DE2005408C3

DE2005408C3 - Verfahren zur Herstellung von Ionenaustauschern und danach hergestellte Ionenaustauscher

Info

Publication number: DE2005408C3
Application number: DE2005408A
Authority: DE
Inventors: Helmut 6230 Frankfurt Determann; Theodor 6500 Mainz Wieland
Original assignee: Pharmacia Fine Chemicals AB
Current assignee: Cytiva Sweden AB
Priority date: 1969-02-07
Filing date: 1970-02-06
Publication date: 1980-02-07
Also published as: JPS5424992B1; DE2005408B2; US3652540A; FR2034000A5; GB1293611A; SE374748B; DE2005408A1; CA918649A

Description

20 τυυ

vorveröffentlichten älteren deutschen Patentanmeldung P 17 92 230.4 beschrieben. Es wird dort auch beschrieben, ein derartiges Produkt in Form von Teilchen als Trennungsmediurn für die sogenannte Gelfiltration zu verwenden, d- h. für ein Trennungsverfahren, das auf dem Vermögen verschiedener Verbindungen beruht, mit verschiedenen Geschwindigkeiten gemäß ihrer Molekülgröße durch eine Gelschicht zu gleiten. Hierbei erwies es sich, daß Teilchen dieses Celluloseprodukts in Form einer Schicht oder einer Säule ein relativ gutes Fließen der Flüssigkeit bewirken. Daß die einleitend beschriebenen Ionenaustauscher auf der Basis regenerierter Cellulose mit den gegebenen Eigenschaften auch ausgezeichnete Fließeigenschaften aufweisen, ist angesichts des Standes der Technik nicht überraschend. Ähnliche Ionenaustauscher, bei denen ein Copolymeres aus Dextran und Epichlorhydrin (vernetztes Dextran) mit einem solchen Vernetzungsgrad, daß die Wasseraufnahmefähigkeit 1 —50 g/g der Trockensubstanz beträgt, als Träger der Ioncjaustauscherreste dient, sind ebenso bekannt Da solche Ionenaustauscher eine relativ hohe Porosität aufweisen, haben sie automatisch auch ein relativ hohes Protein-Aufnahmevermögen. Die Talsache, daß die erfindungsgemäßen Ionenaustauscher, die den bekannten ähnlich sind, und ebenfalls eine relativ hohe Porosität aufweisen, ein hohes Protein-Aufnahmevermögen besitzen, ist daher auch nicht überraschend. Hinsichtlich der Ionenaustauscher auf der Basis von vernetztem Dextran ist es jedoch bekannt, daß, wenn zur Erzielung eines relativ hohen Protein-Aufnahmevermögens eine rel. »iv hohe Porosität erreicht werden soll, eine solch hohe Wasseraufnahmefähigkeit gewählt werden muß, daß den Produkten schlechte Durchflußeigenschaften verliehen werden. Ua-oiber hinaus besitzen diese Ionenaustauscher den großen Nachteil, daß die Ionenaustauscherteilchen nach dem Quellen in einer wäßrigen Flüssigkeit ein Volumen annehmen, das in hohem Maße von der Zusammensetzung, beispielsweise von der lonenstärke oder den organischen Lösungsmitteln, der wäßrigen Flüssigkeit abhängt. Dieser Nachteil erhöhl sich mit zunehmender Wasseraufnahmefähigkeit.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen Ionenaustauscher in bezug auf Durchflußeigenschaften und Beständigkeit gegenüber Änderungen der Zusammensetzung der wäßrigen Flüssigkeit von den Ionenaustauschern auf der Basis von vernetztem Dextran gänzlich unterscheiden, da sich ihr Volumen trotz ihrer hohen Porosität bei Änderung der Zusammensetzung der wäßrigen Flüssigkeit nicht wesentlich verändert. Angesichts des Celluloseionenaustauschers und Ionenaustauschers auf der Basis von vernetztem Dextran betreffenden Standes der Technik muß es als überraschend angesehen werden, daß die vorliegenden Ionenaustauscher auf der Basis von regeneiierter Cellulose mit den gegebenen physikali sehen Figenschaften eine Kombination der vorstehend angedeuteten bevorzugten Figenschaften darstellen, nämlich die Kombination von ausgezeichneten Durch flußeigcnschaften, einer hohen Beständigkeit gegenüber Ärideftlngeri def lonenstärke,- einem hohen Protein-Aufriähtirevermögen und einem hohen Tfennungsverrhögen,

Did Vorliegenden Ionenaustauscher sind daher den Ionenaustauschern auf der Basis fasefigef Cellulose in bezug auf TfehnüngsVerrhögcn und ProteitvAufnahine' vermögen überlegen, Sie sind den Ionenaustauschern auf der Basis mikrokristalliner Cellulose in bezug auf Durchflußeigenschaften und Protein-Aufnahmevermögen und den Ionenaustauschern auf der Basis von vernetztem Dextran in bezug auf Durchdußeigenschaften und der Beständigkeit gegenüber Veränderungen der sie umgebenden wäßrigen Flüssigkeit überlegen.

