. Dem Fachmann ist allgemein bekannt, wie Tabletten oder Kapseln aus einer fließfähigen und/oder komprimierbaren pharmazeutischen Pulver- oder Granulatzusammensetzung hergestellt werden können. Es wird darauf hingewiesen, dass die Zusammensetzung zu diesem Zweck einen oder mehrere weitere Hilfsstoffe enthalten kann, die für die Herstellung von Kapseln oder Tabletten nützlich sind, wie z. B. Gleitmittel, Schmiermittel, Zerfallsbeschleuniger, Trennmittel, Verdünnungs-mittel oder dergleichen. Dementsprechend stellt die vorliegende Offenbarung eine Hartkapsel oder eine Mehrzahl von Hartkapseln bereit, welche die oben beschriebene Granulatzusammen-setzung enthalten, sowie eine pharmazeutische Tablette oder eine Mehrzahl von pharmazeutischen Tabletten, welche durch Komprimieren einer solchen Granulatzusammen-setzung erhältlich sind.As already described above, the composition is suitable for any type of oral administration. This includes direct administration of the composition as such, optionally after dispersion of the composition in a liquid. It also includes oral administration of, for example, a single dosage unit containing or prepared from the composition disclosed herein. Non-limiting examples of such dosage units are pharmaceutical tablets prepared by compressing the composition or (two-part) hard capsules containing the composition as described above. Such tablets and capsules represent further aspects and embodiments of the invention. It is generally known to those skilled in the art how tablets or capsules can be prepared from a flowable and/or compressible pharmaceutical powder or granule composition. It is noted that for this purpose the composition may contain one or more further excipients useful for the preparation of capsules or tablets, such as glidants, lubricants, disintegrants, separating agents, diluents or the like. Accordingly, the present disclosure provides a hard capsule or a plurality of hard capsules containing the granule composition described above, and a pharmaceutical tablet or a plurality of pharmaceutical tablets obtainable by compressing such a granule composition.

Dementsprechend bezieht sich die Erfindung in einem weiteren Aspekt auf ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts, das an einer Krankheit oder einem Zustand leidet, der durch einen Cannabinoid-Wirkstoff, ausgewählt aus THC und/oder CBD, behandelt oder moduliert werden kann, wobei das Verfahren einen Schritt der oralen Verabreichung einer Menge einer Zusammensetzung, wie hierin oben definiert, umfasst, wobei die Menge eine einzelne wirksame Dosis des THC und/oder CBD umfasst. In einigen verwandten Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der hierin definierten Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, der durch einen Cannabinoid-Wirkstoff, ausgewählt aus THC und/oder CBD, behandelt oder moduliert werden kann, wobei das Medikament zur oralen Verabreichung geeignet ist.Accordingly, in another aspect, the invention relates to a method of treating a subject suffering from a disease or condition that can be treated or modulated by a cannabinoid active ingredient selected from THC and/or CBD, the method comprising a step of orally administering an amount of a composition as defined hereinabove, wherein the amount comprises a single effective dose of the THC and/or CBD. In some related embodiments, the invention relates to the use of the composition defined herein for the manufacture of a medicament for treating a disease or condition that can be treated or modulated by a cannabinoid active ingredient selected from THC and/or CBD, the medicament being suitable for oral administration.

In diesem Zusammenhang umfasst die Krankheit oder der Zustand, der durch einen Cannabinoid-Wirkstoff, ausgewählt aus THC und/oder CBD, gemäß den Aspekten der vorliegenden Erfindung behandelt oder moduliert werden kann, ohne Einschränkung:

- Verhaltensstörungen, wie z. B. soziale Angst, generalisierte Angststörung, soziale Phobie, posttraumatische Belastungsstörung (PTSD), Autismus-Spektrum-Störung, Hoarder-Störung, Anorexia nervosa, Zwangsneurose;
- Schlafstörungen wie Schlaflosigkeit, Schlafstörung, Rapid-Eye-Movement-Schlafverhaltensstörung oder REM-Verhaltensstörung (RBD), obstruktive Schlafapnoen;
- Psychiatrische Störungen wie bipolare Störung, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, depressive Symptome, Schizophrenie, Zwangsstörungen, Trichotillomanie (Haarausreiß-Störung);
- Neurologische Störungen wie Demenz, Multiple Sklerose, Tourette-Syndrom, Alzheimer-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinson-Krankheit, schwere neurokognitive Störung mit aggressivem Verhalten;
- Substanzbezogene Störungen wie Alkohol-, Opioid-, Heroin- oder Tabakabhängigkeit;
- Krebserkrankungen wie Brustkrebs, Glioblastom, Prostatakrebs, Prostata-Adenokarzinom, Dickdarmkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs;
- Infektionskrankheiten, wie HIV/AIDS, chronische Parodontitis;
- Entzündliche und immunologische Erkrankungen, wie z. B. neuroinflammatorische Erkrankungen, Transplantationskomplikationen, Arthralgien, chronische Entzündungen, rheumatoide Arthritis;
- Gynäkologische Erkrankungen wie Menstruationsbeschwerden, Endometriose, Beckenschmerzen, Menopausen-Syndrom;
- Schmerzen, z. B. chronische Schmerzen, postoperative Schmerzen, diabetische neuropathische Schmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Nackenschmerzen, Hyperalgesie, akute Schmerzen, myofasziale Schmerzen, krebsbedingte Schmerzen, temporomandibuläre Störungen, orofaziale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Migräne, neuropathische Schmerzen, einschließlich neuropathischer Hornhautschmerzen, durch Chemotherapie verursachte periphere Neuropathie, diabetische neuropathische Schmerzen;
- Stoffwechselstörungen, wie z. B. Störungen des Glukosestoffwechsels einschließlich Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen, metabolisches Syndrom, morbide Adipositas, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie;
- Angeborene Störungen wie Rett-Syndrom, Sichelzellkrankheit, Fragiles-X-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom, 22q-Deletionssyndrom;
- Epilepsie und Epilepsiesyndrome wie das Lennox-Gastaut-Syndrom, das Dravet-Syndrom, der Tuberöse Sklerose-Komplex;
- andere Krankheiten wie chronische Nierenerkrankungen, Kniearthrose, Kiefergelenksbeschwerden, Bruxismus, Rückenmarksverletzungen.

In this context, the disease or condition that can be treated or modulated by a cannabinoid active ingredient selected from THC and/or CBD according to aspects of the present invention includes, without limitation:

- Behavioral disorders such as social anxiety, generalized anxiety disorder, social phobia, post-traumatic stress disorder (PTSD), autism spectrum disorder, hoarder disorder, anorexia nervosa, obsessive-compulsive disorder;
- Sleep disorders such as insomnia, sleep disorder, rapid eye movement sleep behavior disorder or REM behavior disorder (RBD), obstructive sleep apnea;
- Psychiatric disorders such as bipolar disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, depressive symptoms, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, trichotillomania (hair pulling disorder);
- Neurological disorders such as dementia, multiple sclerosis, Tourette syndrome, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, severe neurocognitive disorder with aggressive behavior;
- Substance-related disorders such as alcohol, opioid, heroin or tobacco addiction;
- Cancers such as breast cancer, glioblastoma, prostate cancer, prostate adenocarcinoma, colon cancer, ovarian cancer, uterine cancer, pancreatic cancer;
- Infectious diseases such as HIV/AIDS, chronic periodontitis;
- Inflammatory and immunological diseases, such as neuroinflammatory diseases, transplantation complications, arthralgias, chronic inflammation, rheumatoid arthritis;
- Gynecological diseases such as menstrual problems, endometriosis, pelvic pain, menopausal syndrome;
- Pain, e.g. chronic pain, post-operative pain, diabetic neuropathic pain, back pain, low back pain, neck pain, hyperalgesia, acute pain, myofascial pain, cancer-related pain, temporomandibular disorders, orofacial pain, musculoskeletal pain, migraine, neuropathic pain including neuropathic corneal pain, chemotherapy-induced peripheral neuropathy, diabetic neuropathic pain;
- Metabolic disorders, such as disorders of glucose metabolism including diabetes mellitus, lipid metabolism disorders, metabolic syndrome, morbid obesity, hypercholesterolemia, hyperglycemia;
- Congenital disorders such as Rett syndrome, sickle cell disease, fragile X syndrome, Prader-Willi syndrome, 22q deletion syndrome;
- Epilepsy and epilepsy syndromes such as Lennox-Gastaut syndrome, Dravet syndrome, tuberous sclerosis complex;
- other diseases such as chronic kidney disease, knee osteoarthritis, temporomandibular joint problems, bruxism, spinal cord injuries.

