DE2002208A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen - Google Patents

Description

DlPL-QHEMV DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS, DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

u.Z.: E 973 (Vo/fcäK 7 S:

POS - 2Ό518 ;

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD,, ■ Osaka, Japan

MÜNCHEN 23, . '

CLEMENSSTHASSE30 TELEFON 345087·

TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-29βββ

19. Jan.1970

¹¹ Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen"

Priorität; 25. Januar 1969, Japan, Nr. 5573; 5574 und 5575/69

18. April 1969, Japan, Nr. 30 604/69 ;" .; .

13. Mai 1969, Japan, Nr. 37 159/69 . -

■■"-■"'.■," 9. Juni 1969, Japan, Nr.*45 690/69

Die Erfindung betrifft·ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel (I) : · ■

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(D

in der R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Älkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Nitro- oder Amino— gruppe, R-2 und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylre3t mit 1 bis 4 C-Atomen und A eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten und η den Wert 0, 1 oder 2 hat, und ihren Säureadditionssalzen. Wenn η den Wert 0 hat und A eine Carbonylgruppe bedeutet, sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen neu.

fe Die erfindungsgemäss herstellbaren Benzodiazepine der vorstehenden' allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika verwendet werden können. Ferner sind diese Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Benzodiazepine.

Beispiele für Halogenatpme sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die Alkyl- und Alkoxyreste umfassen unverzweigte und verzweigte Reste, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, L· Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Die bevorzugte Trihalogenmethylgruppe ist die Trifluormethylgruppe. Der Rest "C_nH_2n- bedeutet einen unverzweigten oder'verzweigten Alkylenrest, wie die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1-Methyltrimethylen- und 2-Me-> < thyltrimethylengruppe.

Es" sind verschiedene Verfahren zur Herstellung der verschiedensten Benzodiazepine bekannt. So e.rhält man in 1-Stellung nichtsubstitüierte Benzodiazepine durch Umsetzung eines 2-Aminobenzo-

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phenons mit Glycin-hydrochlorid oder GIycinathylester. Anschliessend wird das in 1-Stellung unsubstituierte Benzodiazepin. mit einem Alky!halogenid in Gegenwart von Katriumhydrid und in Dimethylformamid alkyliert; vergl. Sternbach et al., J. Med. Chenu 19&2, Seite 815, belgische Patentschrift 692 621, deutsche Patentschrift 1 145, 626 und L.H. ,Sternbach et al., J.Org. Chem., Band 26, Seite 4 '936 (I96I). Nach diesem Verfahren ist es nicht möglich_}eine grössere Vielzahl von Benzodiazepi^en herzustellen. Die -verschiedensten Benzpdiazepine lassen sichdurch Umsetzung von o-Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak herstellenj vergl. L.H. Sternbach et al., J. Org. " Ghem, Band 27» Seite 3 788 (1962> und deutsche Patentschrift 1 136 709 sowie J. Med. Chem., Band 6, Seite 261. " .

Die vorstehend beschriebenen Verfahren haben verschiedene Nacht^ile. Infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei der Hingschlussreaktion sehr unterschiedlich. Unter bestimmten Bedingungenbildeten sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzophenone die entsprechenden 3-Amino—4-phenyl-2(lH)-chinolone.

Aufgabe der Erfindung war es, ein neues und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Verfügung zu stellen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen FormelI, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1-Aminoäthylindor der allgemeinen For-

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in der R₁, Rp, ^R3» ^ra» A und η die vorstehende Bedeutung haben,
oder dessen Salz mit einem Oxydationsmittel in mindestens
stochiometrischer Menge behandelt und gegebenenfalls die erhalte ne freie Base durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Säureadditionssalz überführt.

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 1-Aminoäthylindole
der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die sich in
einfacher Weise durch Reduktion von 1-Cyanmethylindoles der allgemeinen Formel III

(III)

in der R, , R₂, R, ,R, und η die vorstehende Bedeutung haben, herstellen lassen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neue Verbindungen, die sich durch Alkylierung eines
Indole der allgemeinen Formel IV

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¹ / .Λ it s -" ' --

(IV)

in der R-, , Rg, R*» R/ und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenacetonitril herstellen lassen. ■ ·

Die Benzodiazepine werden also schematisch nach folgender •Reaktionsgleichung hergestellt:

(IV)

(π)

(III)

^Rl

co

•I

Ν .·

(I)

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Sämtliche vorgenannten Verbindungen können glatt und in hoher Ausbeute* erhalten werden. Somit ist das Verfahren der Erfindung besonders wertvoll zur technischen Herstellung der Benzodiazepine.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Indole der allgemeinen Formel IV können durch Amidierung der entsprechenden Indol-2-carbonsäuren hergestellt werden, die in der westdeutschen Offenlegungsschrift Kr. P 1 814 352.3 beschrieben sind, die am 16. Oktober 1969 veröffentlicht wurde.