Die Teilchengröße der erfindungsgemäßen Ionenaustauscher Hegt vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 mm.

Als Reste R_t der vorstehenden Formel werden vor allem Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder 2-Hydrüxypropylenreste genannt. Die Reste R2, R3 und R4 sind vor allem Wasserstoff-, Methyl-, Äthyl-, 2-HydroxyäthyI-, Propyl-, 2-Hydroxypropyl-, Butyl- oder 2-Hydroxybutylreste.

Wenn X ein Halogenatom ist, wird Halogenwasserstoff abgespalten, der von der alkalischen Substanz aufgenommen wird. Wenn X ein Sauerstoffatom ist, wird sich ein Wasserstoffatom der Cellulose mit dem Sauerstoffatom verbinden und einen Hydroxylreit in 2-Stellung bilden. Diese Reaktion ist vollkommen katalytisch.

Zur Erhöhung der Starrheit der Teilchen kann die Cellulose erfindungsgemäß vernetzt werden. Als Vernetzungsmittel können Divinylbenzol oder Verbindungen der allgemeinen Formel

X'-R-Y

verwendet werden, in de/ R einen aliphatischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und X' und Y jeweils ein Halogenatom oder einen Epoxyrest, der zusammen mit zwei benachbarten Atomen des Restes R eine Oxirangruppe bildet, bedeuten. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem alkalischen Medium durchgeführt. Für die Vernetzung geeignete bifunktionelle organische Verbindungen sind beispielsweise Epichlorhydrin, Dichlorhydrin, 1,2-3,4-Diepoxybutan, Bisepoxypropyläther, Äthylenglycol-bis-epoxypropyläther und 1,4-Butandiol-bis-epoxypropyläther und eng verwandte Verbindungen.

Die aliphatischen Ketten, die die Vern -tzungsbrücken der vernetzten Cellulose bilden, sind entsprechend substituiert, vorzugsweise mit Hydroxyresten und/oder unterbrochen durch andere Atome, vorzugsweise Sauerstoffatome.

Die Vernetzung der Cellulose kann vor oder nach der Einführung der Resic

-R₁-Z

in die Cellulose erfolgen.

In der DE-OS 14 43 596 wird ein Verfahren zur Herstellung von Ionenaustauschern beschrieben, die aus substituierter Cellulose bestehen können. Bei diesem Verfphren wird die substituierte Cellulose in Lösung gebracht und die Lösung zur Bildung von Tropfen verteilt, wonach das lonenaustauschermaterial durch Zusatz eines Vernetzungsmittels zur I.osung ausgefällt wird. Durch die Vernetzung der Cellulose auf diese Weise, d. h.. wenn die Cellulose in Lösung ist. wird die gegenseitige Lage der Makromoleküle in der Cellulose in einer unregelmäßigen Form fixiert, so daß keine Bildung von Knstalliten stattfinden kann.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren dagegen geht rrian von Cellulose aus,die in Form von rutiden Teilchen regeneriert worden ist. Diese Cellulose besieht aus Polymefbündeln Von Makromolekülen, die durch NVasserstoffbirtdungen innerhalb der Fasern zusammengehalten sind, d. h. die Kristallilbildung bei der Wlederausfällung def Cellulose nicht behindert worden ist. Die dabei entstandenen Körner erhalten ganz

on

05 408

andere Eigenschaften q|s die gemäß der DE-OS 14 43 396 hergestellten Körner. Die letztgenannten Körner bekommen eine losere Struktur und erhalten demzufolge schlechte Durchflußgeschwindigkeitswerte und werden labil gegenüber Veränderungen in der lonenstärke bei der Verwtndung als Ionenaustauscher.

Die DE-OS 14 18 604 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Ionenaustauschern, bei dem Cellulose oder Hydro-iyäthylcellulose mit einem Vernetzungsmittel umgesetzt und das Vernetzungsprodukt danach mit einem Mittel zur Einführung von Ionenaustausch-Gruppen behandelt wird. Dieses Verfahren führt in bestimmten Fällen zu einem Produkt, bei dem die Verteilung der Ionenaustausch-Gruppen ungleichmäßig ist. Es hat sich ferner gezeigt, daß sich in vielen Fällen im Verlauf der Umsetzung mit dem Mittel zur Einführung von Ionenaustausch-Gruppen oder beim anschließenden Quellen des trockenen Produkts in Wasser Risse bilden. Das Produkt ist dem gemäß der DE-OS 14 43 396 hergestellten Produkt ähnlich.