Gemäß einigen der bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei der Krankheit oder dem Zustand um Brustkrebs, Übelkeit und Erbrechen, insbesondere krebsbedingte Übelkeit und Erbrechen, Schlafstörungen, REM-Verhaltensstörung, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-störung, Alzheimer-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Endometriose, neuropathische Schmerzen, chronische Schmerzen, krebsbedingte Schmerzen, Fibromyalgie, durch Chemotherapie verursachte neuropathische Schmerzen, Fettstoffwechselstörungen, morbide Adipositas, frühe Palliativversorgung, einschließlich der frühen Palliativversorgung bei Onkologiepatienten, und späte Palliativversorgung.According to some of the preferred embodiments, the disease or condition is breast cancer, nausea and vomiting, in particular cancer-related nausea and vomiting, sleep disorders, REM behavior disorder, attention deficit hyperactivity disorder, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, endometriosis, neuropathic pain, chronic pain, cancer-related pain, fibromyalgia, chemotherapy-induced neuropathic pain, lipid metabolism disorders, morbid obesity, early palliative care, including early palliative care in oncology patients, and late palliative care.

In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Offenbarung auf ein Verfahren zur Herstellung der hier beschriebenen Zusammensetzung. Das Verfahren umfasst die Schritte: (a) Bereitstellen einer abgemessenen Menge des Trägers in Form eines Pulvers oder Granulats; (b) Bereitstellen einer abgemessenen Menge einer Flüssigkeit, die die Cannabinoid-Wirkstoffkomponente und das Antioxidationsmittel umfasst; (c) Kombinieren des in Schritt (a) bereitgestellten Trägers und der in Schritt (b) bereitgestellten Flüssigkeit, um ein benetztes Pulver oder Granulat zu bilden; und (d) Trocknen des in Schritt (c) erhaltenen benetzten Pulvers oder Granulats, bis ein Restfeuchtigkeitsgehalt im Bereich von etwa 1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% erreicht ist.In another aspect, the present disclosure relates to a method of preparing the composition described herein. The method comprises the steps of: (a) providing a measured amount of the carrier in the form of a powder or granule; (b) providing a measured amount of a liquid comprising the cannabinoid active component and the antioxidant; (c) combining the carrier provided in step (a) and the liquid provided in step (b) to form a wetted powder or granule; and (d) drying the wetted powder or granule obtained in step (c) until a residual moisture content in the range of about 1% to about 5% by weight is achieved.

In diesem Zusammenhang und um Wiederholungen zu vermeiden, sollten alle fakultativen und bevorzugten Merkmale, die sich auf die Zusammensetzung selbst und ihre Bestandteile, einschließlich ihrer Mengen und ihrer physikalischen Eigenschaften, beziehen, auch als fakultative oder bevorzugte Merkmale des Verfahrens gemäß diesem Aspekt der Erfindung gelten. Es wird auf die jeweilige Offenbarung dieser Merkmale im Zusammenhang mit der Beschreibung der Zusammensetzung verwiesen.In this context, and in order to avoid repetition, all optional and preferred characteristics relating to the composition itself and its constituents, including their menu and their physical properties, may also be considered optional or preferred features of the process according to this aspect of the invention. Reference is made to the respective disclosure of these features in connection with the description of the composition.

Speziell zu den Verfahrensschritten ist Folgendes zu beachten. In Bezug auf Schritt (a), der die Bereitstellung einer abgemessenen Menge des Trägers in Form eines Pulvers oder Granulats erfordert, ist zu verstehen, dass das Pulver oder Granulat, das den Träger enthält, auch einen oder mehrere weitere Bestandteile umfassen kann, beispielsweise eine Menge eines weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffs oder Hilfsmaterials, wie einen Geschmacksverstärker, ein Tensid, einen Farbstoff oder Ähnliches. In einigen alternativen Ausführungsformen umfasst das in diesem Schritt bereitgestellte Pulver oder Granulat nur den Träger, d. h. es besteht im Wesentlichen aus dem Träger.Specifically regarding the process steps, the following should be noted. With respect to step (a), which requires the provision of a measured amount of the carrier in the form of a powder or granules, it is to be understood that the powder or granules containing the carrier may also comprise one or more further ingredients, for example an amount of a further pharmaceutical excipient or auxiliary material, such as a flavour enhancer, a surfactant, a colourant or the like. In some alternative embodiments, the powder or granules provided in this step comprise only the carrier, i.e. it consists essentially of the carrier.

In ähnlicher Weise sollte in Bezug auf Schritt (b) davon ausgegangen werden, dass die Flüssigkeit neben dem Cannabinoid-Wirkstoffbestandteil, dem Antioxidationsmittel und einem flüssigen Träger auch einen oder mehrere weitere Bestandteile enthalten kann. Es sollte auch klar sein, dass die Bereitstellung einer Flüssigkeit, die den Cannabinoid-Wirkstoffbestandteil enthält, und die Bereitstellung einer Flüssigkeit, die das Antioxidationsmittel enthält, ebenfalls als Erfüllung der Anforderungen von Schritt (b) angesehen wird. Schließlich werden die Flüssigkeiten, auch wenn sie zunächst in getrennter Form bereitgestellt werden, später miteinander kombiniert und bilden eine Flüssigkeit, die die Cannabinoid-Wirkstoffkomponente und das Antioxidationsmittel enthält.Similarly, with respect to step (b), it should be understood that the liquid may also contain one or more additional ingredients in addition to the cannabinoid active ingredient, the antioxidant, and a liquid carrier. It should also be understood that providing a liquid containing the cannabinoid active ingredient and providing a liquid containing the antioxidant will also be considered to satisfy the requirements of step (b). Finally, even if the liquids are initially provided in separate form, they are later combined together to form a liquid containing the cannabinoid active ingredient and the antioxidant.

Die Flüssigkeit kann als jede Art von Flüssigkeit bereitgestellt werden, zum Beispiel als flüssige Lösung, Emulsion, flüssiger Schaum oder Suspension. In einigen der bevorzugten Ausführungsformen stellt die Flüssigkeit eine flüssige Lösung dar, die den Cannabinoid-Wirkstoff und/oder das Antioxidans in gelöster Form enthält.The liquid may be provided as any type of liquid, for example as a liquid solution, emulsion, liquid foam or suspension. In some of the preferred embodiments, the liquid is a liquid solution containing the cannabinoid active ingredient and/or the antioxidant in dissolved form.

Die Flüssigkeit enthält außerdem mindestens einen flüssigen Träger. Der flüssige Träger kann als ein Prozessmaterial verstanden werden, das anschließend entfernt wird und nicht zu einem Bestandteil des Endprodukts wird. Beispiele für potenziell nützliche flüssige Träger sind unter anderem organische Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methylacetat, Ethylacetat oder beliebige Kombinationen davon. Gewisse Mengen an Wasser können ebenfalls vorhanden sein. Um die Cannabinoid-Wirkstoffkomponente und das Antioxidans auflösen zu können, sollte die Wassermenge vorzugsweise begrenzt sein. Ebenfalls bevorzugt sind im Wesentlichen wasserfreie Flüssigkeiten. In einigen weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Flüssigkeit Ethanol, die Cannabinoid-Wirkstoffkomponente und das Antioxidationsmittel. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht die Flüssigkeit im Wesentlichen aus der Cannabinoid-Wirkstoffkomponente und Ascorbinsäure.The liquid also contains at least one liquid carrier. The liquid carrier can be understood as a process material that is subsequently removed and does not become a part of the final product. Examples of potentially useful liquid carriers include organic solvents such as acetone, methanol, ethanol, isopropanol, methyl acetate, ethyl acetate, or any combination thereof. Certain amounts of water may also be present. In order to be able to dissolve the cannabinoid active component and the antioxidant, the amount of water should preferably be limited. Also preferred are substantially anhydrous liquids. In some further preferred embodiments, the liquid comprises ethanol, the cannabinoid active component, and the antioxidant. In another preferred embodiment, the liquid consists essentially of the cannabinoid active component and ascorbic acid.

Für Schritt (c), der erfordert, dass der in Schritt (a) bereitgestellte Träger und die in Schritt (b) bereitgestellte Flüssigkeit so kombiniert werden, dass ein benetztes Pulver oder Granulat entsteht, kann im Prinzip jede allgemein bekannte Methode zur Herstellung eines benetzten Pulvers aus der Kombination eines trockenen Pulvers oder Granulats mit einer Flüssigkeit verwendet werden. Optional kann die Flüssigkeit langsam über das Trägerpulver oder -granulat gegossen werden, und das Pulver oder Granulat kann während und/oder nach diesem Schritt gerührt werden. Zur Durchführung dieses Schritts können verschiedene Arten von Geräten verwendet werden, z. B. pharmazeutische Granuliergeräte, die einen Behälter zur Aufnahme des Pulvers oder Granulats und einen Rührer (oder Knetmaschine oder Impeller) zum Rühren umfassen können, oder Granuliergeräte auf der Grundlage der Wirbelschichttechnologie. Beide Typen können mit Mitteln zum Eintropfen oder Aufsprühen der Flüssigkeit auf das Pulver oder Granulat ausgestattet sein.For step (c), which requires that the carrier provided in step (a) and the liquid provided in step (b) are combined to form a wetted powder or granules, in principle any well-known method for producing a wetted powder from the combination of a dry powder or granules with a liquid can be used. Optionally, the liquid can be slowly poured over the carrier powder or granules and the powder or granules can be stirred during and/or after this step. Various types of equipment can be used to carry out this step, e.g. pharmaceutical granulating equipment, which may comprise a container for receiving the powder or granules and a stirrer (or kneading machine or impeller) for stirring, or granulating equipment based on fluid bed technology. Both types may be equipped with means for dripping or spraying the liquid onto the powder or granules.

