DE2004713A1

DE2004713A1 - Nitrofuryl triazolo pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE2004713A1
Application number: DE19702004713
Authority: DE
Original assignee: Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof
Priority date: 1970-02-03
Filing date: 1970-02-03
Publication date: 1971-08-12
Also published as: AT304543B; FR2081487B1; AT304545B; AT303036B; AT306010B; GB1291417A; FR2081487A1

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH ' I67O

Nitrofuryl-triazolo-pyritiiiiditte' Und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Nitrofuryl-triazolo-pyrimidine der allgemeinen Formel I

(D

, in der TP ein Triazolo-pyrimidin-Ringsystem darstellt und ' R:, R₀ und R, gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Alkyl, Halogen, eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Acylaminogruppe bedeuten,

und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Verbindungen Weisen eine überraschend gute antimikrobielle Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo auf. Da sie auch eine hohe Wirksamkeit gegen Escheriehia coli besitzen, sind sie insbesondere zur Behandlung von Harnwegsinfekten geeignet. Ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung ist deshalb ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, in dem man entweder

a) Furyl*^riazolo-pyrimidine' der Formel II

(ID

in dor TP, .It₁, H,, und R., die oben angegebene Bodautung hubon,

101)8.33/1893

nitriert oder

b) Hydrazone der Formel III bzw. Hl'

(III)

in der R^, R₂, und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Py zusammen mit der Gruppe -N=C(einen Pyrimidinring bildet,

oxydierend cyclisiert oder

c) Hydrazide der Formel IV bzw. IV

109833/

NH-ν:

(IV)

in der R*, R₂, R«* und Py die oben angegebene Bedeutung haben, · .

unter Wasserabspaltung cyclisiert oder

d) Aminotriazole der allgemeinen Formel V

(V)

in der R^J die Bedeutung von R^ hat oder eine 5-Nitrofuryl-2-Gruppe darstellt,

mit 1,3-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel VI

Rj₁ - CO - CHR₁₁ - CO - R₁

(VI)

in der R^ die oben angegebene Bedeutung hat, aber

nur einer der Reste R₁J eine Nitrofurylgruppe darstellt,

oder deren reaktiven Derivaten kondensiert oder

e) in Diaminopyrimidinen der Formel VII

H,

(VII)

in der R> die oben angegebene Bedetrtxmg hat-,

./■■· BAOOFIIGINÄI.

1098 33/109

-limit salpetriger Säure den Triazolring schließt und gegebenenfalls anschließend die Substituenten R^, R₂ oder R-j in an sich bekannter Weise ineinander überführt.

Die Nitrierung der Furyl-triazolopyrimidine kann z. B. mit Salpetersäure in Schwefelsäure oder Acetanhydrid bei niedrigen Temperaturen erfolgen. Das Arbeiten in Acetanhydrid ist besonders zu empfehlen, wenn dadurch empfindliche Substituenten, z. B. Aminogruppen, gleichzeitig durch Acetylieren geschützt werden. Die Acetylgruppe kann gewünschtenfalls anschließend durch Verseifen wieder abgespalten werden.

Der Rings-chluß durch Dehydrieren der Verbindungen III bzw. III¹ erfolgt vorzugsweise mit Oxydationsmitteln wie Bleitetraacetat oder Mennige in Eisessig oder Benzol. Es können aber auch andere Oxydationsmittel und Lösungsmittel verwendet werden.

Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel IV bzw. IV wird vorzugsweise durch Erhitzen mit wasserbindenden Mitteln wie Essigsäureanhydrid, oder Polyphosphorsäure durchgeführt. Sie kann in vielen Fällen jedoch bereits durch Kochen in höhersiedenden, inerten Lösungsmitteln wie Toluol oder Xylol erfolgen.

Bei der Umsetzung der der Struktur IV zugrunde liegenden Hydrazinoverbindungen mit Orthoestern erfolgt unmittelbar die Cyclisierung zu den Verbindungen I.

Die Kondensation der Aminotriazole V mit den 1,3 Dicarbonylverbindungen VI wird vorzugsweise durch Kochen in polaren Lösungsmitteln nach Zusatz von etwas Säure durchgeführt. Als reaktive Derivate der Verbindungen VI kommen insbesondere die Nitrile in Frage. Eine Variante dieser Reaktion ist auch die Umlagerung von s-Triazolo [i|,3-a]- pyrimidinen in s-Triazolo- [2,3-a] -pyrimidine , die ebenfalls durch Kochen in polaren Lösungsmitteln unter Zusatz von Mineralsäuren erfolgt.

109833/1996

Die Cyclisierung der Diaminopyrimidine VII erfolgt unter üblichen Diazotierungsbedingungen, z. BV in wässriger Lösung oder Suspension mit Natriumnitrit/Salzsäure.

In vielen Fällen ist es vorteilhaft, die gewünschten Substituenten erst nach der Herstellung des Nitrofuryl-triazolo-pyrimidin-Systems aus weniger empfindlichen Substituenten herzustellen. So· läßt sich eine Hydroxygruppe z. B. durch Hydrolyse einer Acyloxygruppe bzw. eines Halogenatoms oder durch Diazotieren und Verkochen einer Aminogruppe herstellen. Eine Aminogruppe wird während der Reaktion vorzugsweise durch Äcetylierung geschützt oder nachträglich durch Aminolyse eines Halogensubstituenten eingeführt. Umgekehrt können Acylamino- bzw. Acyloxygruppen in Üblicher Weise durch nachträgliches Acylieren von Amino- bzw. Hydroxylgruppen hergestellt werden. Der Alkoxyrest läßt sich am einfachsten durch Alkoholyse eines Halogensubstituenten ™ einführen.

Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und -parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, weiches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure), hoch-molekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyleellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische'und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z. B. mit pulverförmiger physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw» üblichen Salbengrundlagen . vermischt. ·

In den folgenden Boispielen wird die Erfindung näher erläutert.

'./.■'. 109833/1998

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B e I spiel 1 3-C5"Nitro-2-furyl)-5_i7-dimethyl--3-tria2oloC4_t3-a3pyriinidin

3g 2-Hydrazino-4,6-dimethylpyrimidin vom Pp. l64°C löst man in 60 ml einer Mischung aus 8OJfigem, wäss. Äthanol und etwas Eisessig in der Hitze, gibt dann 4,5 g rohen 5-Nitro-furan-2-aldehyd zu, kocht 10 Minuten unter Rückfluß, saugt das entstandene, orangefarbene Hydrazon ab, wäscht dieses mit Äthanol-Wasser 1:1 und trocknet es. Die Ausbeute beträgt 5»2 g.

4,6 g davon trägt man unter Rühren bei 4O⁰C in eine Suspension von 12 g Bleitetraacetat in 180 ml Eisessig ein, wobei nach ca. 5 Minuten die Lösung entfärbt wird. Nun dampft man die Lösung im Vacuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser an, saugt das Ungelöste ab (4,9 g) und kocht dieses mit Dioxan aus; der klare Dioxanextrakt wird im Vacuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus 20 ml Dioxan umkristallisiert (unter Anwendung von Aktivkohle). Man erhält so 1,6 g hellgelbe Kristalle der gewünschten Verbindung vom Pp. 210/212⁰C (Zers.).

Beispiel 2

3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(und/oder 7-)-methyl-s-triazolo[4,3-a]-pyrimidin

10 g rohes 2-Chlor-4-methylpyrimidin kocht man mit 135 ml Äthanol und 35 ml Hydrazinhydrat 1 Stunde unber Rückfluß, saugt von Ungelöstem ab, dampft das Piltrat in Vacuum ein, löst den Eindampfrückstand in 25 ml Wasser, gibt 50 ml Dioxan zu, tropft 25 ml 10 η Natronlauge unter Eiskühlung ein, trennt die Dioxan-Phase ab und extrahiert die Wasserschicht noch einige Male mib Dioxan nach. Die vereinigten Dioxanextrakte trocknet man mit

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ι -.■-.'■

wasserfreier Soda, dampft sie anschließend im Vacuum ein,, wobei 6,5 g rohes 2-Hydrazine-4-methy1-pyrimidin verbleiben.

Diese so erhaltene Hydrazinoverbindung löst man in einer Mischung aus'50 ml Wasser und 5 ml Eisessig» gibt dazu eine Lösung von 8,84 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 55 BiI.Methanol, läßt 1 Stunde be!Raumtemperatur stehen, saugt das entstandene Hydrazon ab, wäscht dieses mit 50$ wässrigen: Methanol und zuletzt mit Äther.

Die Ausbeute beträgt 9,8 g an rohem Hydrazon.

Dieses löst man in 280 ml heißem Eisessig, trägt bei 60° C unter Rühren 20,6 g Bleitetraacetat ein, läßt dann noch 10-Minuten bei 6O⁰C und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur weiterrühren, dampft dam- in Vacuum ein, reibt den Eindampfrückstand 2 mal mit -je 30 ml Eiswasser an, kocht das erhaltene, ungelöste Material (8 g) .wiederholt mit insgesamt ca. 500 ml Dioxan aus, trennt vom Ungelösten ab, dampft die vereinigten Dioxanextrakte im Vacuum ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus 80 ml 90Jt igem, wäss. Dioxan um, wodurch man 0,85 g fahlgelbe Kristalle des gewünschten Produktes erhält. Pp. 282/284⁰C. Es wurde nicht festgestellt, ob die Methylgruppe in 5- oder in 7-Stellung steht, oder ob evtl. ein Isomerengemisch vorliegt.

Beispiel 3 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methyl-s-triazolof4,3-a]pyrimidin

1,28 g 2-Chlor-5-methyl-pyrimidin vom Fp. 89°C kocht man mit 15 ml Äthanol und 4,5 ml Hydrazinhydrat 1 Stunde unter Rückfluß, dampft nach Abtrennen von wenig Ungelöstem das Filtrat im Vacuum ein, reibt den Eindampfrückstand mit 2 ml kaltem Wasser an und erhält so 0,9 g rohes 2-Hydrazino-5-methyl-pyrimidin vom Fp. 143/145°C.

■"■·--■-0,78 g davon löst man in einer Mischung aus 6,5 ml Wasser und 4 ml 2n Salzsäure, gibt eine Lösung von 1 g. 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 11 ml. Methanol zu, saugt nach 1-stündigem Stehen

<-..:.■_. ./. 109833/1996 BADORiQINAL.

die entstandene Fällung ab, wäscht mit 5O#igem, wäss. Methanol nach und erhält so 1,6 g rohes, organgefarbenes Hydrazon.

1,5 g davon werden in 15 ml Eisessig bei 90⁰C gelöst; bei 6O⁰C trägt man 3,3 g Bleitei?raacetat unter Rühren ein, läßt 10 Minuten bei 60⁰C nachrühren und saugt nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur ab, wäscht mit Eisessig und dann mit Äther und kristallisiert das so erhaltene feste Produkt (1,15· g) aus 25 ml einer Mischung von Dioxan-Dimethylformamid (l:l)unter Anwendung von Aktivkohle um, wobei 0,85 g des gewünschten Produktes vom Pp. 267/268⁰C als hellgelbes Material anfallen.