Im. Verfahren der Erfindung werden die Indole der allgemeinen Formel IV mit einem Halogenacetonitril der allgemeinen Formel V

X-CH₂-CN ■ (V)

alkyliert, in der X ein Halogenatom bedeutet. Das Halogenacetonitril wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base oder mit einem Metallsalz des Indole durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkali- und Erdalkalimetallhydride, Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde, —amide und -alkoholate,·Alkalimetallalkyl- und -arylverbindungen, organische Amine, wie Triäthylamin, Dimethylanilin und Pyridin. Vorzugsweise wird als Base Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Butyllithium, Phenylnatrium und Phenyllithium verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Umsetzung wird im all^emeinen bei Temperaturen von 0 bis 150 C durchgeführt. Gelegentlich kann die Reaktionstemperatur auch oberhalb oder

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untexiietlb dieses Bereiches liegen.

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare 1-Cyanmethylindole sind: "· .

l-Cyanmethyl-2-(H,U-dimethylcarbamoyl)-3-phenylindol, l-Cyaninethyl^-ilijK-diinethj'lca'rbamoylJ-S-'phenyl-S-chlorindol, l-Cyanmethyl-2--(N_tK-dimethylcarbanioyl )-3-.phenyl-5-broraind öl, 1-Cyanmei;hy l-2-( K₁K^d imethylearbamoyl)-3-phenyl_.5-.inethoxyindol, l-Cyanmethyl-2- (K, N-dime thy l,carbamoyl)-3--phenyl-5-ni troindol, l-Gyanmethyl-2-(ii,K-dimethylcarbamoyl )-3-phenyl-5-trif luormethylindol,

l-Cyanmethyl-2-carbamoyl-3-pheny_-lindol_> l-Cyanmethyl^-carbamoyl^-phenyl-S-chlarindol, l-Gyanmethyl-2-carbamoyl-3-pheπyl-5·rmethόxyiήdol_> l-Cyanmethyl^-carbamoyl^-phenyl-S-inethylindol, , l-Cyanraethyl-2-carbaInpyl-3-phenyl-5-trifluormethylindol, l-Cyanlae.thyl-2-carbamoyl·_!-3-phenyl-5-ni troindol, l'-Cyanmethyl—2-carbampy-l—3- (p-iChlorpheny 1 )-5-chlorindol, l-Cyanraethyl-2-(li,li-diäthylcarbainoyl )-3'-phenylind.ol, l-Cyanraethyi-2-(N,li-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol₁ l-Gyanmethyl-2-(It,N-diät'hylcarbanioyl)-3-phenyl-5-trifluormethylindol-,

l-Cyanmethyl-2-(K_tli-diäthylcarbainoyl)-3-phenyl-·5-bromindol, l-Cyanmethyl-2-(U,N-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol, l-Cyanmethyl-2-(li,li-dimethylcarbanioyl )-3-(o-fluorphenyl )-

5-nitroindol,
l-Cyanmethyl- 2-(N ,li-dimethylcarbanioyl)-3-( o-fluorphenyl )-5-

ehlorindol, .

oyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-

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chlorindol,

chlorindol, l-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-

chlorindol, l-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol,

l-Cyanmetnyl-2-(K-niethylcarbamoyl)-3-phenylindol, ·

l-CyanmethyI-2-(li-methylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorⁱindol, ^ l-Cyanraetnyl-2-(K-raethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol,

l-Cyanraethyl-2-(lv-Dethylcärbaraoyl)-3-phenyl-5-rnethoxyindol_> I-Cyannethyl-2-(N-äthylcarbaraoyl)-3-phenyl-5~chlorindol, l-Cyanmethyl-2-(2wäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindOl, l-Cyanmethyl~2-(K-methyl-N-äthylcarbamoyl)-3-phenylindol, l-Cyanmethyl-2-(!7-methyl-N-äthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol_t l-Cyann"iethyl-2-(ii,K-dipropylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol, l-Cyaniriethyl-2-(N,K-dimethylcarbanioylmethyl)-3-phenyl-5~chlorindol,