In diesem Zusammenhang sollte ein benetztes Pulver oder Granulat als eine feuchte Pulver- oder Granulatmasse verstanden werden, bei der die Fließfähigkeit des Materials aufgrund der Feuchtigkeit erheblich reduziert ist, bei der aber die Flüssigkeitsmenge nicht ausreicht, um einen Teig zu erzeugen oder einen wesentlichen Teil der Pulver- oder Granulatpartikel aufzulösen. In einigen Ausführungsformen hat das angefeuchtete Pulver oder Granulat einen Flüssigkeitsgehalt von nicht mehr als etwa 25 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse des angefeuchteten Pulvers. Ebenfalls bevorzugt sind Ausführungsformen, bei denen der Flüssigkeitsgehalt nicht mehr als etwa 23 Gew.-% beträgt, wie etwa 15 bis etwa 23 Gew.-% oder etwa 15±3 Gew.-%, 18±3 Gew.-% bzw. 20±3 Gew.%.In this context, a wetted powder or granule should be understood as a moist powder or granule mass in which the flowability of the material is significantly reduced due to the moisture, but in which the amount of liquid is insufficient to create a dough or to dissolve a substantial portion of the powder or granule particles. In some embodiments, the moistened powder or granule has a liquid content of no more than about 25% by weight based on the total mass of the moistened powder. Also preferred are embodiments in which the liquid content is no more than about 23% by weight, such as about 15 to about 23% by weight, or about 15±3% by weight, 18±3% by weight, or 20±3% by weight, respectively.

Darüber hinaus ist zu bedenken, dass der Hauptzweck von Schritt (c) darin besteht, die Trägerpartikel oder das Granulat mit der Wirkstoffkomponente und dem Antioxidationsmittel zu beladen, und nicht darin, kleine Primärpartikel zu einem wesentlich größeren Granulat zu agglomerieren, wie dies bei der herkömmlichen Nassgranulation der Fall ist, insbesondere wenn der Träger die oben beschriebenen bevorzugten Eigenschaften der Partikelgrößenverteilung aufweist.Furthermore, it should be borne in mind that the main purpose of step (c) is to load the carrier particles or granules with the active ingredient component and the antioxidant, and not to agglomerate small primary particles into a much larger granule, as is the case with conventional wet granulation, especially when the carrier has the preferred particle size distribution properties described above.

In diesem Zusammenhang sind die Ausdrücke „befeuchtet“, „feucht“ und „Feuchtigkeit“ so weit auszulegen, dass sie die Beeinflussung der Eigenschaften von Pulvern und Granulaten durch kleine Mengen jeder Art von Flüssigkeit, nicht nur Wasser, einschließen.In this context, the terms ‘moistened’, ‘damp’ and ‘moisture’ are to be interpreted broadly to include the influence of the properties of powders and granules by small amounts of any type of liquid, not just water.

Der Trocknungsschritt (d) sieht vor, dass das in Schritt (c) erhaltene benetzte Pulver oder Granulat getrocknet wird, bis ein Restfeuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als etwa 5 Gew.-% oder eine Restfeuchte im Bereich von 1 Gew.-% bis 5 Gew.-% erreicht ist. Mit anderen Worten: durch den Trocknungsschritt wird der/die flüssige(n) Bestandteil(e), der/die in Schritt (c) auf das Pulver oder Granulat aufgetragen wurde, größtenteils oder im Wesentlichen vollständig entfernt. Zur Durchführung des Trocknungsschritts kann jede Art von pharmazeutisch akzeptablem Trocknungsverfahren oder Trocknungsgerät verwendet werden. Zum Beispiel kann das angefeuchtete Pulver oder Granulat auf einem Tablett ausgebreitet und in einem Ofen getrocknet werden.The drying step (d) provides that the wetted powder or granules obtained in step (c) are dried until a residual moisture content of not more than about 5% by weight or a residual moisture in the range of 1% to 5% by weight is reached. In other words, the drying step removes most or substantially all of the liquid component(s) applied to the powder or granules in step (c). Any type of pharmaceutically acceptable drying method or drying device can be used to carry out the drying step. For example, the moistened powder or granules can be spread out on a tray and dried in an oven.

Wird eine beschleunigte Trocknung durch Wärme durchgeführt, sollte die Trocknungstemperatur mit Blick auf das Lösungsmittel in der Granulierflüssigkeit gewählt werden. Im Allgemeinen sollte die anfängliche Trocknungstemperatur oberhalb der Umgebungstemperatur und unterhalb des Siedepunkts des jeweiligen Lösungsmittels liegen. Wird beispielsweise Ethanol verwendet, kann das benetzte Pulver oder Granulat bei Umgebungsbedingungen oder bei einer erhöhten Temperatur von z. B. etwa 40 °C bis etwa 75 °C oder von etwa 45 °C bis etwa 70 °C getrocknet werden. Alternativ oder zusätzlich zur anfänglichen Trocknung bei erhöhter Temperatur kann die Trocknung auch einfach bei Umgebungsbedingungen über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden.If accelerated drying by heat is used, the drying temperature should be chosen with regard to the solvent in the granulating liquid. In general, the initial drying temperature should be above ambient temperature and below the boiling point of the solvent in question. For example, if ethanol is used, the wetted powder or granules can be dried at ambient conditions or at an elevated temperature, for example from about 40 °C to about 75 °C or from about 45 °C to about 70 °C. Alternatively, or in addition to initial drying at an elevated temperature, drying can simply be carried out at ambient conditions for a longer period of time.

Werden zur Durchführung von Schritt (c) Wirbelschichtanlagen und -techniken verwendet, ist es zweckmäßig, Schritt (d) zumindest teilweise gleichzeitig mit Schritt (c) durchzuführen. Der Trocknungsprozess würde dann durch die Temperatur des Luftstroms gesteuert, der zur Fluidisierung des Substratpulvers oder -granulats in der Anlage verwendet wird. Während die Flüssigkeit auf das Pulver oder Granulat gesprüht wird, würde der Luftstrom bereits die Verdampfung des flüssigen Trägers oder Lösungsmittels bewirken. Diese und andere Verfahrensvarianten sind dem Fachmann allgemein bekannt.If fluid bed plants and techniques are used to carry out step (c), it is convenient to carry out step (d) at least partially simultaneously with step (c). The drying process would then be controlled by the temperature of the air stream used to fluidize the substrate powder or granules in the plant. While the liquid is sprayed onto the powder or granules, the air stream would already cause the evaporation of the liquid carrier or solvent. These and other process variants are well known to those skilled in the art.

BEISPIELEEXAMPLES

Beispiel 1: Herstellung von GranulatenExample 1: Production of granules

Es wurden verschiedene flüssige Lösungen von THC, CBD und Ascorbinsäure oder Ascorbylpalmitat in Ethanol (96 % V/V) hergestellt. Die THC-Komponente wurde als getrockneter Cannabisextrakt eingearbeitet, dessen THC-Gehalt als delta-9-THC bestimmt wurde, während CBD als gereinigtes CBD-Isolat verwendet wurde. Die Zusammensetzungen der flüssigen Lösungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Darüber hinaus wurden zwei Vergleichsformulierungen hergestellt, die wie die Chargen 1.2.1 und 2.2.1 zusammengesetzt waren, jedoch ohne Ascorbinsäure oder Ascorbylpalmitat. Die in Tabelle 1 angegebenen Gewichtsprozentsätze basieren auf dem Gesamtgewicht der in der Tabelle aufgeführten Bestandteile, ohne Berücksichtigung der geringen Mengen an Bestandteilen des Cannabisextrakts, die ebenfalls vorhanden waren, da THC in Form eines solchen Extrakts eingearbeitet wurde. Tabelle 1 Menge [Gew.-%] 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 THC 9,53 9,46 9,55 9,48 18,29 18,23 18,27 18,23 CBD 9,51 9,42 9,53 9,54 18,28 18,26 18,30 18,30 Ascorbinsäure 0,20 0,37 - - 0,19 0,37 - - Ascorbylpalmitat - - 0,17 0,39 - - 0,17 0,39 Ethanol 96% V/V 80,76 80,74 80,74 80,59 63,24 63,14 63,25 63,09 Insgesamt 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Various liquid solutions of THC, CBD and ascorbic acid or ascorbyl palmitate in ethanol (96% v/v) were prepared. The THC component was incorporated as a dried cannabis extract, the THC content of which was determined as delta-9-THC, while CBD was used as a purified CBD isolate. The compositions of the liquid solutions are listed in Table 1. In addition, two comparative formulations were prepared, composed like batches 1.2.1 and 2.2.1, but without ascorbic acid or ascorbyl palmitate. The weight percentages given in Table 1 are based on the total weight of the ingredients listed in the table, without taking into account the small amounts of cannabis extract ingredients that were also present, since THC was incorporated in the form of such an extract. Table 1 amount [wt.%] 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 THC 9.53 9.46 9.55 9.48 18.29 18.23 18.27 18.23 CBD 9.51 9.42 9.53 9.54 18.28 18.26 18.30 18.30 ascorbic acid 0.20 0.37 - - 0.19 0.37 - - ascorbyl palmitate - - 0.17 0.39 - - 0.17 0.39 Ethanol 96% V/V 80.76 80.74 80.74 80.59 63.24 63.14 63.25 63.09 In total 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Proben jeder der flüssigen Lösungen wurden anschließend mit abgemessenen Mengen eines agglomerierten Isomalts mit einem Verhältnis von GPM zu GPS von etwa 1:3, einer Wasserlöslichkeit von etwa 42 g/L und einer durch Siebanalyse bestimmten Teilchengrößenverteilung gemäß Tabelle 2 kombiniert. Die Mengen des Isomalts und der Proben der flüssigen Lösungen wurden abgemessen, um Granulate mit den in Tabelle 3 angegebenen Zusammensetzungen zu erhalten. Die in Tabelle 3 angegebenen Gewichtsprozentsätze beziehen sich auf das Gesamtgewicht der jeweiligen Granulate.Samples of each of the liquid solutions were then mixed with measured amounts of an agglomerated isomalt with a GPM to GPS ratio of approximately 1:3, a water solubility of approximately 42 g/L and a particle size distribution determined by sieve analysis as shown in Table 2. The amounts of isomalt and the samples of liquid solutions were measured to obtain granules with the compositions shown in Table 3. The weight percentages shown in Table 3 refer to the total weight of the respective granules.