Beispiel 4 3-(5-Nitro-2-furyl)-7-tnethyl-B-triazolo[4,3-c]pyrimidin

1,24 g 4-Hydrazino-6-methyl-pyrimidin vom Fp. 141/142°C löst man in einer Mischung aus 8 ml Wasser und 1 ml Eisessig, gibt 1,7g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 10 ml Methanol gelöst zu, erwärmt kurz auf dem Dampfbad und saugt nach dem Erkalten das angefallene, rohe Hydrazon ab (2,17 g) und wäscht es mit 50#igem wäss. Methanol.

1,9 g davon trägt man bei 50⁰C in eine gerührte Suspension von 5,2 g Bleitetraacetat in 40 ml Eisessig ein, rührt bei dieser Temperatur 10 Minuten nach und saugt nach dem Erkalten das gewünschteProdukt als hellgelbes Kristallisat ab. Ausbeute: 0,45 g; Fp. 223⁰C (Zers.).

Beispiel 5 i,

3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methoxy-s-triazolo[4,3-a3pyrimidin

1,5 g rohes 2-Chlor-5-methoxy-pyrimidin vom Fp. 64⁰C kocht man mit 15 ml Äthanol und 4,8 ml Hydrazinhydrat 1 Stunde unter Rückfluß und saugt nach 1-stündigem Einkühion im Eisbad das ausgefallene, rohe P-Hydrazino-ij-methoxy-pyrimidin (0,9 ß, Fp. 131/13Λ) ab,

HKit; 3 3/1996. BAD ORIGINAL

0,7-5 g davon löst man in einer Mischung aus 6 ml Wasser und 2 ml 2n Salzsäure bei 5O⁰C, gibt bei dieser Temperatur eine Lösung 0,84 g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 8 ml Methanol zu, wobei eine dunkelrote gallertartige Fällung entsteht. Diese wird in der Reibschale mit 10 ml 50#igem, wasS. Methanol zu einer· orangefarbenen, absaugbaren Substanz angerieben, nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und mit 50 $igem wäss. Methanol und mit Äther gewaschen, wobei 1,4 g rohes Hydrazon vom Pp. 186/188°C erhalten werden. '

Dieses Produkt löst man in 18,5 ml Eisessig, gibt bei 50⁰C 2,75 g Bleitetraacetat zu-, läßt dann noch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, saugt dann ab, wäscht mit Eisessig und Äther nach und kristallisiert das erhaltene Produkt (1,1g) aus 15 ml Dioxan unter Anwendung Von Aktivkohle um, wobei.0,4g der gewünschten Substanz als grünlichgelbes Kristallisat vom Pp. 177/178⁰C anfielen. .

B e' 1" s' ρ Τ--θ"Τ-· 6 -5-^^

13,9 g rohes 2-Amino-4-hydrazino-6-methyl-pyrimidin vom Fp. 221⁰C löst man in einer Mischung aus 50 ml Wasser und 7 ml Eisessig und erhitzt kurz mit einer Lösung von 15,5 g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 50 ml Methanol auf dem Dampfbad, saugt naph dem Erkalten das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht mit'50#igem, wässrigem Methanol und dann mit Äther nach und erhält so 19,85 g rohes Hydrazon. .

Dieses Hydrazon trägt man portionsweise/unter Rühren bei 50 C in eine Lösung von 40 g Bleitetraacetat in 500 ml Eisessig ein, ■ läßt 15 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren,"dämpft dann di'eJLösuhg in Vacuum fast ein, reibt den Eindampfrückstand mit ca. 250 ml Waeeer an, saugt daa Ungelöste ab, wäscht mit Wasser und erhält so 9,2 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-amino^7-methyls-triazolotiljj-clpyrimidin. '■

Eine Probe der orangegölben Substanz aus 70 tigern, wässrigem

2ÜÜA713

Dimethylformamid uokristallisiert schmilzt bei 325⁰C (Aufseh., ab 2iO°C Farbänderung).

Beispiel 7 3-(5"NitrQ-2-furyl)-5-hydroxy~7-methyl"S"triazolo[i|_t3"c3pyrimidin

1,3 g der naeh Beispiel 6 erhaltenen, rohen Aminoverbindung, fein gepulvert, versetzt man mit 25 ml 2n Salzsäure und tropft zwischen 25° und 28 C unter Rühren eine Lösung von 0,8g Natriumnitrit in 8 ml Wasser ein, rührt dann noch 45 Minuten bei Raumtemperatur nach, saugt das Ungelöste ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert die Substanz (0,9g) aus 18 ml einer Mischung von Dimethylformamid und Dioxanfl: l)unter Anwendung von Aktivkohle um, wobei 0,¹Jo g beigegelbe Kristalle des gewünschten Produktes vom Fp. 288/291°C (Zers.) anfielen, an die jedoch ca. 5/6 Moläquivalente an Dimethylformamid addiert sind.