l-Cyanmethyl-2-(K,K-dimethylcarbamoylmethyl)-3-phenylindol, P l-Cyanniethyl-2-(i;,ii-diäthylcarbamoylniethyl)-3-phenylindol,

l-Cyamne$hyl-2-(l,^T,i\^: _TdiäthylcarbamoyIn:ethyl)-3-phenyl-5-chlor-

indol, l-Cyanmethyl-2-(l»,li-dirnethylcarbairiOyläthyi)-3-phenyl-5-chlor-

indol, l-CyanEethyl-2-(K,K-diniethylcarbanioylpropyl)-3-phenyl-5-chlor-

indol, l-Cyamnetnyl-2-(N,K-dimethylcarbamoylmethyl)-3-phenyl-5-raethoxyindol,

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■l-Cyanmethyl-2-(N,li-di-n-butylcar'bamoyl)-3-phenylindol und • •i-Cyanmethyl-Z-CNjN-dimethylcarbamoyl )-3-phenyl-5-n-butylindol«

Die erhaltenen 1-Cyanmethylindole der allgemeinen Formel III können zu den entsprechenden 1-Aminoäthylindolderiyaten der allgemeinen Formel II durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel reduziert werden,das zumindest die Cyangruppe in die entsprechende Aminomethylgruppe reduziert. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, Alkalimetalle in Alkanqlen, wie Natrium in Ätha-r nol oder Natrium in Butanol, komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder das Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid, sowie Borhydride, wie Diboran.

Bei der Reduktion im Verfahren der Erfindung kann auch eine Carbonyigruppe undbzw» oder eine Nitrögruppe, die durch den Rest R-, oder R₂ bezeichnet ist, in der allgemeinen Formel III auch in eine Methylen- bzw. Aminogruppe reduziert werden, je nach der Art des eingesetzten 1-Gyanmethylindois und des verwendeten Reduktionsmittels. Andererseits ist es möglich, das 1-Cyanmethylihdol selektiv jnit einem geeigneten Reduktionsmittel und unter gesteuerten Reaktionsbedingungen, z.B.; durch Verwendung" einer bestimmten klenge des Reduktionsmittels und durch Arbeiten bei einer bestimmten Reaktionstemperatur, zu reduzieren.

Bei der Reduktion durch katalytische Hydrierung werden als Kata- · lysatoren z.B. Palladium-, Nickel-, Kobalt- oder Platinkatalysatoren verwendet, wie Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel, Raneykobalt, Nickelborid.oder Platinoxyd. Die Hydrierung wird in Ge-

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genwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, einem inerten organe sehen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dio::an, Äther, Benzol oder Essigsäure, oder einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen in einem offenen Gefäss oder.einem geschlossenen Gefäss und unter Druck durchgeführt werden.

Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder einem gemischten Hydrid, z.B. einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid und Alu— miniumchlorid, kann man das 1-Cyanmethylindol der allgemeinen Formel III zum entsprechenden 1-Aminoäthylindol der allgemeinen Formel II reduzieren, in der Λ eine Methylengruppe bedeutet. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemisch. lsi meinen wird die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich Tön -50 C bid zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Die 1-Cyanmethylindole der allgemeinen Formel III, in denen R-^ eine Nitrogruppe bedeutet, können zu den entsprechenden 1-Aminoäthylindolen der allgemeinen Formel II reduziert werden, in denen k -R-^ eine Nitrogruppe bedeutet, wenn man Reduktionsmittel verwendet, die j3elektiv die Cyangruppe zur Aininomethyl gruppe reduzie-

; ren. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Diboran, Natriumborhydrid in Gegenwart eines Metallhalogenide, wie Aluminiumchlorid, Lithiumbromid oder Kobaltchlorid, oder in Gegenwart von Bortrifluorid, oder mit Natriumhydrid in Gegenwart von

• Bortrifluorid. Bei Verwendung von Diboran wird dieses als Gas in das Reaktionsgemisch eingeleitet oder im Reaktionssystem erzeugt. Z.B. kann die Reduktion mit Diboran bewirkt werden, das aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid oder Quecksilber(II)-chlorid im

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- ii -

Reaktidn^system -erzeugt wurde. Die Umsetzung wird,vorzugsweise,.in ;; eines Lösungsmittels ν wie i^etrahLydrof uran, ßipxan,

Siäthylenglyköil.dime.t^yläthei· oder einem-Gemisch dieser Lösungsmilileiy bei··Raumtemperatur■_·, oder _f be;L Temperaturen; unterhalb Räumt emperatury oder (darüber durchgeführt. .;.. ...,.- = .