Im Einzelnen wurde das Isomalt in den Mischbehälter (Fassungsvermögen 7 L) einer kleinen elektrischen Mischmaschine (Kenwood Chef Excel) gegeben, die mit einem Rührwerkzeug aus rostfreiem Stahl (K Beater) ausgestattet war. Bei sehr niedriger Mischgeschwindigkeit wurde die flüssige Lösung langsam hinzugefügt. Das Mischen wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Das angefeuchtete Granulat wurde auf einem Trockenblech ausgebreitet und etwa 2 Stunden lang bei Umgebungsbedingungen getrocknet. Grobe Agglomerate wurden dann deagglomeriert, indem das Granulat durch ein Sieb mit einer Öffnung von 500 µm gesiebt wurde. Anschließend wurde das Granulat in luftdicht verschließbare Glasflaschen abgefüllt und bei 25°C und 65 % relativer Luftfeuchtigkeit bzw. 40°C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit gelagert. Tabelle 2 Partikelgrößenfraktion [µm] [Gew.-%] <45 2,2 45-63 4,9 63-125 17,1 125-250 39,2 250-500 35,5 500-1000 0,0 1000-2000 0,71 >2000 0,61 Tabelle 3 Menge [Gew.-%] 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 THC 2,50 2,50 2,52 2,48 5,00 5,00 5,00 5,00 CBD 2,49 2,49 2,51 2,50 4,99 5,00 5,01 5,02 Ascorbinsäure 0,05 0,10 - - 0,05 0,10 - - Ascorbylpalmitat - - 0,05 0,10 - - 0,05 0,11 Isomalt 93,61 93,56 93,57 93,57 87,26 87,20 87,24 87,18 In detail, the isomalt was added to the mixing container (capacity 7 L) of a small electric mixer (Kenwood Chef Excel) equipped with a stainless steel stirring tool (K Beater). At very low mixing speed, the liquid solution was slowly added. Mixing was continued for a further 10 minutes. The moistened granules were spread out on a drying tray and dried for about 2 hours at ambient conditions. Coarse agglomerates were then deagglomerated by sieving the granules through a sieve with an opening of 500 µm. The granules were then filled into hermetically sealed glass bottles and stored at 25°C and 65% relative humidity or 40°C and 75% relative humidity. Table 2 particle size fraction [µm] [wt.%] <45 2.2 45-63 4.9 63-125 17.1 125-250 39.2 250-500 35.5 500-1000 0.0 1000-2000 0.71 >2000 0.61 Table 3 Amount [wt.%] 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 THC 2.50 2.50 2.52 2.48 5.00 5.00 5.00 5.00 CBD 2.49 2.49 2.51 2.50 4.99 5.00 5.01 5.02 ascorbic acid 0.05 0.10 - - 0.05 0.10 - - ascorbyl palmitate - - 0.05 0.10 - - 0.05 0.11 isomalt 93.61 93.56 93.57 93.57 87.26 87.20 87.24 87.18

Beispiel 2: Charakterisierung der Granulate aus Beispiel 1Example 2: Characterization of the granules from Example 1

Die Partikelgrößenverteilungen der Chargen wurden durch Siebanalyse ermittelt. Darüber hinaus wurden der Trocknungsverlust, die Schüttdichten und die Stampfdichten mit Arzneibuch-Methoden ermittelt, und der Hausner-Faktor wurden aus den Dichten berechnet. Tabelle 4 zeigt die Werte, die durch die Siebanalysen erhalten wurden, und Tabelle 5 zeigt den Trocknungsverlust, die Schüttdichten, die Stampfdichten und den Hausner-Faktor. Tabelle 4 [µm] / [Gew.-%] 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 <45 0,10 0,17 0,48 0,28 0,10 0,00 1,09 0,28 45-63 2,76 2,24 1,94 1,14 0,00 0,00 0,00 0,00 63-125 15,26 23,13 13,37 16,58 7,93 4,17 8,48 7,25 125-250 39,37 42,39 37,31 41,90 52,03 39,62 44,94 37,85 250-500 41,14 30,87 45,25 38,48 38,78 49,26 43,76 46,05 500-1000 0,79 0,52 0,78 0,76 0,39 4,00 1,28 6,50 1000-2000 0,59 0,52 0,58 0,38 0,48 2,17 0,18 2,07 >2000 0,00 0,17 0,29 0,38 0,87 0,96 0,64 0,38 Tabelle 5 Parameter 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 Schüttdichte [g/mL] 0,432 0,414 0,432 0,425 0,413 0,427 0,429 0,441 Stampfdichte [g/mL] 0,526 0,506 0,518 0,505 0,524 0,531 0,513 0,530 Hausner-Faktor 1,22 1,22 1,19 1,19 1,27 1,24 1,20 1,20 Trocknungsverlust [Gew.-%] 2,50 2,53 2,52 2,68 2,54 2,45 2,62 2,60 The particle size distributions of the batches were determined by sieve analysis. In addition, the drying loss, bulk densities and tapped densities were determined by pharmacopoeia methods and the Hausner factor was calculated from the densities. Table 4 shows the values obtained by the sieve analyses and Table 5 shows the drying loss, bulk densities, tapped densities and Hausner factor. Table 4 [µm] / [wt.%] 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 <45 0.10 0.17 0.48 0.28 0.10 0.00 1.09 0.28 45-63 2.76 2.24 1.94 1.14 0.00 0.00 0.00 0.00 63-125 15.26 23.13 13.37 16.58 7.93 4.17 8.48 7.25 125-250 39.37 42.39 37.31 41.90 52.03 39.62 44.94 37.85 250-500 41.14 30.87 45.25 38.48 38.78 49.26 43.76 46.05 500-1000 0.79 0.52 0.78 0.76 0.39 4.00 1.28 6.50 1000-2000 0.59 0.52 0.58 0.38 0.48 2.17 0.18 2.07 >2000 0.00 0.17 0.29 0.38 0.87 0.96 0.64 0.38 Table 5 parameter 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 bulk density [g/mL] 0.432 0.414 0.432 0.425 0.413 0.427 0.429 0.441 tamped density [g/mL] 0.526 0.506 0.518 0.505 0.524 0.531 0.513 0.530 Hausner factor 1.22 1.22 1.19 1.19 1.27 1.24 1.20 1.20 drying loss [wt.%] 2.50 2.53 2.52 2.68 2.54 2.45 2.62 2.60