B e i s ρ i e 1 8

3-(5-Nitro-2-furyl)-5-dichloracetamido -7-inethyl-s-triazolo-[4,3-eIpyrimidin

5 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-amino-7-methyl-s-triazolo[¹J,3-c_J-pyrimidin (gemäß Beispiel 6) erwärmt man unter Rühren in 10 ml α Dichloressigsäureanhydrid 30 Minuten auf 50 bis 6O⁰C, reibt nach ■ dem Erkalten mit Xther durch, saugt das Ungelöste ab, wäscht mit Xther, löst das erhaltene, feste Material (6 g) in 20 ml Dioxan, versetzt mit 170 ml Benzol, entfernt den ausgeschiedenen Schmutz nach Zugabe von Aktivkohle durch Absaugen, dampft das klare Piltrat in Vacuum ein (bei 5O⁰C Badtemperatur), reibt den Eindampfrück3tand (4,6 g) mit 4 ml Benzol an, saugt erneut ab und erhält so 1,19g zitronengelbe Kristalle des gewünschten Produktes, das i/2 Moläquivalent Benzol addiert enthält. Fp 13O/133°C.

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Bei s ρ i e 1 9 .

3- (5-Nitro—2-f uryl) -5-f ownaftidO"7-matliyl-s-triazolo'l k ^-clpyrimidin

2 g rohes. 3-(5-Nitro-2-ruryl)-5-amino-7^inethyl-s-triazolo[4,3-c]-pyrimidin (nach Beispiel 6) in 20 ml Eisessig suspendiert, rührt man mit 6 ml gemischtem Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure bei Raumtemperatur, wobei nach ca, 20 Minuten Lösung eintritt; nun läßt man über.Haclt bei Raumtemperatur stehen, dampft dann (bei 3O⁰C Badtemperatur) im Vacuum ein, reibt den Eindampfrückstand zweimal mit Äther und dann mit Benzol an, saugt las Ungelöste ab und erhält so 0,85 g des gewünschten Produktes als gelbe Substanz vom Fp. 253⁰G (Aufsch., ab ca. .15.5⁰C Veränderung).

.."·■- Beispiel IO ,

3-(5"Mitro-2-furyl)-5"amino~s-triazoloI^_<3~c3pyrimidin

21 g 2-Amino-¹J-chlor-pyrimidin kocht man mit 210 ml Äthanol und 21 mlHydrazinhydrat M5 Minuten unter Rückfluß, versetzt dann mit Benzol, dampft im Vacuum ein, kocht den Eindampfrückstand mit ¹IOO ml Dioxan aus, wobei sieh eine Ölige Schicht abtrennt. Man gibt wasserfreies Natriumsulfat zu, saugt nun heiß ab, dampft das Filtrat ein, reibt den Eindampfrückstand mit 50 ml Isopropanol an und erhält so nach. Absaugen rohes 2-Amino-4-hydrazino-pyrimidin (8,6 g, Pp. 183/185°C); aus dieser Substanz stellt man in einer Mischung von 50 ml Wasser und 5 ml Eisessig und einer Lösung von 11,5 g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 50 ml Äthanol durch kurzes EÜckflußkochen und . anschließendes 2-stündiges Kühlen im Eisbad 19,6g rohes Hydrazon als essigsaures Salz her.

Dieses wird in 350 ml Trifluoressigsäure gelöst Und unter Rühren bei -5 bis. -10⁰C portionsweise mit 38,6 g Bleitetraacetat versetzt und 15 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt; nun dampft man bei 25°C Badtemperatur im Vacuum ein, reibt den Eindampfrückstand mit 300 ml Wasser an,"

. ^J' 109033/1896

- γι -

Al

saugt das Ungelöste ab, stellt das Piltrat mit Natriumacetat auf ca. pH 4-5 ein, saugt dann die dabei ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser und erhält so 8,65 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-amino-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin; 1 g davon in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 3»5 ml Wasser versetzt gab ein orangefarbenes. Produkt (0,63 g) vom Fp. 311⁰C (Aufsch.).

B e i s ρ i e 1 11 3- (5-Nitro-2-furyl )-5-hydroxy-s-triazolo [ 4 , 3-c]pyrimidin

1,23 g der rohen Aminoverbindung gemäß Beispiel 10 löst man in 25 ml 30 £iger Schwefelsäure bei 50⁰C, trennt wenig Ungelöstes ab, versetzt unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,75 g Natriumnitrit in 7,5 »1 Wasser, rührt bei 5O⁰C 15 Minuten nach, saugt dann nach dem Erkalten das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht mit Wasser und erhält nach Trocknen 0,42 g des gewünschten Produktes vom Fp. 323⁰C (Aufsch.) als hellgelbes Kristallisat.

B e i s ρ i e 1 12 3-(5"Nitro~2-furyl)-5'-formamido-s-triazolo[4,3-c3pyrimidin

2,55 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-amino-s-triazolo[4,3-c] pyrimidin, dessen Herstellung im Beispiel 10 beschrieben ist, läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 10 ml gemischtem Anhydrid von Ameisensäure und Essigsäure reagieren, dampft dann im Vacuum ein, nimmt den Rückstand in ca. 20 ml Dioxan auf, versetzt mit 80 ml Benzol, saugt den dadurch ausgefällten Schmutz ab und dampft das klare Filtrat bei 3O-4O°C Badtemperatur im Vacuum ein; den Eindampfrückstand reibt man mit 5 ml einer Mischung aus Isopropanol-Dioxan 7:3 an, läßt 2 Stunden stehen, saugt dann ab und erhält so nach Trocknen 1 g der gewünschten Substanz vom Fp. 248⁰C (Aufsch., ab 155°C Farbänderung) als gelbes Produkt, welches mit etwas 3-(5~Nitro-2-fury1)-5-diformamido-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin verunreinigt ist.

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' ....■■ 2U04713

Al

B e i spiel 13 .