Man--*kann:.auch:;.e.ine Aminogrup|ie:_fc die ,durch-den Rest R^, R_2f R^ oder R^.;»wiedergege,ben .ist* _:undi dief gegebenenfalls .durch Reduktion einer Nitrogruppe-gebildet ;Vur4e_y diazotieren und ,anschliessend die:· Diazoniumgruppe·· zu ■ einem,,Hai,ogena.t9m. verkochen. Diese Mass- ., nähme, kann-nach- dex yorsgehend .beschriebenen Reduktion durchge-· ■fuhrt^ werden·. ;v,> ■ .. ν.- :; ,κ ?..-";,■■-- >; .,*·:;· ..-■■..■-.■",.·■ ·-,.,- -■;■■■-..

Die, 1-Aminoäthylindoie der allgemeinen'' Formel' II "werden- in Form ihrer freien Basen oder in Fora ihrer Salze erhalten.' Die Salze werden durch Umsetzung der freien Basen mit'einer'anbrganischen Säure ,wie¹. Chlorwasserst of f, , Brpriw.assersfof f _r. Schwefelsäure, Salpetersäure· oder Phosphorsäure, pa.er einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure_t Bernsteinsäure oder Citronensäure erhalten.■ -.; . · _..-.- - .,·.:,

Beispiele für erfindungsgemass herstellbare 1-Aminoäthy}indole sind: . . ■ ■ . . ■ ■ ... -,... _{; ;}

1-Aminoäthy I-2-( 1ί, K—dime thy laminciiiethyi'j-S-phenyiincloli l-Aminoäthyl-2-aIainomethyl-3-phenyiindol, ' " ■ . 1-Aminoäthy 1-2«-(K, ίί-dimethylaiaincEe thy l)-3-pnenyl-5-chloriiidol, 1-Aminoäthy1-2-(N,K-dinethylaminone thyl)-3-phenyl-5-trifluormethylindol,

1-Auiinoäthyl—2-(2i-äthylaminomethyI}-3-phenyl-5-öhlorindol*_> l--Aminoäthyl-2-(K,ii—diäthylaniinoniethyl )-3-phenylindol,

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BADC^IGINAL

l-Aminoäthyl-2-(li,N-diäthylaminoinethyl)-3-(o-fluorphenyl)-5- · chiorindol,

l-Aminoäthyl-2-(li-,N-diäthylaminomethyl )-3-phenyl-5-chlorindol, l-Arainoäthyl-2-(li,N-dimethylaminoäthyl )-3-phenyl-5-chlordndol, 1-Aminoäthy1-2-(N,N-dimethylaminoäthyl)-3-phenylind öl, l-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminoathyl)-3-phenylindol, l-Aminoäthyl-2-(N,ii-diäthylaminoäthyl)-3--phenyl-5-chlorindol, l-Arainoäthyl-2-(li,li-dimethylarainopropyl)-3-phenyl-5-chlorindol, l-Aminoäthyl-2-(A^T,l,"-dimethylaminobutyl)-3-phenyl-5-chlorindol, l-Arainoäthyl-2-(N,N-dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-5-methoxyindol, 1-Aininoäthy 1-2-(N, N-dirae thylaminome thyl)-3-phenyl-5-niethylindol, 1-Aminoäthy1-2-(N,K-dimethylaminomethyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol,

l-Arainoäthyl-2-carbamoyl-3-phenylindol, l-Aminoäthyl-2-carbamoyl-3-phenyl-5-cnlorindol, l-^inoäthyl-2-carba_iT₁oyl-3-phenyl-5-methoxyindol, l-Aminoäthyl-2~carbairiOyl-3-phenyl-5-inethyliiiciol, l-Aninoäthyl-2-carbamciyl-3-phenyl-5-trifluormethylindül_f l-Aminoäthyl-2-carbamoyl-3-phenyi-5-riitr^-indol, l-Arainoätnyl-2-carbamoyl-3-(p-chlorDhenyl)-5-chiorindol _x