Die DE-AS 12 15 124 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von als Anionenaustauscher verwendbarer Diäthylaminoäthylcellulose, bei dem Cellulose in Form von Teilchen, die durch Zerkleinern von stab- oder faserförmiger regenerierter Cellulose hergestellt worden sind, zunächst alkalisiert und dann mit einem Diäthylaminoäthylhalogenid veräthert wird. Die regenerierte Cellulose ist durch Regenerierung mit einem Regeneriermittel, das in einem mit dem Lösungsmittel für die Cellulose mischbaren Lösungsmittel gelöst ist, erhalten worden. Das so hergestellte Produkt gehört zu der sogenannten faserigen Cellulose, die bereits einleitend zum Stand der Technik abgehandelt wurde.

Die DE-OS 14 43 544 beschreibt schließlich ein Verfahren zur Herstellung von Ionenaustauschern, bei dem sogenannte mikrokristalline Cellulose verwendet wird. Die Eigenschaften, die die aus diesem Ausgangsmaterial hergestellten Produkte gemeinsam haben, werden ebenfalls einleitend beschrieben. Der als Vergleiciismaterial in nachstehender Tabelle als mikrokristallin bezeichnete Ionenaustauscher entspricht dem gemäß der DK-OS 14 43 544 hergestellter Material.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die erhaltenen Ionenaustauscher werden durch das lonenaustauschvermögen bzw. teilweise durch den Quaternisieiungsgrad charakterisiert. Andere Eigenschaften der Produkte sind, sofern nicht schon angegeben, aus der nachfolgenden Tabelle ,ersichtlich.

Zur Bestimmung d^r Eigenschaften der erhaltenen Produkte wurden die nachstehenden Versuche durchgeführt.

Durchflußgeschwindigkeit

Die maximale Durchflußgeschwindigkeit einer Füllkörpcrschicht mit einem Durchmesser von 5 cm und einer Höhe von 10 cm wurde bestimmt. Bei den aus runden Teilchen bestehenden Produkten wurde die experimentell bestimmte Durchflußgeschwindigkeit auf eine mittlere Standardteilchengröße von 0,100 mm umgerechnet, da es bekannt ist, daß die Durchflußgeschwindigkeit in solchen Fällen dem Quadrat der mittleren Teilchengröße direkt proportional ist.

Protein*AüfnahrneVef mögen

Die Ionenaustauscher wurden zu einer Schicht mit einem Durchmesser von ',5 cm und einer Höhe von etwa 3 cm gefüllt. Als Puffer für die Anionenaustauschef wurde eine 0,05 molare Tris(hydroxymethyl)-aminomethanlösung (Tris) verwendet, deren pH-Wert mit Salzsäure auf 8,0 eingestellt wurde; als Kationenaustauscher wurde ein Acetatpuffer mit einer lonenstärke von 0,01 und einem pH-Wert von 5,0 verwendet. Eine nach Prinz (J. Chromatog. 2 [1959] 445) hergestellte Rinderkohlenmonoxidhämoglobin-Lösung wurde in einem Verhältnis von 1 :25 in dem jeweiligen Puffer verdünnt und so lange durch die Schicht laufen gelassen, bis die Konzentration der zugesetzten Lösung derjenigen der abgezogenen Lösung entsprach. Jegliches überschüssige Protein wurde dann mit den jeweiligen Puffern aus der Schicht ausgewaschen. Das adsorbierte Protein wurde dann, im Falle der Anionenaustauscher mit 0,10MoI Tris, dessen pH-Wert mit Salzsäure, die 1,0 Mol Natriumchlorid enthielt, auf 7,2 eingestellt war, und im Falle der Kationenaustauscher mit einem Acetatpuffer mit der lonenstärke von 0,1 und einem pH-Wert von 0,5, der mit 1 MoI Natriumchlorid versetzt war, eluierL Die Menge des elu^: :ten Proteins wurde spektrophoiornetrisch bestimmt Cie Menge an Ionen austauscher wurde nach Trocknen der Schicht, nachdem alle Salze und möglicherweise verbleibendes Protein hcrausgewaschen waren, bestimmt. In der Tabelle ist

2t das Protein-Aufnahmevermögen berechnet als mg Hämoglobin, adsorbiert pro Milliäquivalent, da es das geeignetste Maß zum Bestimmen der Adsorptionswirkung ist.

Trennvenpögen und Beständigkeit gegenüber
Änderungen der Ionenkraft

Die Ionenaustauscher wurden zu einer Schicht mit einem Durchmesser von 1,5 cm und einer Höhe von etwa 10 cm gefüllt. Bei den Anionenaustauschern wurden als Puffer 0,1 molare Tris-Salzsäure mit einem pH-Wert von 83 verwendet, und bei deT Katrnnenaustauschern wurde ein Acetatpuffer mit einem pH-Wert von 5,0 und einer Ioneristärke von 0,1 verwendet. Dann •.vurden der Schicht 2 ml einer Hämoglobin-Lösung, die wie vorstehend beschrieben hergestellt und in einem Verhältnis von 1:10 mit dem jeweiligen Puffer verdünnt wurde, zugesetzt.