3"(5-Nitro-2-furyl)-5^(--7--)Methyl--7--('--5--)amino-s--'triazolo·- i^>3-a]pyrimidin (Isomerengemisch)

10,2 g rohes 2-Hydrazino-4-methyl-6-amino-pyrimidin vom Pp. 178/18O⁰C werden in einer Mischung aus 50 ml Wasser und 10 ml Eisessig gelöst, dann mit einer Lösung aus 10 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 50 ml abs. Äthanol versetzt und kurz unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten saugt man das erhaltene Kristallisat ab, wäscht nach und erhält so 19,7 g rohes Hydrazon als essigsaures Salz. "

15,5 g davon trägt man portionsweise in eine gerührte Suspension Von 32 g Bleitetraacetat in 340 ml Eisessig bei 30⁰C ein, wobei Temperaturanstieg auf 36⁰C eintritt, läßt dann noch 15 Minuten bei 35°C nachrühren, saugt nach_v dem Erkalten ab, wäscht mit Eisessig und Äther nach und erhält so 7>76 g des gewünschten Produktes, als rotoranges Isomerengemisch. Eine Probe von 1,6 g der Substanz schmilzt nach Umkristallisation aus 28 ml 80 tigern, wässrigem Dimethylformamid bei 3O5°C (Aufsch., ab 24O°C Farbänderung) . Nach dem NMR-Spektrum enthält die Substanz in geringer Menge Wasser. '

/ Be i 3 ρ 1 el 14

3-(5-Nitro-2-furyl)"5"methyl-7"acetamido-s-triazolo[ 4,3-a]·» pyrimidin u. 3^t5-ⁱ'Nitro"2--furyT)-5-acetamido-7-methyl"S" triazolo[4,3^ä]pyrimidin

2,6 g des rohen Isomerengemisches von 3~(5-Nitro-2^-=furyl)-5-methyl-7-amino- und 5-amino-7-methyl-s-triazolo[4,3-a] pyrimidin, welches nach Beispiel 13 hergestellt wird, kocht man mit 15 ml Acetanhydrid 30 Minuten unter Rückfluß, saugt nach dem Erkalten ,das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht mit wenig Eisessig und Äther und erhält so 0,87 g hellgelbes Produkt vom Pp. 260/2ßl°C (Aufsch.)j es ist eine der beiden gewünschten isomeren Substanzen. Die Acetanhydridmutterlauge wird mit ca. 10 Ml Äther versetzt und das dadurch ausgefällte

Ί' 109833/1998

Produkt (1 g) nach einiger Zeit abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach Umkristallisation aus 16 ml 80 tigern wässrigem Dioxan unter Aktivkohlezusatz erhält man 0,^5 g der anderen gewünschten isomeren Verbindung vom Pp. 236/211⁰C (Aufsch.), ebenfalls· als hellgelbes Kristallisat. Eine definitive Zuordnung einer der beiden getrennten isomeren Verbindungen zu einer bestimmten Form der Isomeren wurde nicht vorgenommen.

Beispiel 15

3-(5-Nitro-2-furyl)-5-methyl-7-propionamido-s-triazolo[ⁱl₁3-a]~ pyrimidin u. 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-propionamido-7-methyl-striazolo[*J _t3-a]pyrimidin

2,6 g des Isomerengemisches von 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-methyl-7-amino-(und -5-amino-7-methyl)-s-triazolo[¹l,3-a]pyrimidin_> welches nach Beispiel 13 hergestellt wird, erhitzt man mit 15 ml Propionsäureanhydrid 30 Minuten auf 15O/l6O°C (Badtemperatur), saugt nach dem Erkalten das ausgeschiedene Kristallisat ab (1,81 g) und wäscht mit Xther; 0,9 g des so erhaltenen Isomerengemisches werden aus 4 ml Eisessig umkristallisiert, wobei 0,3 g einer der beiden isomeren Formen des gewünschten Produktes als zitronengelbes Kristallisat vom Fp. 209 ⁰C (Zers.) anfällt.

Den durch Eindampfen der Eisessig-Mutterlauge im Vacuum erhaltenen. Rückstand löst man bei 135°C in 9 ml Propionsäureanhydrid, saugt das bei 50⁰C ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht mit Äther und erhält so 0,5 g der anderen isomeren Form der gewünschten Verbindung, ebenfalls als zitronengelbe Substanz. Fp. 23O⁰C (Zers.)

Beispiel. 16

3-(5-Nitro-2-furyJ.)-5-hydroxy-6-methyl- (und 7-hydroxy-6-methyl)-s-triazoloHt^-alpyrimidin

1 g 2-Hydrazino-li-hydroxy-5-methyl-pyrimidin vom Fp. 225/227 C löst man in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 5 ml 2n Salzsäure

·^Λ 109833/1996

200Λ713

versetzt dann mit einer Lösung von 1,2 g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 15 ml Methanol, saugt nach 30 Minuten Rühren bei Räumtemperatur das angefallene Hydrazon (1,9 g) ab, wäscht mit 50 JCigem wässrigem Methanol und suspendiert es in 50 ml Eisessig; bei 80⁰C trägt man in diese Suspension unter Rühren 3,75' g Bleitetraacetat ein, beläßt 10 Minuten bei dieser Temperatur filtriert dann nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur ab, dampft das klare Filtrat im Vacuum ein, reibt den Eindampfrückstand mit 10 ml Wasser an und kristallisiert das Ungelöste (1,8 g) nun aus 12 »1 80 Jfigem wässrigem Dioxan unter Verwendung von Aktivkohle um, wobei0,7g hellgelbe Kristalle des gewünschten Produktes als Isomerengemisch anfallen. Fp. 278/280°C.