l-Ai7iinoäthyl-2-(K-r_lethylcarba₁T,oyl)-3-pnenyi-5-chlorindol, i-Aniinoäthyl-2-(I,'-methylcarba;r,oyl)-'5-phenyl-5-nitroindol , l-Aniinoäthyl-2-(],^t-₁T.ethylcarbanioyl)-3-phenyl-5-methoxy2ndol, l-Aminoäthyl-2-(:v'-äthylcarbairioyl)-3-phenyi-5-chlorindol, i-Aminoäohyl-2-(l»"-äthylcarban"iOyl)-3-pi".enyl-5-niti^%oindol, l-Aminoäthyl-2-(i;,2i-dimethylcarbar.oyl)-3-phenylindol, l-Aminoäthyl-2-(Ii,!i-aimethylcarban;oyl )-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Aminoäthy1-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-methoxyindol,

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BAD ORIGINAL

-l-Arainoäthyi-2-(li,li-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol, l-Aininoäthyl-2-(N, N-dimethylcarbaraoyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol,

' l-Aminoäthyl-2-(H,lI-diäthylcarbanioyl)-3-phehyl-5-chloriildol, l-Aminoäthyl-2-(N,li-diäthylcarbaraoyl)-3-phenyl-5-triflüorme-

thylindol, ■■' ,

l-Aminoäthyl-2-(li_lli-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-bromindol, l-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5--nitr'oindol, 1-Aminoäthy 1-2- (N ,N-dime thyl car bamoyl)-3-( p-chlorphenyl )-5-

nitroindol, · .

1-Aminoäthy1-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-. nitroindol, " ~ ' '

i-Aminoäthyl-2-(N-methyl-N-äthylcarbamoyl)-3-phenylindol, l-Aminoäthyl-2-(N-methyl-N-äthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlor-

indol, ". -

l-Aminoäthyl-2-(N,N-dipropylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol . und "" ■ ■ :

l-Aminoäthyl-2-(N_rN-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-'trifluormethylindol.

In der letzten Stufe des Verfahrens der Erfindung we*rden die 1-Aminoäthylindole der allgemeinen Formel II oder deren Salze durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel in die entsprechenden Benzodiazepine _;der allgemeinen Formel I überführt. Geeignete Oxydationsmittel sind z.B. Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren,

Y- '

wie Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat. Die -bevorzugten Oxydationsmittel . sind Chromsäure und Ozon. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Die Umsetzung wird vor-

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zugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsraittelgemischeis durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, inerte organische -Lösungsmittel, wie Essigsäure, Propionsäure, Methanol, Äthanol, Chloroform", Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Schwefelsäure, sowie Lösungsmittelgemische. Die Oxydationsreaktion kann bei Temperaturen von -50 bis +200 C durchgeführt werden. Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird die Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperatur, bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ameisensäure^bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt.

Das entstandene Benzodiazepin kann aus dem gegebenenfalls neutralisierten Reaktionsgemisch durch Extraktion oder durch Eindampfen zur Trockene isoliert werden. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt werden.

Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure, in ihre Salze überführt werden.

Beispiele für die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I sind:

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1-Dirne thylaminoace tyi-5-plieny i-2,3-dihydro-lH-l * 4-behzodiazepin, 1-Dimethylamii-oace tyl-S-pßehyl-T-ciilör-Z, 3-dihycLro-^lH-l, 4-benzo-.

diazepin,
1-Dimethylaminüace ty l-5-piienyl-7-tri fluor me t.hyi-2 ,.3-di hydro-lH-

1,4-benzodiazepin, .

l-3)iäthylaminoacetyl-5-phenyl-2,3-dihydrd-iH-l,4-beήzodiazepin_f l-Diäthylaminoaeetyl-5-pilenyl-7-chior-2,3-dihydro-lH-l,4-feenzo-

diazepin,
l-Diäthylaminoacetyl'-S-piieiiyl-T-trifluoracetyl-Z^-dihydro-lH-

1 ρ4-benzodiazepin»
l-Diraethylaininoacetyl-5- (o-chlorpheny 1 )-7-chlor-2,3-dihydro-lH-