Die Stabilität des in Glasflaschen von etwa 30 mL abgefüllten und mit einem PP-Schraubverschluss verschlossenen Granulats wurde bestimmt, indem Proben entnommen und mittels HPLC auf ihren THC- (delta-9-THC) und CBD-Gehalt zu Beginn der Lagerung (t₀) sowie nach 1, 2 und 3 Monaten Lagerung bei 25 °C / 65 % relative Luftfeuchtigkeit und 40°C / 75 % relative Luftfeuchtigkeit analysiert wurden. Der anfängliche THC- und CBD-Gehalt bei t₀ wurde auf 100 % festgelegt. Die wichtigsten Parameter der Analysemethode sind in Tabelle 9 aufgeführt.The stability of the granules, filled in glass bottles of approximately 30 mL and closed with a PP screw cap, was determined by taking samples and analyzing them by HPLC for their THC (delta-9-THC) and CBD content at the beginning of storage (t ₀ ) and after 1, 2 and 3 months of storage at 25 °C / 65 % relative humidity and 40 °C / 75 % relative humidity. The initial THC and CBD content at t ₀ was set at 100 %. The main parameters of the analytical method are listed in Table 9.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 (für THC) und Tabelle 7 (für CBD) dargestellt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass alle Granulatzusammensetzungen unter Lagerbedingungen von 25 °C und 65 % relativer Luftfeuchtigkeit mindestens 6 Monate haltbar sind, wie aus dem Trend der Daten bei 25 °C geschlossen werden kann. Sie zeigen auch einen Trend, der auf eine Überlegenheit der Zusammensetzungen mit Ascorbinsäure gegenüber denjenigen mit Ascorbylpalmitat hinweist, was angesichts der Tatsache, dass Ascorbylpalmitat im Stand der Technik eher empfohlen und typischerweise als Antioxidans insbesondere für THC verwendet oder bevorzugt wird, überraschend war. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse auf eine Überlegenheit von Zusammensetzungen mit 0,1 Gew.-% des Antioxidationsmittels gegenüber Zusammensetzungen, die 0,05 Gew.-% Antioxidationsmittel enthalten. Gleichzeitig waren beide Antioxidationsmittelkonzentrationen den beiden Kontrollchargen ohne Antioxidationsmittel, deren THC-Gehalt nach dreimonatiger Lagerung bei 40 °C unter 80 % lag, deutlich überlegen. Tabelle 6 THC-Gehalt [%] 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 Lagerung bei 25 °C 1 Monat 98,11 100,04 100,25 99,75 99,87 101,57 100,09 101,82 2 Monate 98,37 100,31 97,83 99,49 99,85 101,76 99,98 101,15 3 Monate 100,55 99,33 98,75 98,67 97,44 99,53 97,75 98,26 Lagerung bei 40 °C 1 Monat 98,87 100,14 97,93 99,15 99,19 99,52 99,02 98,71 2 Monate 93,42 97,55 92,11 94,22 90,29 93,65 90,77 93,98 3 Monate 84,36 91,38 82,18 87,04 83,24 85,47 81,62 87,23 Tabelle 7 CBD-Gehalt [%] 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 Lagerung bei 25 °C 1 Monat 96,31 98,32 100,25 98,25 97,71 99,08 97,80 99,47 2 Monate 97,10 98,89 97,83 98,55 98,91 99,29 98,00 98,89 3 Monate 99,43 98,14 98,75 98,14 97,51 98,36 97,33 97,43 Lagerung bei 40 °C 1 Monat 98,90 99,00 97,30 99,37 99,48 98,18 98,81 98,24 2 Monate 98,26 99,28 98,92 98,87 98,28 98,84 98,40 99,20 3 Monate 96,76 97,97 97,27 98,09 97,99 97,48 96,91 97,99 The results are presented in Table 6 (for THC) and Table 7 (for CBD). The results indicate that all granule compositions are stable for at least 6 months under storage conditions of 25 °C and 65% relative humidity, as can be concluded from the trend of the data at 25 °C. They also show a trend indicating a superiority of the compositions containing ascorbic acid over those containing ascorbyl palmitate, which was surprising given that ascorbyl palmitate is more recommended in the prior art and typically used or preferred as an antioxidant especially for THC. In addition, the results indicate a superiority of compositions containing 0.1% by weight of the antioxidant over compositions containing 0.05% by weight of antioxidant. At the same time, both antioxidant concentrations were clearly superior to the two control batches without antioxidant, whose THC content was below 80% after three months of storage at 40 °C. Table 6 THC content [%] 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 Storage at 25 °C 1 month 98.11 100.04 100.25 99.75 99.87 101.57 100.09 101.82 2 months 98.37 100.31 97.83 99.49 99.85 101.76 99.98 101.15 3 months 100.55 99.33 98.75 98.67 97.44 99.53 97.75 98.26 Storage at 40 °C 1 month 98.87 100.14 97.93 99.15 99.19 99.52 99.02 98.71 2 months 93.42 97.55 92.11 94.22 90.29 93.65 90.77 93.98 3 months 84.36 91.38 82.18 87.04 83.24 85.47 81.62 87.23 Table 7 CBD content [%] 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 Storage at 25 °C 1 month 96.31 98.32 100.25 98.25 97.71 99.08 97.80 99.47 2 months 97.10 98.89 97.83 98.55 98.91 99.29 98.00 98.89 3 months 99.43 98.14 98.75 98.14 97.51 98.36 97.33 97.43 Storage at 40 °C 1 month 98.90 99.00 97.30 99.37 99.48 98.18 98.81 98.24 2 months 98.26 99.28 98.92 98.87 98.28 98.84 98.40 99.20 3 months 96.76 97.97 97.27 98.09 97.99 97.48 96.91 97.99

Die Gleichförmigkeit des Gehalts wurde bewertet, indem von jeder Charge 6 Granulatproben an verschiedenen Stellen des Schüttguts bei t₀ entnommen wurden, Die relative Standardabweichung (SDrel) wurde aus dem für jede Probe ermittelten THC- und CBD-Gehalt berechnet, Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 aufgeführt, Sie zeigen eine ausgezeichnete Gleichförmigkeit des Gehalts für alle Chargen. Die etwas höheren Werte für die Charge 2.3.2 sind wahrscheinlich analytische Artefakte, da die anschließende Prüfung nach der Lagerung mit drei zu jedem Zeitpunkt entnommenen Proben wesentlich geringere Standardabweichungen ergab, die zumeist unter 1 % lagen. Tabelle 8 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 SDrel für THC [%] 1,20 0,59 1,23 0,24 0,64 0,19 0,56 2,92 SDrel für CBD [%] 1,21 0,64 2,26 0,22 0,63 0,21 0,59 2,92 Tabelle 9 HPLC-Parameter Instrument Agilent Säule Agilent InfinityLab Poroshell 120 EC-C18, 3,0 x 50 mm, 2,7 µm Mobile Phase A Ameisensäure 0,1 % (V/V) in Wasser Mobile Phase B Ameisensäure 0,05 % (V/V) in Methanol Durchflussmenge 1,0 mL/min Stop-Zeit 9,5 min Temperatur der Säule 50°C isothermisch Injektionsvolumen 5,0 µL Temperatur des Autosamplers Raumtemperatur Datenrate / Spitzenbreite >0,0063 min (0,13 sec Reaktionszeit) (80 Hz) Wellenlänge des Detektors 230 nm Neigung: t = 0 min 60 % mobile Phase B t = 1 min 60 % mobile Phase B t = 7 min 77 % mobile Phase B t = 8,2 min 95 % mobile Phase B Content uniformity was assessed by taking 6 granule samples from each batch at different locations in the bulk at t _0. The relative standard deviation (SDrel) was calculated from the THC and CBD content determined for each sample. The results are shown in Table 8. They show excellent content uniformity for all batches. The slightly higher values for batch 2.3.2 are likely analytical artifacts, as subsequent testing after storage with three samples taken at each time point yielded much lower standard deviations, mostly below 1%. Table 8 1.2.1 1.2.2 1.3.1 1.3.2 2.2.1 2.2.2 2.3.1 2.3.2 SDrel for THC [%] 1.20 0.59 1.23 0.24 0.64 0.19 0.56 2.92 SDrel for CBD [%] 1.21 0.64 2.26 0.22 0.63 0.21 0.59 2.92 Table 9 HPLC parameters instrument Agilent column Agilent InfinityLab Poroshell 120 EC-C18, 3.0 x 50 mm, 2.7 µm Mobile Phase A Formic acid 0.1% (V/V) in water Mobile Phase B Formic acid 0.05% (V/V) in methanol flow rate 1.0 mL/min stop time 9.5 minutes temperature of the column 50°C isothermal injection volume 5.0 µL temperature of the autosampler room temperature data rate / peak width >0.0063 min (0.13 sec response time) (80 Hz) wavelength of the detector 230 nm inclination: t = 0 min 60% mobile phase B t = 1 min 60% mobile phase B t = 7 min 77% mobile phase B t = 8.2 min 95% mobile phase B

Beispiel 3: Herstellung und Charakterisierung von weiteren GranulatenExample 3: Production and characterization of further granules

Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Herstellungsmethode wie in Beispiel 1, jedoch mit veränderten Zusammensetzungen der Lösungen von THC, CBD und Ascorbinsäure in Ethanol (96 % V/V), wurden weitere Granulate hergestellt, einschließlich einer Kontrollcharge ohne Ascorbinsäure. Die Zusammensetzungen der Granulate sind in Tabelle 10 angegeben, ihre Schütt- und Stampfdichten und Hausner-Faktoren in Tabelle 11. Die in Tabelle 10 angegebenen Gewichtsprozente beziehen sich auf das Gesamtgewicht der aufgelisteten Bestandteile, wobei die geringen Mengen an anderen Cannabisextrakt-Bestandteilen als THC, die ebenfalls vorhanden waren, nicht berücksichtigt wurden. Wie in Beispiel 1 wurde ein agglomerierter Isomalt-Typ mit einem Verhältnis von GPM zu GPS von etwa 1:3, einer Wasserlöslichkeit von etwa 42 g/L und einer ähnlichen Partikelgrößenverteilung wie in Tabelle 2 verwendet. Die Siebanalyse ergab, dass in allen Chargen deutlich mehr als 30 Gew.-% des Granulats einen Siebdurchmesser von mehr als 250 µm aufwiesen (38,6 Gew.-%, 39,8 Gew.-%, 40,2 Gew.-% und 40,4 Gew.-% für die Chargen 3.0, 3.1, 3.2 bzw. 3.3). Tabelle 10 Menge [Gew.-%] 3.0 3.1 3.2 3.3 THC 2,50 2,50 2,50 2,50 CBD 2,50 2,50 2,50 2,50 Ascorbinsäure 0,00 0,15 0,20 0,25 Isomalt 95,00 94,85 94,80 94,75 Tabelle 11 Parameter 3.0 3.1 3.2 3.3 Schüttdichte [g/mL] 0,48 0,49 0,50 0,49 Stampfdichte [g/mL] 0,57 0,57 0,57 0,57 Hausner-Faktor 1,19 1,18 1,15 1,16 Using essentially the same manufacturing method as in Example 1, but with modified compositions of the solutions of THC, CBD and ascorbic acid in ethanol (96% v/v), additional granules were prepared, including a control batch without ascorbic acid. The compositions of the granules are given in Table 10, their bulk and tapped densities and Hausner factors in Table 11. The weight percentages given in Table 10 refer to the total weight of the ingredients listed, with the minor amounts of other cannabis extract ingredients than THC, which were also present, were not taken into account. As in Example 1, an agglomerated isomalt type with a GPM to GPS ratio of about 1:3, a water solubility of about 42 g/L and a similar particle size distribution as in Table 2 was used. Sieve analysis showed that in all batches significantly more than 30 wt.% of the granules had a sieve diameter of more than 250 µm (38.6 wt.%, 39.8 wt.%, 40.2 wt.% and 40.4 wt.% for batches 3.0, 3.1, 3.2 and 3.3 respectively). Table 10 amount [wt.%] 3.0 3.1 3.2 3.3 THC 2.50 2.50 2.50 2.50 CBD 2.50 2.50 2.50 2.50 ascorbic acid 0.00 0.15 0.20 0.25 isomalt 95.00 94.85 94.80 94.75 Table 11 parameter 3.0 3.1 3.2 3.3 bulk density [g/mL] 0.48 0.49 0.50 0.49 tamped density [g/mL] 0.57 0.57 0.57 0.57 Hausner factor 1.19 1.18 1.15 1.16

Die Stabilität der Granulate wurde wie in Beispiel 2 beschrieben getestet, mit dem Unterschied, dass 30°C und 65 % relative Luftfeuchtigkeit als zusätzliche Lagerbedingungen verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 und Tabelle 13 aufgeführt. Tabelle 12 THC Gehalt [%] 3.0 3.1 3.2 3.3 Lagerung bei 25 °C 1 Monat 96,4 99,6 98,1 99,2 2 Monate 95,8 101,6 99,9 101,7 3 Monate 92,0 103,2 101,7 103,3 Lagerung bei 30 °C 1 Monat 96,9 98,7 97,8 98,7 2 Monate 93,9 100,5 99,6 101,0 3 Monate 88,1 100,4 99,5 102,2 Lagerung bei 40 °C 1 Monat 88,5 97,2 96,2 98,2 2 Monate 74,2 93,3 92,1 97,7 3 Monate 53,1 80,0 79,5 89,9 Tabelle 13 CBD Gehalt [%] 3.0 3.1 3.2 3.3 Lagerung bei 25°C 1 Monat 100,2 100,7 99,0 100,2 2 Monate 101,1 101,6 100,0 101,6 3 Monate 105,9 107,0 105,4 106,5 Lagerung bei 30 °C 1 Monat 101,0 100,0 99,0 99,9 2 Monate 102,1 101,0 100,0 101,1 3 Monate 106,1 106,8 104,3 105,9 Lagerung bei 40 °C 1 Monat 98,9 99,6 99,2 99,2 2 Monate 98,6 99,4 99,6 99,8 3 Monate 103,9 103,3 103,2 102,7 The stability of the granules was tested as described in Example 2, except that 30°C and 65% relative humidity were used as additional storage conditions. The results are shown in Table 12 and Table 13. Table 12 THC content [%] 3.0 3.1 3.2 3.3 Storage at 25 °C 1 month 96.4 99.6 98.1 99.2 2 months 95.8 101.6 99.9 101.7 3 months 92.0 103.2 101.7 103.3 Storage at 30 °C 1 month 96.9 98.7 97.8 98.7 2 months 93.9 100.5 99.6 101.0 3 months 88.1 100.4 99.5 102.2 Storage at 40 °C 1 month 88.5 97.2 96.2 98.2 2 months 74.2 93.3 92.1 97.7 3 months 53.1 80.0 79.5 89.9 Table 13 CBD content [%] 3.0 3.1 3.2 3.3 Storage at 25°C 1 month 100.2 100.7 99.0 100.2 2 months 101.1 101.6 100.0 101.6 3 months 105.9 107.0 105.4 106.5 Storage at 30 °C 1 month 101.0 100.0 99.0 99.9 2 months 102.1 101.0 100.0 101.1 3 months 106.1 106.8 104.3 105.9 Storage at 40 °C 1 month 98.9 99.6 99.2 99.2 2 months 98.6 99.4 99.6 99.8 3 months 103.9 103.3 103.2 102.7

Beispiel 4: Herstellung und Charakterisierung von HartgelatinekapselnExample 4: Production and characterization of hard gelatin capsules

Teile der Granulatchargen 3.0 bis 3.3 aus Beispiel 3 wurden in zweiteilige Gelatinekapseln der Größe 1 gefüllt, wobei eine in öffentlichen Apotheken erhältliche Kapselfiillvorrichtung (aponorm®) verwendet wurde, was in den Kapselchargen 4.0 bis 4.3 resultierte.Portions of granule batches 3.0 to 3.3 from Example 3 were filled into two-piece gelatin capsules of size 1 using a capsule filling device (aponorm®) available in community pharmacies, resulting in capsule batches 4.0 to 4.3.

Diese Kapselchargen wurden dann gemäß der Methode 2.9.5 des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.) auf die Gleichförmigkeit der Masse geprüft. Die in Tabelle 14 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die Chargen nicht nur die Anforderungen des Arzneibuchs erfüllten, wonach bei nicht mehr als 2 Kapselfüllungen aus einer zufällig ausgewählten Stichprobe von 20 Kapseln die Einzelmassen um mehr als 10 % und keine Kapselfüllung um mehr als 20% von der mittleren Masse abweichen sollten, sondern die Anforderungen sogar weit übertrafen. Mit anderen Worten: die sehr gleichmäßigen Kapselfüllgewichte weisen auf eine sehr hohe pharmazeutische Qualität der hier vorgesehenen Granulate hin. Tabelle 14 Parameter 4.0 4.1 4.2 4.3 Mittleres Füllgewicht [mg] 209,61 202,37 197,41 207,33 SDrel [%] 2,01 1,55 1,59 1,91 Min. Füllgewicht [mg] 203,88 195,18 192,72 197,97 Abweichung vom Mittel [%] 2,73 3,55 2,38 4,52 Max. Füllgewicht [mg] 219,58 206,95 204,65 214,67 Abweichung vom Mittel [%] 4,76 2,26 3,67 3,54 These capsule batches were then tested for mass uniformity according to method 2.9.5 of the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.). The results shown in Table 14 show that the batches not only met the requirements of the pharmacopoeia, which stipulates that for no more than 2 capsule fillings from a randomly selected sample of 20 capsules, the individual masses should deviate by more than 10% and no capsule filling by more than 20% from the average mass, but even exceeded the requirements by far. In other words, the very uniform capsule filling weights indicate a very high pharmaceutical quality of the granules intended here. Table 14 parameter 4.0 4.1 4.2 4.3 Average filling weight [mg] 209.61 202.37 197.41 207.33 SDrel [%] 2.01 1.55 1.59 1.91 Min. filling weight [mg] 203.88 195.18 192.72 197.97 Deviation from the mean [%] 2.73 3.55 2.38 4.52 Max. filling weight [mg] 219.58 206.95 204.65 214.67 Deviation from the mean [%] 4.76 2.26 3.67 3.54