Bei s ρ I e T 17

3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methyl-5-(oder -7-)methylamino-striazoloIM,3-a]pyrimidin

8,^g 2-Hydrazino-¹J-methylamino-5-methyl-pyrimidin, welche als Rohprodukt durch 1 1/2-stündiges Behandeln von 10 g 2-Chlor-Jj-methylamino-S-methylpyrimidin mit 50 ml Hydrazinhydrat bei 100⁰C und nachfolgendem Erkalten erhalten werden, löst man in einer Mischung aus 52 ml Wasser und 32 ml 2n Salzsäure, gibt dann eine Lösung von 9,3g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 8MmI Methanol zu, stumpft nun mit Natriumacetat ab und saugt nach 1-stündigem Stehen das ausgefallene Hydrazon ab.

Nach Waschen mit 50 Jiigem, wässrigem Methanol und mit Äther fallen so 13,6 g rohes Hydrazon vom Pp. 173/178⁰C (Zers.) an.

Das so erhaltene Produkten 196 ml Eisessig suspendiert, versetzt man mit 26,3g Bleitetraacetat, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach 1-stündigem Stehen wird im Vacuum eingedampft, der Rückstand mit 60 ml Wasser angerieben, mit Ammoniak auf pH 8 bis 9 gebracht und das ausgeschiedene Material abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene (l2,6 g)Rohprodukt kocht man wiederholt mit 90 Jiigem wässrigem Dimethylformamid aus, saugt heiß ab, läßt die Filtrate nach vorherigem Behandeln mit Aktivkohle kristallisieren, wobei 3 g dos

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gewünschten Produktes vom Pp. 332/335⁰C (Aufsch., ab 30O⁰C Rotfärbung) als gelbe Substanz anfallen. Es wurde nicht festgestellt, welches der beiden möglichen Isomeren vorliegt.

B- e i s pi e 1 18

3-(5-Nitro-2-furyl)-g-methyl-5- (oder -T-Qamino-s-triazolo-[4,3-a]pyrimidin

6,8 g rohes 2-Hydrazino-4-amino-5-methyl-pyriinidin vom Pp. 174/175⁰C, welches durch 1 1/2-stündige Behandlung von 8 g 2-Chlor-4-amino-5-methyl-pyrimidin mit 40 ml Hydrazinhydrat bei 100⁰C erhalten wird, löst man in einer Mischung aus 79 ml Wasser und 37 ml 2n-Salzsäure, gibt dann eine Lösung von 8,3 g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 116 ml Methanol zu, saugt nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht mit 50 Jfigem wässrigem Methanol und dann mit Äther nach und erhält so 12,7 g rohes Hydrazon vom Fp. 264/268⁰C, welches man in 212 ml Eisessig suspendiert.

Unter RUhren trägt man in diese Suspension 27»8 g Bleitetraacetat ein, wobei die Temperatur auf 4O⁰C ansteigt, rührt nun noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, dampft anschließend im Vacuum ein, gibt zum Rückstand 150 ml Wasser, stellt mit Ammoniak auf ca. pH 8 und saugt das Ungelöste ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen werden 9>1 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methyl-5-(oder-7-)amino-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin vom Pp. 258/26O⁰C (Aufsch.) erhalten.

Beispiel 19

3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methyl-5- (oder-7-)acetamido-s-triazolo-[4,3~a]pyrimidin

2 g Arainoverbindung gemäß Beispiel 18 rührt man mit 60 ml · Acetanhydrid bei 13O⁰C₇bis klareLösung eintritt (ca. 20 Minuten); nach dem AbkUhlen läßt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, saugt darauf das ausgeschiedene Kristallisat (0,85 g) ab, wäscht mit Acetanhydrid und mit Xther und kristallisiert

τ/. 109833/1998

aus 15 ml Gemisch Dioxan-Dimethylformamid(7:3)unter Aktivkohlezusatz um. So werden 0,56gzitronengelbes Kristallisat der gewünschten Substanz erhalten. Fp.264/266⁰C (Aufsch.).

Beispiel 20

3-(5"Nitro-2-furyl)-5-methyl-7-methylamino-(oder-5-methylamino· 7-methyl)-s-triazolo Q\ »3-aJ pyrimidin

Ein noch feuchtes Isomerengemisch aus 2-Hydrazino-4-chlor-6-methyl-pyrimidin und 4-Hydrazino-2-chlor-6-methyl-pyrimidin {welches man durch Eintropfen von 24 ml Hydrazinhydrat zu 18 g rohem 2,4-Dichlor-6-methyl-pyrimidin in 180 ml Äthanol gelöst, nach Eindampfen der erhaltenen Suspension im Vacuum und Anreiben des Rückstandes mit Eiswasser erhält~f löst man in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Salzsäure, gibt dazu eine Lösung von 16 g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 150 ml Äthanol, kocht kurz unter Rückfluß, saugt nach dem Erkalten das ausgeschiedene rohe Isomerengemisch des Hydrazone (19,7 g) ab, wäscht mit 50 Zigem, wässrigem Äthanol und mit Äther und trägt 11,2 g davon bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Suspension von 13,2 g Bleitetraacetat in 80 ml Eisessig ein, läßt 15 Minuten nachrühren, saugt das •»•Ungelöste ab, wäscht mit wenig Eisessig nach und erhält « so 6,2 g Hydrazon zurück, jedoch hauptsächlich nur eine der beiden isomeren Formen des Hydrazone. Das Filtrat versetzt man mit 100 ml Äther, reibt mit dem Glasstab bis Kristallisation einsetzt und saugt nach 30 Minuten Stehen da» angefallene Kristallisat ab. Nach Waschen mit Eisessig-Xther, fail), zuletzt mit Äther allein, erhält man 2,72 g Isomerengemisch von 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-methyl-7-chlor-(und-5-chlor-7-methyl)-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin im Mischungsverhältnis von ca. l:l(nach dem Papierchromatogramm abgeschätzt/ Fp. 187 C (Aufsch.)