Es wurde ein übliches Meßgefäß mit zwei zylindrischen Kammern verwandt. Die eine Kammer wurde mit dem jeweiligen Puffer und die andere Kammer wurde mit dem jeweiligen Puffer, der mit 1,0 Mol Natriumchlorid versetzt worden war, gefüllt. Die Schicht wurde eluiert, wobei eine Flüssigkeit mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,2 ml/Min, aus dem Meßgefäß gepumpt wurde. Die Proteinkonzentration des Eluats wurde auf einem Aufzeichnungsdiagramm spektrometrisch registriert und die Ionenstärke wurde in den aufgefangenen Fraktionen durch Chloridtitration bestimmt. Das Trennungsvermögen wurde aus dem Diagramm ermittelt. Die Schichthöhe wurde nach Beendigung des Tests, als die lonenstärke etwa 0,4 betrug, bestimmt. Die Schrumpfung c"-T Schicht nach Änderung der Ionenstärke wurde aus diesen Daten ermittelt.

Bei der Sulfopropyl-Cellulose wurde als Ausgangs^ puffer ein Phosphatpuffer mit einer Io^enkraft von 0,05 und einem pH^Wert von 7,0 verwandt. Als Testsubstanz wurden 200 mg Ribonuklease und 40 mg Cytöchrom C,

das in 2 fnl deü Ausgangspuffers gelöst war, verwendet. Die für die Eluierung verwendete Natriumchloridlösung besaß anstelle einer Mölarität von 1,0 eine Molarität von 1,5, Die Endionenkraft betrug deshalb 0,65.

Beispiel I

A. 200 g Cellulosexanthogenal, das 60 g Cellulose mil einem Polymerisationsgrad von 220 enthält, wurden in 1000 g 5%iger Natriumhydroxidlösung gelöst.

500 ml der Cellülosexarithogehallösühg wurden unter Verwendung eines Ankerrührer (320 UpM) und 11 g Celluloseacetatbutyrat als Emulgator bei 20°C in 500 ml ÄthylendichJorid emulgiert. Als die Cellulosexarithogenattröpfchen die gewünschte Größe hatten, wurde die Emulsionstemperatur auf 80°C erhöht und eine Stunde auf diesem Wert gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 320 g in 300 ml Äthylendichlorid dispergierte Benzoesäure zugesetzt. Die regenerierte Cellulose wurde zunächst fünfmal mit Aceton gewaschen, das mit einer solchen Menge Wasser versetzt worden war. daß das Natriumbenzoat kein Gel schließlich so lange mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagierten.

Das erhaltene Produkt hatte ein Gewicht von 14 g und ein Ionenaustausch vermögen von 0,8 Milliäquiva* lentenprog.

Beispiel 3

Celluloseperlen, die gemäß Beispiel IA erhalten wurden, wurden durch Behandlung mit Aceton entwässerl und 4 Stunden bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet.

25 g der auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen trockenen Celluloseperlen wurden in 125 ml Toluol und 250 mg Benzethoniumchlorid dispergiert. Die Dispersion wurde anschließend mit 2,3 g Natriumhydroxid und 250 mg in 50 ml Wasser gelöstem Natriumborhydrid versetzt, worauf 9.5 g Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid im Laufe von 30 Minuten

bilden konnte. Die Cellulose wurde denn mit Waccpr zu⁰??^?* wurden D?.ⁿⁿ unirr|i?n ^A ^σ in 7 mj

gewaschen, wonach es bei 70⁰C mit verdünnter Schwefelsäure behandelt wurde. Nachdem die Schwefelsäure mit Wasser ausgewaschen worden war, wurde die Cellulose mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung behandelt; anschließend wurde das Natriumhydroxid mit Wasser ausgewaschen, wobei die Temperatur während der ganzen Zeit auf 70"C gehalten wurde.

Das erhaltene Produkt war regenerierte Cellulose in Form runder Teilchen einer Größe von im wesentlichen 0.056-0,315 mm. Die Teilchen enthielten 8 g Cellulose pro Deziliter und hatten eine solche Porengröße, daß Dextran mit einem Molekulargewicht von bis zu etwa 100 · 1O⁶Jn die Teilchen eindringen konnte.

B. Auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltene Celluloseperlen wurden in 50 ml Toluol zusammen mit 100 mg Benzethoniumchlorid (vgl. »The Merck Index«, 9. Auflage. 1976, S. 139) dispergiert Die Dispersion wurde anschließend mit 1,8 g Natriumhydroxid und 100 mg Natriumborhydrid, gelöst in 20 ml Wasser und 5 g Natriumchloracetat versetzt. Die Temperatur der Suspension wurde dann auf 70°C erhöht, wonach die Bestandteile drei Stunden unter Rühren miteinander umgesetzt wurden. Nach dem Dekantieren des Toluols wurde das Produkt zunächst in verdünntem Äthanol und anschließend in Wasser dispergiert Die Celluloseperlen wurden dann mit einer 0,5 molaren Lösung von Natriumhydroxid behandelt und anschließend mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagierten.

Das erhaltene Produkt hatte ein Gewicht von 11 g und ein lonenaustauschvermögen von 1,1 Milliäquiva-Ienten pro Gramm.

Beispiel 2

Celluloseperlen, die gemäß Beispiel IA erhalten wurden, wurden durch Behandlung mit Aceton entwässert und 4 Stunden lang unter Vakuum bei 50⁰C getrocknet

15 g der getrockneten Celluloseperlen, die auf die vorstehend beschriebene Weise erhalten wurden, wurden in 75 ml Toluol und 200 mg Benzethoniumchlorid dispergiert Die Dispersion wurde anschließend mit 2 g Natriumhydroxid und 200 mg in 38 ml Wasser gelöstem Natriumborhydrid versetzt worauf 6 g Propansulton in kleinen Portionen zugesetzt wurden. Die Suspension reagierte dann 24 Stunden bei Raumtemperatur, wonach das Toiuoi dekantiert und das Produkt in verdünntem Äthanol dispergiert wurde. Die Celluloseperien wurden dann mit Wasser gewaschen, mit einer 0,1 molaren Natriumhydroxidfösung behandelt und gelöstes Natriumhydroxid 5 Minuten Inng tropfenweise zugesetzt.

Die Temperatur wurde anschließend auf 60⁰C erhöht und die Suspension reagierte 15 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1,7 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, wonach tropfenweise 19,5 ml Propylenoxid zugesetzt wurden. Die Reaktion wurde 10 Stunden bei 45°C fortgesetzt; anschließend wurde das Toluol dekantiert und das Produkt in verdünntem Äthanol dispergiert und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Die Celluloseperlen wjrden dann mit Wasser gewaschen, mit einer 0,5 molaren wäßrigen Salzsäurelösung behandelt und schließlich so lange mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagierten.

Das erhaltene, auf die vorstehend beschriebene Waise getrocknete Produkt hatte ein Gewicht von 26 g und ein lonenaustauschvermögen von 1,0 Milliäquivalenten pro g und einem Quaternisierungsgrad von etwa 80%.

Beispiel 4

185 g Celluloseperlen. die 15 g Trockensubstanz enthielten und gemäß Beispiel IA hergestellt wurden, wurden in einer Lösung, die aus folgenden Komponenten bestand, dispergiert: 125 ml Wasser. 6 g Natriumhydroxid und 200 mg Natriumborhydrid. Anschließend wurden 13 g Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid binnen 30 Minuten in kleinen Portionen zugesetzt, wonach die Bestandteile 16 Stunden bei 60⁰C miteinander umgesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann mit Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, wonach die Celluloseperlen mit Wasser gewasche., wurden, mit einer 0,5 molaren wäßrigen Salzsäurelösung behandelt und anschließend so lange mit Wasser gewaschen wurden, bis sie neutral reagierten.
Das Ionenaustauschvermögen des erhaltenen Produktes betrug 035 mäqu/g der Trockensubstanz.

Beispiel 5

A. 500 ml der 5% Cellulose enthaltenden Viscoselösung (s. Beispiel IA) wurde unter Verwendung eines Turbinenröhre« mit 320 Umdrehungen pro Minute in einer Lösung aus 11 g Celluloseacetat^ tyrat in 500 ml Athylenchlorid dispergiert Nach etwa 15 Minuten wurden 160 g Essigsäure bei Raumtemperatur zugesetzt Die so regenerierten Celluloseperlen wurden zunächst fünfmal mit Aceton gewaschen, um das Celluloseacetatbutyrat zu entfernen und anschließend mit verdünnter Schwefelsäure bei einer Temperatur von 70⁰C behandelt Nachdem die Schwefelsäure mit

Wasser ausgewaschen Worden war, wurden die Perlen rriit einer verdünnten Natriumhydroxidlösliilg bei einer temperatur von 70°C behandelt; anschließend wurde das Natriumhydroxid mit Wasser ausgewaschen. Das erhaltene Produkt enthielt 18 g pro Deziliter Cellulose und halte eine solche Porengröße, daß Dextran mit einem Molekulargewicht von bis zu 100 Million in die tiyfi'hen eindringen konnte. Die runden Körnchen wiesen eine Größe zwischen 0,056 und 0,250 mm auf.

B. Auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltene Cellulosepcrlen wurden durch Behandlung mit Aceton entwässert und bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet.4,5 g des getrockneten Produktes wurden in 22,5 ml Toluol und 45 mg Benzethoniumchlorid dispergiert. Anschließend wurden 7,5 g Diäthylaminoäthylchloridhydrochlofid und eine Lösung aus 3,6 g Natriumhydroxid und 45 mg Natriumborhydrid in 11,5 ml Wasser zugesetzt. Die Suspension reagierte 75 Minuten bei 6O⁰C:

aiMUUIICUCIIU WUIUC UiIS IUIUUI UCrVUIIIICI t UHU UUÄ Produkt in Äthanol dispergiert und mit Salzsäure neutralisiert. Danach wurde es mit Wasser gewaschen, mit 0,5 molarer wäßriger Salzsäure behandelt und anschließend so lange mit Wasser gewaschen, bis es neutral reagierte. Das erhaltene Produkt hatte ein lonenauslauschvermögen von l,0mäqu/g und ein Protein-Aufnahmevermögen von 1,5 Hämoglobin pro mäqu des Ionenaustauschvermögens.

Beispiel 6

A. Zunächst wurden runde Teilchen der regenerierten Cilulose aus einer Cellulose mit einem Polymerisationsgrad von 900 auf die in Beispel 5A beschriebene Weise hergestellt. Das Produkt wies einen Cellulosegehalt von 18,5 g/dl und eine solche Porengröße auf, daß Dextran mit einem Molekulargewicht von bis etwa 1 Million in die Teilchen eindringen konnte. Die Teilchengröße betrug zwischen 0,04 und 0,080 mm.

B. Ein durch Diäthylaminoäthylreste substituiertes Produkt wurde anschließend auf die in Beispiel 5B beschriebene Weise hergestellt, mit dem Unterschied, daß die Reaktionszeit nur 65 Minuten betrug. Das erhaltene Produkt hatte ein lonenaustauschvermögen von 1,1 mäqu/gder trockenen Feststoffe.

Beispiel 7

A. 12 g Cellulosepulver wurden in 300 ml Ammoniumhydroxid gelöst, das zuvor mit 72 Kupfer(II)-hydroxid und 0,75 g Kupfer(I)-chlorid versetzt worden war, wobei 4,5 Stunden bei 23°Cgerührt wurde.

Die Celluloselösung wurde anschließend bei Raumtemperatur in 400 ml Toluol emulgiert. in welchem 8 g eines Kondensationsproduktes aus Rizinusfettsäuren und Äthylenoxid gelöst waren. Die Celluloselösung wurde tropfenweise binnen 5 Minuten bei einer Rührgeschwindigkeit von 1250 UpM zugesetzt.

Die Emulsion wurde dann in einem dünnen Strahl in ein gut gerührtes Regenerierungsbad geschüttet, das aus 9 Liter Toluol bestand und das mit 750 g Benzoesäure versetzt wurde. Nach Zusatz der gesamten Emulsion wurde das Rühren weitere 10 Minuten fortgesetzt, wonach man sich die regenerierten Celluloseperlen und das a'jsgefällte Ammoniumbenzoat etwa 15 Minuten absetzen ließ. Nachdem die überstehende Flüssigkeit abgesaugt worden war, wurde ein Lösung aus 120 g Natriumhydroxid in 3 Liter Wasser zugesetzt und das Gemisch so lange gerührt, bis das gesamte Ammoniumbenzoat gelöst war. Die Perlen wurden anschließend auf einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 40 u mit

45 Wasser gewaschen, wonach sie zum Entfernen des Kupferrückstands in 300 ml 50%iger Essigsäure dispergiert wurden und anschließend nochmals auf einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 40 μ mit Wasser gewaschen wurden;

Das erhaltene Produkt bestand aus regenerierter Cellulose in Form von runden Körnchen mit einer Größe, die im wesentlichen zwischen 0,050 Und 0,200mm lag. Die Körnchen enthielten 6,7 g Cellulose pro Deziliter und hatten eine solche Porengföße, daß Dextran mit einem Molekulargewicht von bis etwa 10^? in die Teilchen eindringen konnte.

B. Celluloseperlen, die auf die vorstehend beschriebene Weise erhalten wurden, wurden durch Behandlung mit Aceton entwässert und bei 50⁰C 4 Stunden unter Vakuum getrocknet.

15 g der getrockneten Celluloseperlen wurden in 75 ml Toluol und 150 g Benzethoniumchlorid dispergiCTt. Anschließend tVürdo die DiSpcräiOn iTi'ii 7,5 g in 27 ml Wasser gelöstem Natriumchloracetat versetzt. Nach 30 Minuten wurden 2,8 g Natriumhydroxid und 150 mg Natriumborhydrid, gelöst, in 3 ml Wasser zugesetzt, wonach die Temperatur auf 70°C erhöht wurde und die Bestandteile 3 Stunden bei dieser Temperatur reagierten. Die Perlen wurden dann auf die IVi Beispiel 1B beschriebene Weise aufgearbeitet.