Außerdem wurden die Kapseln analog zu Beispiel 3 einem Stabilitätstest unterzogen, dessen Ergebnisse in den Tabellen 15 und 16 aufgeführt sind. Die Stabilitätsergebnisse der Kapselchargen stimmen gut mit den Ergebnissen der Stabilitätstests der nicht verkapselten Granulate überein und bestätigen diese, wie in Tabelle 13 dargestellt. Auch hier zeigt sich, dass Ascorbinsäure die Produktstabilität erhöht. Table 15 THC Gehalt [%] 4.0 4.1 4.2 4.3 Lagerung bei 25 °C 1 Monat 97,0 98,8 98,9 99,7 2 Monate 97,4 101,1 100,8 100,9 3 Monate 96,0 102,2 103,3 102,5 Lagerung bei 30 °C 1 Monat 96,0 98,9 98,5 98,5 2 Monate 96,0 100,5 100,1 100,8 3 Monate 94,9 98,9 98,0 100,8 Lagerung bei 40 °C 1 Monat 91,8 95,3 95,6 95,5 2 Monate 84,4 88,8 88,8 88,4 3 Monate 72,7 76,7 75,5 74,8 Tabelle 16 CBD Gehalt [%] 4.0 4.1 4.2 4.3 Lagerung bei 25 °C 1 Monat 99,3 99,6 99,7 100,5 2 Monate 99,4 100,6 100,4 100,4 3 Monate 104,9 105,0 106,1 105,4 Lagerung bei 30 °C 1 Monat 99,5 99,8 99,4 99,7 2 Monate 101,0 99,8 101,1 100,7 3 Monate 104,7 105,0 104,6 105,0 Lagerung bei 40 °C 1 Monat 98,9 99,6 99,2 99,2 2 Monate 98,6 99,4 99,6 99,8 3 Monate 103,9 103,3 103,2 102,7 In addition, the capsules were subjected to a stability test analogous to Example 3, the results of which are shown in Tables 15 and 16. The stability results of the capsule batches agree well with the results of the stability tests of the non-encapsulated granules and confirm them, as shown in Table 13. Here, too, it can be seen that ascorbic acid increases product stability. Table 15 THC content [%] 4.0 4.1 4.2 4.3 Storage at 25 °C 1 month 97.0 98.8 98.9 99.7 2 months 97.4 101.1 100.8 100.9 3 months 96.0 102.2 103.3 102.5 Storage at 30 °C 1 month 96.0 98.9 98.5 98.5 2 months 96.0 100.5 100.1 100.8 3 months 94.9 98.9 98.0 100.8 Storage at 40 °C 1 month 91.8 95.3 95.6 95.5 2 months 84.4 88.8 88.8 88.4 3 months 72.7 76.7 75.5 74.8 Table 16 CBD content [%] 4.0 4.1 4.2 4.3 Storage at 25 °C 1 month 99.3 99.6 99.7 100.5 2 months 99.4 100.6 100.4 100.4 3 months 104.9 105.0 106.1 105.4 Storage at 30 °C 1 month 99.5 99.8 99.4 99.7 2 months 101.0 99.8 101.1 100.7 3 months 104.7 105.0 104.6 105.0 Storage at 40 °C 1 month 98.9 99.6 99.2 99.2 2 months 98.6 99.4 99.6 99.8 3 months 103.9 103.3 103.2 102.7

Beispiel 5: Abfüllen von Granulaten in Behälter unter InertgasatmosphäreExample 5: Filling granules into containers under an inert gas atmosphere

Die Granulatchargen wurden wie zuvor beschrieben hergestellt und hatten die in Tabelle 17 angegebenen Zusammensetzungen. Aliquote von 30 g dieser Granulate wurden anschließend unter Argongas-Atmosphäre in 40 mL HDPE-Flaschen (Duma® MG, Gerresheimer) abgefüllt und mit Schraubkappen verschlossen. Tabelle 17 Menge [Gew.-%] 5.0 5.1 5.2 THC 2,50 2,50 2,50 CBD 2,50 2,50 2,50 Ascorbinsäure 0,00 0,10 0,20 Isomalt 95,00 94,90 94,80 The granulate batches were prepared as described above and had the compositions given in Table 17. Aliquots of 30 g of these granules were then filled into 40 mL HDPE bottles (Duma® MG, Gerresheimer) under an argon gas atmosphere and sealed with screw caps. Table 17 Amount [wt.%] 5.0 5.1 5.2 THC 2.50 2.50 2.50 CBD 2.50 2.50 2.50 ascorbic acid 0.00 0.10 0.20 isomalt 95.00 94.90 94.80

Die Stabilität der Chargen 5.0 bis 5.2 wurde wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben geprüft. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 18 und 19 aufgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass das Abfüllverfahren unter Inertgasatmosphäre die Stabilität des Granulats möglicher-weise weiter verbessert. Tabelle 18 THC Gehalt [%] 5.0 5.1 5.2 Lagerung bei 25°C 3 Monate 95,7 103,8 111,3 Lagerung bei 30 °C 3 Monate 93,7 98,0 108,7 Lagerung bei 40 °C 1 Monat 91,7 104,1 103,0 3 Monate 54,2 76,1 90,1 Tabelle 19 CBD Gehalt [%] 4.0 4.1 4.2 Lagerung bei 25°C 3 Monate 103,0 106,8 113,3 Lagerung bei 30 °C 3 Monate 105,0 100,8 110,7 Lagerung bei 40°C 1 Monat 101,7 103,5 101,1 3 Monate 98,6 96,9 105,4 The stability of batches 5.0 to 5.2 was tested as described in the previous examples. The results are shown in Tables 18 and 19. It is assumed that the filling process under an inert gas atmosphere may further improve the stability of the granules. Table 18 THC content [%] 5.0 5.1 5.2 Storage at 25°C 3 months 95.7 103.8 111.3 Storage at 30 °C 3 months 93.7 98.0 108.7 Storage at 40 °C 1 month 91.7 104.1 103.0 3 months 54.2 76.1 90.1 Table 19 CBD content [%] 4.0 4.1 4.2 Storage at 25°C 3 months 103.0 106.8 113.3 Storage at 30 °C 3 months 105.0 100.8 110.7 Storage at 40°C 1 month 101.7 103.5 101.1 3 months 98.6 96.9 105.4

Beispiel 6: Herstellung und Charakterisierung von CBD-Granulat mit alternativen TrägernExample 6: Production and characterization of CBD granules with alternative carriers

Unter Verwendung der im Wesentlichen gleichen Herstellungsmethode wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben, wurden weitere Granulate hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine Lösung von CBD in Ethanol (96 % V/V) als Granulierflüssigkeit verwendet wurde. Es wurden verschiedene Trägermaterialien verwendet, die aus Lactose-Monohydrat (bezeichnet als Lactose A, B bzw. C), Sorbit oder Mannitol bestehen. Die Trägermaterialien wurden durch Siebanalyse charakterisiert; Tabelle 20 zeigt ihre Partikelgrößenfraktionen. Tabelle 20 [µm] / [Gew.-%] 6.1 Lactose A 6.2 Lactose B 6.3 Lactose C 6.4 Sorbitol 6.5 Mannitol <45 1,4 1,3 1,5 1,5 2,4 45-63 3,4 8,3 1,7 0,2 3,0 63-125 10,3 55,0 21,9 9,5 14,3 125-250 65,5 25,7 31,1 55,0 41,0 250-500 21,2 10,2 42,5 33,5 32,7 500-1000 0,2 0,8 2,8 2,4 8,2 1000-2000 0,1 0,7 1,3 0,3 0,1 >2000 0,0 0,4 1,0 0,1 0,1 Using essentially the same manufacturing method as described in the previous examples, further granules were prepared, except that a solution of CBD in ethanol (96% v/v) was used as the granulating liquid. Various carrier materials were used consisting of lactose monohydrate (designated Lactose A, B and C, respectively), sorbitol or mannitol. The carrier materials were characterized by sieve analysis; Table 20 shows their particle size fractions. Table 20 [µm] / [wt.%] 6.1 Lactose A 6.2 Lactose B 6.3 Lactose C 6.4 Sorbitol 6.5 Mannitol <45 1.4 1.3 1.5 1.5 2.4 45-63 3.4 8.3 1.7 0.2 3.0 63-125 10.3 55.0 21.9 9.5 14.3 125-250 65.5 25.7 31.1 55.0 41.0 250-500 21.2 10.2 42.5 33.5 32.7 500-1000 0.2 0.8 2.8 2.4 8.2 1000-2000 0.1 0.7 1.3 0.3 0.1 >2000 0.0 0.4 1.0 0.1 0.1

Die resultierenden Granulate bestanden im Wesentlichen aus CBD und dem jeweiligen Trägerstoff, wobei der CBD-Gehalt in allen Chargen 2,40±0,01 Gew.-% betrug. Diese vereinfachten Granulatzusammensetzungen wurden verwendet, da der Schwerpunkt dieser Experimente auf der Charakterisierung der physikalischen Granulat-Eigenschaften lag, die für die Gleichförmigkeit der Masse und des Gehalts wichtig sind, um eine präzise volumetrische Dosierung zu ermöglichen (z. B. bei der Abfüllung von Hartkapseln).The resulting granules consisted essentially of CBD and the respective excipient, with the CBD content in all batches being 2.40±0.01 wt%. These simplified granule compositions were used because the focus of these experiments was to characterize the physical granule properties that are important for uniformity of mass and content to enable precise volumetric dosing (e.g. when filling hard capsules).