1,68 g davon löst? man in 30 ml einer Mischung aus Dioxan-Methanol (l:d), tropft unter Rühren bei 30⁰C 2,2 ml einer ca. 18 Jiigen methanolischen Methylaminlösung zu, wobei die !Temperatur bis 40⁰C ansteigt, läßt dann noch 15 Minuten nachrühren, saugt das entstandene Kristallisat ab, wäscht mit

₇ 109833/1996

2U0A713

Wasser und nachfolgend mit Methanol,und erhält so 0,45 g. der gewünschten Substanz als orangerotes Produkt vom Fp. 281⁰C (Aufsch.).

B e i s ρ i e 1 21 5-Methyl-7-(5-nitro-2-furyl)-B-triazolo[4,3-c]pyrimidin

5,0 g 7-(2-Puryl)-5-methyl-s-triazolo[¹i,3-c]pyriinidin werden bei Raumtemperatur in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Hierzu werden bei O⁰C 12,8 ml Nitriersäure (9-Vol. proz. Salpetersäure in Schwefelsäure) unter Rühren zugetropft. Anschließend wird eine Stunde bei O⁰C und eine Stunde bei 0-20⁰C nachgerührt, auf Eis gegossen, mit Soda-Lösung auf pH 6 gebracht, über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, abgesaugt und.mit Wasser gewaschen.

Die Ausbeute beträgt 4,55 g (7I1 % d. Th.); der Schmelzpunkt liegt nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 263-268° (Zers.). Elementaranalyse, IR- und NMR-Spektrum bestätigen die Struktur.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-(2-Furyl)-5-methyl-striazolo[4,3-c]pyrimidin (Fp. 230-232°) kann durch Umsatz von 6-(2-Furyl)-i|-hydrazino-2-methyl-pyrimidin mit OrthoaraeisensäUre-triaethylester erhalten werden.

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten: 5,S-Dimethyl-S-hydroxy-?-(5-riitro-2-fury1)-s-triazolo[4,3-c]

pyrimidin Fp.*315^O (Zers.)

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetoxy-5,8-dimethyl-7-(2-furyl)-s-triazolo[¹i,3-c]pyrimidin (Fp. 226-228°) wird durch Umsatz von 2,5-Dimethyl-6-(2-furyl)-¹»-hydrazino-pyrimidin mit Chlorameisensäure-äthylester zur entsprechenden Carbaethoxyhydrazinoverbindung (Fp. 16O-I6I⁰) und deren Cyclisierung mittels Acetanhydrid erhalten.

109ft33/199e

2U04713

5-Amino-3.8-dimethyl-7-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo[4_t3-c3 pyrimidin Fp. ·ν29Ο° (ZerB.)

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Amino-3,8-dimethyl-7-(2-furyl)-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin (Pp. 228-230°) wird durch Chlorierung von 2-Acetamido-4-(2-furyl)-5-methyl-6(lH)-. pyrimidinon, Umsatz der so erhaltenen Chlorverbindung (Pp. 155-160°) mit Hydrazinhydrat zu 2-Amino-4-(2-furyl)-6-hydrazino-5-methyl-pyrimidin (Pp. 220-222°) und dessen Cyclisierung mittels Orthoessigsäure-triaethylester erhalten.

Beispiel 22 7-(5-Nitro-2-furyl)-2,5j8-trimethyl-s-triazolo[l,5-c]pyrimidin

4,2 g 7-(2-Furyl)-2,5,8-trimethyl-s-triazolo[l,5-c]pyrimidin wird in 42 ml Acetanhydrid suspendiert und mit der Mischung von 1,53 ml Salpetersäure, 42 ml Schwefelsäure und 42 ml Acetanhydrid bei -10° nitriert. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 21. Die Ausbeute beträgt 1,5 g (30 %); Pp. 255-260° (Zers.). Elementaranalyse, IR- und NMR-Spektrum bestätigen die Struktur.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-(2-Puryl)-2,5,8-trimethyl-s-triazolo[l,5-c]pyrimidin (Pp. 224-226°) wird durch Cyclisierung von 2,5-Dimethyl-6-(2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidin mittels Acetanhydrid erhalten.

Beispiel 23 5-(5-Nitro-2-furyl)-8-methyl-S'-triazolo[4_>3-c]pyrimidin

Eine Suspension von 3 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-hydrazino-5-methyl-pyrimidin in 30 ml Orthoameisensäure-äthylester wird 90 Minuten unter Rückfluß gerührt. Danach wird abgekühlt, mit Xther verdünnt' und abgesaugt. Nach dem Waschen mit Xther und Trocknen werden 2,2 g (= 70 % d. Th.) gelbe Kristalle erhalten, die nach Umkristallisieren aus wässrigem Dioxan unter Zusatz von Dimethylformamid bei I85**l88° unter Zersetzung

·/· 109&33/1996

schmelzen. Die Verbindung ist chromatographisch einheitlich, Elementaranalyse, sowie Spektrentaestatigen die Struktur.