Das erhaltene Produkt hatte ein lonenaustauschvermögen von 1,0 mäqu/gder Trockensubstanz.

Beispiel 8

Celluloseperlen, die auf die in Beispiel IA beschriebene Weise erhalten wurden, wurden durch Behandlung mit Aceton entwässert und bei 50°C 4 Stunden unter Vakuum getrocknet.

50 g der auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen getrockneten Celluloseperlen wurden in 300 ml Toluol und 500 mg Benzethoniumchlorid dispergiert. Die Dispersion wurde anschließend mit 72 g Chlormethylphosphonsäure versetzt, worauf eine Lösung aus 60 g Natriumhydroxid und 500 g Natriumborhvdrid in 60 ml V/asser nach und nach binnen 30 Minuten zugesetzt wurde.

Danach wurde die Temperatur auf 9O⁰C erhöht und man ließ die Suspension 16 Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Toluol dekantiert, worauf das Produkt zunächst in verdünntem Äthanol und anschließend in Wasser dispergiert wurde. Danach wurden die Perlen mit 0,5 molarem Natriumhydroxid behandelt und so lange mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagierten.

Das erhaltene, auf die vorstehend beschriebene Weise getrocknete Produkt hatte ein Gewicht von 55 g und ein lonenaustauschvermögen von 0,8 mäqü/g. Die Fließgeschwindigkeit betrug 150 cm/Std. und die Volumenänderung bei einer Änderung der lonenstärke von 0,1 auf 0,5 betrug 4%.

Beispiel 9

200 ml des ausgefällten Gels, das gemäß Beispiel 4 hergestellt worden war und 15 g Trockensubstanz enthielt, wurde durch Abnutschen von Wasser befreit und anschließend zweimal in 0,5 molarem Natriumhydroxid dispergiert Nachdem das Wasser abgenutscht worden war, wurden die mit Alkali durchtränkten Perlen in 225 ml Toluol dispergiert, in welchem 1,5 g Benzethoniumchlorid gelöst waren. Die Temperatur wurde auf 50°C erhöh, und nach 20 Minuten wurden

lOg Epichlorhydrin zugesetzt. Nach 30 Minuteri wurde die Reaktion abgebrochen und das Produkt in verdünntem Äthanol dispergierl. Anschließend wurde das Gemisch mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4

angesäuert, wonach die Celluloseperlen so lange mit Wasser gewaschen wurden, bis sie neutral reagierten.

Das lonenaustauschvermögeh des erhaltenen Produktes betrug 0,8 mäqu.

Produkt Typ	lonenaustauscherrcsl	Durch-	Pfoteinaufnahmever-	Trennver	Schrump
		flußge-	mögen (Reversible	mögen	fung¹)
		schwin-	CO-Hämoglobin-
		digkeit	adsorption) mg Hämo
			globin pro mäqü. der
		tm/Std.	ionischen kapazität		%
Gellulose(Vergleich)faserig	DEAE	1300	340	nichtgül	0
CelluloseCVergleichJmikrokristallin	DEAE	50	480	sehr gut	5
mit Epichlorhydrin vernetztes	DEAE	to	1380	sehr gut	35
Dextran (Vergleich)
Beispiel 4 VofiicgiSfiuc Effifiuuiig	ucnc	IUJ		senrgui	3
Beispiel 6 vorliegende Erfindung	DEAE	300	760	gut	0
Beispiel 1 vorliegende Erfindung	Carboxymelhyl	130	270	gut	2
Beispiel 2 vorliegende Erfindung	Sulfopropyl	130	2060	sehr gut	6
Beispiel 3 vorliegende Erfindung	R₂ = R₃ = Äthyl	140	800	sehr gut	1
	R₄ = 2-Hydroxypropyl
Beispiel 7 vorliegende Erfindung	Carboxymelhyl	120	1150	gut	0
Beispiel 9 vorliegende Erfindung	DEAE	190	600	sehr gut	0
, Endschichtvolumen, ml ') Gegeben als 100 — ■ 100

Anfangsschichtvolumen, ml

Claims

Λ. Λ .TV Ψ* J ΛΠ ZU UO β-UÖ Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Ionenaustauschern, bestehend aus runden Teilchen regenerierter Cellulose, die durch Reste der Formel

-R₁-Z

substituiert ist, in der Ri einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, tier gegebenenfalls mit einem Hydroxyrest substituiert ist, und Z einen Carbonsäure-, Sulfo- oder Phosphonorest, oder deren Salze, oder eine Aminogruppe der Formel