Nach der Aufbereitung der Granulate wurden deren Partikelgrößenverteilungen (Tabelle 21), Schüttdichten, Stampfdichten und der Trocknungsverlust bestimmt. Aus den Schütt- und Stampfdichten wurden die Hausner-Faktoren berechnet (Tabelle 22). Tabelle 21 [µm] / [Gew.-%] 6.1 Lactose A 6.2 Lactose B 6.3 Lactose C 6.4 Sorbitol 6.5 Mannitol <45 1,4 1,4 1,4 1,4 1,5 45-63 0,1 0,7 0,3 0,1 0,5 63-125 0,4 14,8 14,0 1,9 14,4 125-250 16,5 45,9 32,8 44,0 50,3 250-500 82,1 32,9 42,4 54,1 34,1 500-1000 0,7 3,6 10,6 0,6 1,2 1000-2000 0,0 1,8 2,9 0,1 0,4 >2000 0,0 1,4 1,4 0,1 0,3 Tabelle 22 Parameter 6.1 Lactose A 6.2 Lactose B 6.3 Lactose C 6.4 Sorbitol 6.5 Mannitol Schüttdichte [g/mL] 0,67 0,53 0,53 0,53 0,59 Stampfdichte [g/mL] 0,78 0,77 0,75 0,63 0,71 Hausner-Faktor 1,17 1,44 1,42 1,19 1,20 Trocknungsverlust [Gew.-%] 2,3 2,7 2,6 2,2 2,1 After processing the granules, their particle size distributions (Table 21), bulk densities, tapped densities and drying loss were determined. The Hausner factors were calculated from the bulk and tapped densities (Table 22). Table 21 [µm] / [wt.%] 6.1 Lactose A 6.2 Lactose B 6.3 Lactose C 6.4 Sorbitol 6.5 Mannitol <45 1.4 1.4 1.4 1.4 1.5 45-63 0.1 0.7 0.3 0.1 0.5 63-125 0.4 14.8 14.0 1.9 14.4 125-250 16.5 45.9 32.8 44.0 50.3 250-500 82.1 32.9 42.4 54.1 34.1 500-1000 0.7 3.6 10.6 0.6 1.2 1000-2000 0.0 1.8 2.9 0.1 0.4 >2000 0.0 1.4 1.4 0.1 0.3 Table 22 parameter 6.1 Lactose A 6.2 Lactose B 6.3 Lactose C 6.4 Sorbitol 6.5 Mannitol bulk density [g/mL] 0.67 0.53 0.53 0.53 0.59 tamped density [g/mL] 0.78 0.77 0.75 0.63 0.71 Hausner factor 1.17 1.44 1.42 1.19 1.20 drying loss [wt.%] 2.3 2.7 2.6 2.2 2.1

Teile der Granulatchargen 6.1 bis 6.5 wurden wie in Beispiel 4 beschrieben in zweiteilige Gelatinekapseln der Größe 1 gefüllt, wodurch die Kapselchargen 7.1 bis 7.5 entstanden. Diese Kapselchargen wurden dann auf die Gleichmäßigkeit der Masse gemäß Methode 2.9.5 des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.) geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 23 unten aufgeführt. Da die Granulatdichten zwischen den Chargen unterschiedlich sind, führt die volumetrische Kapselfüllung zwangsläufig zu Unterschieden in den mittleren Füllgewichten. Im Zusammenhang mit den Versuchen ist jedoch eher die Gleichförmigkeit der Masse als die Füllgewichte von Bedeutung.Portions of granule batches 6.1 to 6.5 were filled into size 1 two-piece gelatin capsules as described in Example 4 to give capsule batches 7.1 to 7.5. These capsule batches were then tested for mass uniformity according to European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) Method 2.9.5. The results are shown in Table 23 below. Since granule densities vary between batches, volumetric capsule filling inevitably leads to differences in mean fill weights. However, in the context of the tests, mass uniformity rather than fill weights is of importance.

In Tabelle 23 sind auch die mittlere CBD-Dosis pro Kapsel und ihre relative Standardabweichung angegeben, die anhand von 10 Kapseln jeder Charge als Indikator für die Gleichförmigkeit des Gehalts ermittelt wurde. Tabelle 23 Parameter 7.1 Lactose A 7.2 Lactose B 7.3 Lactose C 7.4 Sorbitol 7.5 Mannitol Mittleres Füllgewicht [mg] 330,13 246,54 258,20 257,58 279,60 SDrel [%] 2,05 10,71 6,80 2,36 2,43 Mittlerer CBD Gehalt [mg] 7,91 5,77 5,88 5,76 6,48 SDrel [%] 3,50 10,05 6,62 2,78 2,80 Table 23 also shows the mean CBD dose per capsule and its relative standard deviation, which was determined using 10 capsules from each batch as an indicator of content uniformity. Table 23 parameter 7.1 Lactose A 7.2 Lactose B 7.3 Lactose C 7.4 Sorbitol 7.5 Mannitol Average filling weight [mg] 330.13 246.54 258.20 257.58 279.60 SDrel [%] 2.05 10.71 6.80 2.36 2.43 Average CBD content [mg] 7.91 5.77 5.88 5.76 6.48 SDrel [%] 3.50 10.05 6.62 2.78 2.80

Im Ergebnis zeigt sich, dass die Chargen auf Sorbitol- und Mannitol-Basis geeignete physikalische Eigenschaften aufweisen, die eine konsistente und gleichförmige Dosierung, z. B. von zweiteiligen Gelatinekapseln, ermöglichen. Dies gilt auch für die Chargen auf Lactose-Basis, obwohl es eine klare Präferenz für Lactosequalitäten mit größeren Gesamtteilchen-größen gibt, die auch zu CBD-Granulaten mit größeren Gesamtteilchengrößen führen.The results show that the sorbitol and mannitol based batches have suitable physical properties that allow for consistent and uniform dosing, e.g. of two-piece gelatin capsules. This also applies to the lactose based batches, although there is a clear preference for lactose grades with larger total particle sizes, which also lead to CBD granules with larger total particle sizes.

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

WO 2021/022065 [0007]

Claims

A pharmaceutical composition for oral administration comprising a plurality of granules, the granules comprising, based on the total weight of the anhydrous granules: - 0.5% to 15% by weight of a cannabinoid active component selected from THC, CBD and combinations thereof; - at least 50% by weight of a carrier composed of one or more sugars and/or sugar alcohols having a molecular weight of less than about 400 g/mol; and - 0.02% to 0.3% by weight of an antioxidant selected from ascorbic acid and ascorbyl palmitate; wherein at least 30% by weight of the granules have a sieve diameter of greater than 250 µm; and wherein the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.6 g/mL, a tapped density in the range of 0.4 to 0.8 g/mL and/or a Hausner factor in the range of 1.1 to 1.5.

Composition according to claim 1 , wherein the composition is in the form of a granular powder and the cannabinoid active component is evenly distributed throughout the granules, characterized by a relative standard deviation of ≤10%, ≤8%, ≤6%, ≤5%, or ≤4% for the content.

Composition according to claim 1 or 2 , where the relative standard deviation is ≤2.5%, for example ≤2.0%, ≤1.75%, ≤1.5%, ≤1.25% or ≤1.0%.

Composition according to one of the preceding claims, wherein the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.6 g/mL and a tamped density in the range of 0.4 to 0.8 g/mL

Composition according to one of the preceding claims, wherein the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.5 g/mL, and/or a tapped density in the range of 0.4 to 0.6 g/mL and/or a Hausner factor in the range of 1.1 to 1.5.

A composition according to any one of the preceding claims, wherein the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.5 g/mL, a tapped density in the range of 0.4 to 0.6 g/mL and a Hausner factor in the range of 1.1 to 1.5.

A composition according to any one of the preceding claims, wherein the granules have a bulk density in the range of 0.40 to 0.45 g/mL.

A composition according to any preceding claim, wherein the granules have a Hausner factor of not more than 1.4, or not more than 1.3.

Composition according to one of the preceding claims, wherein at least 70 wt.% of the granules have a sieve diameter of more than 125 µm.

Composition according to claim 9 , wherein at least 70 wt.% of the granules have a sieve diameter between 125 µm and 500 µm, and wherein less than 5 wt.% of the granules have a sieve diameter below 63 µm.

A composition according to any one of the preceding claims, wherein the granules have a residual moisture content of not more than 5% by weight, or in the range of 1% to 5% by weight, measured by determining the loss on drying at a temperature of 105 °C.

A composition according to any preceding claim, wherein the cannabinoid active component is a combination of THC and CBD, and wherein the combination has a weight ratio of THC to CBD in the range of about 2:1 to about 1:10.

Composition according to claim 12 , with the weight ratio of THC to CBD being approximately 1:1.

A composition according to any preceding claim, wherein the carrier is selected from isomalt, maltitol, sucrose, trehalose, mannitol, sorbitol, xylitol, lactose and any combination thereof.

Composition according to claim 14 wherein the carrier is selected from isomalt, maltitol, sucrose, trehalose, mannitol, sorbitol, xylitol and any combination thereof; or wherein the carrier is selected from isomalt, mannitol and sorbitol.

Composition according to claim 14 or 15 , wherein the carrier comprises isomalt.

Composition according to claim 16 , wherein the granules have a bulk density in the range of 0.35 to 0.5 g/mL or in the range of 0.40 to 0.45 g/mL.

Composition according to claim 16 or 17 , wherein the isomalt has a GPM to GPS ratio of 1:3 and/or a water solubility of at least 30 g/L at a temperature of 20 °C.

Composition according to one of the Claims 16 until 18 , wherein the granules contain at least 75 wt.% of agglomerated isomalt.

A pharmaceutical tablet or a plurality of pharmaceutical tablets prepared by compressing the composition according to any one of the preceding claims.

Hard capsule, or a plurality of hard capsules, containing the composition according to any of the Claims 1 until 19 contains or contain.