Beispiel 24 5-(5-Nitro-2-furyl)-7-methyl-s-triazolo[4»3-c3pyrimidin

7 g 5-(2-Furyl)-7-methyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin (Pp. 212-216°) (hergestellt durch Erhitzen von 2-(2-Furyl)-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin mit Orthoameisensäureäthylester) werden in 70 ml Acetanhydrid suspendiert. Unter Rühren tropft man bei 0° das Nitriergemisch, bestehend aus 2,9 ml 100 proz. Salpetersäure in 70 ml konz. Schwefelsäure, langsam zu. Nach Zugabe rührt man eine Stunde nach, gießt auf Eis und neutralisiert mit festem Bikarbonat. Auf diese Weise erhält man 3»9 g (^s 45 % d. Th.) eines chromatographisch einheitlichen, gelben Produkts, das nach Umkristallisieren aus wässrigem Alkohol unter Zusatz von Dimethylformamid einen Pp. von 225-227° hat. Elementaranalyse und Spektren bestätigen die Struktur.

Beispiel 25 lH-5-(5-Nitro-2-furyl)-7-hydroxy-v-triazolo[JJ,5-d]pyrimidin

IO g lH-5-(2-FUryl)-7-hydroxy-v-triazolo[JJ,5-d]pyrimidin (Pp. 315° Zers., hergestellt durch Umsetzung von 2-(2-Furyl)-4,5-diamino-6-hydroxy-pyrimidin [Gazz. £3, 264/1953] mit salpetriger Säure) werden in 100 ml konz. Schwefelsäure unter Rühren bei 10° gelöst und mit einer Mischung von 4,1 ml 100 proz. Salpetersäure in 100 ml konz. Schwefelsäure bei 0° nitriert. Nachdem die Nitriersäure zugetropft ist, rührt man 1 Stunde nach, gießt auf Eis und isoliert den amorphen Niederschlag. Beim Aufkochen in Wasser erfolgt Kristallisation. Man erhält auf diese Weise 2,0 gelbe Kristalle (= 16 % d. Th.), die nach Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid, einen Zersetzungspunkt von 290° haben.
Elementaranalysen und Spektren bestätigen die Struktur.

^<Λ 109833/1996

2U04713

Beispiel 26 2-(5-Nitro-2-furyl)-5,7-dimethyl-s-triazolo[2,3-a]-pyrimidin

0,4 g rohes 5-(5-Nitro-2-furyl)-2-amino-l,2,4-triazol vom Fp. 260/263⁰C kocht "man mit 0,22 g Acetylaceton und .2 ml Eisessig 1 Stunde unter Rückfluß, saugt nach dem Erkalten das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht.mit Eisessig und mit Äther und erhält so 0,35 g der gewünschten Substanz vom Pp. 251/252⁰C; der Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 1 erzeugten, isomeren Verbindung, gibt eine deutliche Depression.

Beispiel 27 2-(5-Nitro-2-fury1)-5,7-dimethy1-s-triazolo[2,3-a]-pyrimidin ·

30 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen 3-(5-Nitro-2-furyl)-5,7-dimethyl-s-triazolo[4,3-a]pyrimidinskocht man mit 2 ml Äthanol und 0,5 ml 2n Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluß; nach dem Erkalten saugt man das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht mit Äthanol und erhält ca. 25 mg der gewünschten Substanz vom Pp. 251/252⁰C; der Mischschmelzpunkt mit der nach· Beispiel 26 erhaltenen Substanz ist ohne Depression.

·/· 109833/1996

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1J Nitrofuryl-triazolo-pyrimidine der allgemeinen Formel I

(D

in der

TP ein Triazolo-pyrimidin-Ringsystem und R^, Rp und R, gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamino* oder Acylaminogruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Nitrofuryl-triazolo-pyrimidinen der allgemeinen Formel I

(D

in der

TP ein Triazolo-pyrimidin-Ringsystem und R₁, Rp und R, gleich oder verschieden sein

können und Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamino oder Acylaminogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) Furyl-triazolo-pyrimidine der Formel II

(ID

7.

109833/1996

2UÜ4713

in der

TP, R₁, R₂ und R- die vorerwähnte Bedeutung haben _t nitriert oder

b) Hydrazone der Formel III bzw. III

(III)

NH N

in der

Rl, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und Py zusammen mit der Gruppe -N = c£ einen Pyrimidinring bildet,

oxydierend cyclisiert oder c) Hydrazide der Formel IV bzw. IV¹

(IV)

·/· 109833/1996

NH N

(IV)

in der R₁, R₂, R^ und Py die oben angegebene Bedeutung haben,

unter Waeserabspaltung cyclisiert oder

d) Aminotriazole der allgemeinen Formel V

(V)

in der R₁^ die Bedeutung von R₁, hat oder eine 5-Nitrofuryl-2-Gruppe darstellt.,

mit 1,3-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel VI

Ri₁ - CO - CHR₁, - CO - R,

(VI)

in der R₁J die oben angegebene Bedeutung hat, aber

nur einer der Reste R^ eine Nitrofurylgruppe darstellt,

oder deren reaktiven Derivaten kondensiert oder e) in Diaminopyrimidinen der Formel VII

NH.

(VII)

^₁ .— --*2 in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat»

./. 109833/1996

mit salpetriger Säure den l'riazolring schließt und gegebenenfalls anschließend die Substituenten R₁, R₂ oder R, in an sich bekannter Weise ineinander überführt.
3. Verwendung von Nitrofuryl-triazolo-pyrimidinen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.

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