— N

I
\

oder eine quateraäre Aminogruppe der Formel

-N-Rf. OH
R4

oder deren Salze, worin R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls mit einem Hydroxylrest substituierten niederen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, bedeuten, wobei der Substitutionsgrad einem Ionenaustauschvermögen von 02—1,8, vorzugsweise 0,5—1,2 Milliäquivalent pro Gramm der Trockenmasse entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß J5 man regenerierte Cellulose in Form von runden Teilchen, die 2 bis 25% Cellulose, berechnet als Gewicht des nichtsubstituierten Produktes pro Volumen, enthalten und Poren einer Größe von etwa 2 bis 2000 ηιμ aufweisen, in wäßrigem Medium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XR₁Z

in der Ri und Z jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben und X ein Halogen- oder ein Sauerstoffatom bedeutet, das mit einem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Alkylenketle eine Oxirangruppe bildet, in Gegenwart eines alkalischen Reaklionsteilnehmers umsetzt und die Teilchen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine regenerierte Cellulose verwendet, die mit Divinylbenzol oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-R-Y

vcrnet/t worden ist. wobei R einen aliphatischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und X' und Y jeweils ein Halogenatom oder eine Fpoxygruppe. die mit <wei benachbarten Atomen des Restes R &q eine Oxirangruppe bilden, bedeutet!

3. ionchauslaüsclicr, hergestellt nach dem Verfall' ren gemäß Anspruch I und 2.

4. Ionenaustauscher nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchengröße 0,01 bis I mm beträgt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ionenaustauschern sowie danach hergestellte Ionenaustauscher gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Ionenaustauscher ähnlicher Art sind bereits bekannt. Als Ausgangsmaterial zur Herstellung dieser Ionenaustauscher kann eine sogenannte faserige Cellulose, die durch Ionenaustauschergruppen substituiert ist, verwendet werden. Als ein Mittel zum Einführen dieser Gruppen kann beispielsweise Triäthanolamin, das mittels Epichlorhydrin an die Cellulose gebunden ist, verwendet werden (ECTEOLA-Cellulose). Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Ionenaustauschern auf Cellulosebasis besteht darin, daß faserige Cellulose zum Einführen von Gruppen der Formel

-R₁Z

mit einer Verbindung der Formel
XR₁Z,

in der X ein Haiogenaiom, vorzugsweise ein Chioraiom oder Bromatom ist und Ri und Z jeweils die vorstehend genannten Bedeutungen haben, behandelt wird, wobei der entsprechende Wasserstoff Halogen abgespalten und durch eine alkalische Verbindung wie Natriumhydroxid neutralisiert wird. Wenn also die Verbindung der Formel

XR₁Z

Diäthylaminoäthylchiorid ist. wird die faserige Cellulose durch Diäthylaminoäthylreste substituiert (DEAE-CeI-lulose). Als Cellulose-Ausgangsmaterial zur Herstellung von Ionenaustauschern kann auch sogenannte mikrokristalline Cellulose verwendet werden. Um eine solche Cellulose zu erhalten, werden die amorphen Teile der Cellulose unter Anwendung verschiedener Behandlungsmethoden, wie beispielsweise der Behandlung mit verdünnter Säure, entfernt, so daß nur kristalline Bereiche übrigbleiben. Die vorstehend aufgeführten Cellulose-Ionenaustauscher besitzen alle den Nachteil, daß sie ein ungenügendes Protein-Aufnahmevermögen aufweisen. Derartige Ionenaustauscher, die sehr häufig für chromatographische Zwecke verwendet werden, sollten vor allem da^ vorstehend genannte Aufnahmevermögen in hohem Maße besitzen. Ionenaustauscher auf der Basis von faseriger Cellulose in Form einer Schicht oder einer Säule haben den Nachteil, daß sie ein niedriges Trennungsvermögen gegenüber Substanzgemischen haben, während Ionenaustauscher auf der Basis mikrokristalliner Cellulose in Form einer Schicht oder eiriT Säule bewirken, daß eine durch die Schicht fließende Flüssigkeit eine zu niedrige Fließgeschwindigkeithat.

Ks wurde nun gefunden, daß sich die vorsiehend beschriebenen Nachteile wesentlich reduzieren oder vermeiden und die Vorteile eines hohen Protein-Auf nahnievermögens mit ausgezeichneten Durchflußeigen schäften und einem ausgezeichneten Trennungsvermögen einer aus dieser Cellulose gebildeten Schicht in einem Ccüüloseprodukt dadurch kombinieren lassen, daß man als Cellulöscgrundmateriäl in den vorstehend beschriebenen lonenaustaiischeftt eine regenerierte Cellulose in Porffi runder Teilchen verwendet, die 2—25% Cellulose, berechnet als Gewicht des nichtsub· stituierten Produkts pro Volumen, enthalten und Poren einer Größe von etwa 2 bis ZÖÖO mn aufweisen.

Die vorstehend genannten, erfindungsgemäß einsetzbaren nicht substituierten Produkte werden in der nicht