1,4-benzodiazepin, · ·

l-Dimethylaminoacetyl-S-C o-fluorphenyl)-7-ehlor-2,3-dihydro-lH-

1,4-benzodiazepin,
l-DimethylaIainoacetyl-5-phenyl-7-methoxy-2,3-dihydro-lH-l, 4-

benzodiazepin,
l-Dimethylaminoacetil-5~phenyl-7-methyl-2,3-dihydro-lK-l,4-benzodiazepin,

l-Dimethylaπiinoacetyl-5-phenyl-7-bΓoπl-2,'3-d.ihydro-lK-l, 4-benzodiazepin, j l-Diäthylaminoacetyl-^-Co-fluorphenyl) 7-chlor-2,3-dihydrO-lK-

1,4-benzodiazepin,
l-DiπιethylaπlinopΓopionyl-5-ρheήyl-2 ,3-äihydro-lH-l, 4-benzodia-

sepin, \ ' .

l-Bimethylar.;inopropionyl-5-pheny l-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l, 4-

benzodiasepin,
l-DiäthylaInirlOpropionyl-5-ph.eήyI-7-chlGΓ-2,3-dihy dro-lH-l, A-benzodiazepin,

009840/2213

l-Dimethylarainobutyroyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-

benzodiazepin, l-Diäthylaminobutyroyl-5-plienyl-7--chlor-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin,

l-Oxamoyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin, l-Oxaraoyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin, l-Oxamoyl-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodJ azepin, l-Oxamoyl-5-phenyl-7-methoxy-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazopin, l-Oxa:noyl-5-phenyl-7-methyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin, l-CxaIπoyl-5-phcnyi-7-trifluormethyl-2 ,3~dihydro-lH-l ,4-benzo-

diazepin, l-Oxamoyl-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor~2,3-dihydro-JH-l,4-benzo-Giazepin,

l-(I,'-Methyj.oxamoyl)-5~pbenyl-2, 3-dihydro-lH-l,4-benzod j a;:(;pin, 1-(Iv-Kethyloxa.T.oyl)-5-phenyl-7-clilor~2, 3-dihyuro-lH~l, 4-beri2O-

diazepin, l-(]i-KetJiylcxamoyl)-5-pherjyl-7-nitro-2, 3-dihydro-lH-l, 4~benzo~

diasepin, I-(].^;-Metxjyloxarioyl )-5-phenyl-7-n"iethoxy-2 , 3-dihydro-lIi-3., 4™ benzodiazepii;,

1 -(l\-'f,"vhyicxarr.cyl)-5-phenyl-7~chl cr-2 , 3~o: hydro-j H-I, Ί ~benzod j a zepin,

diazepin,

I-(IT,I.'-Din:otr.yloxairiOyl)-5-p^enyl~2, 'j-uihydro-lJi-l ,A-bcrrzoa iazepin, 1~(K,l'i-IiiEeti.yIoxar;.oyI)-5-phenyi~7-chlor~2, 3-dihyüro-lK-l, 4-benzodiazepin,

9-8 40/2213

BADQRiQ(NAt

_-17J 2002203

1-(N,N-DIraethyloxaraoyl)-5-phenyl-7-methoxy-2,3-dihydro-lH-l,4-,"-benzodiazepin, ' "·

■l-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-phenyl-7rnitro-2,3-dihydro-lH-l,4-

benzodiazepin, ■

1-(N ,N-Dimethyloxamoyl )-5-phenyl-7-trifruornietliyl-2,3-dihydro-

lH-l,4-benzodiazepin, . ·

1-(N,K-Dime1}iiyloxamoyl)-5-(p-c*ilorphenyl )-7-chlor-2, 3-diniydro- '

lH-l,4-benzodiazepin, "

l-(N,li--Diä-thyloxam9yl)-5-plienyl'-7-trifluormethyl-2_l3-diiiydro-lH-

1,4-benzodiazepin, ; · . . 1-(N,N-Diäthyloxamoyl)-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-

benzodiazepin,
1-(N,N-Diäthyloxamoyl)-5-phenyl-7-ehlor-2,3~dihydro-lH-l,4-

benzodiazepin, ·

1-(N,N-Diäthyloxamoyl)-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-lH-l,4-

benzodiazepin, ' ·

1-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-

lH-l,4-benzodiazepin, . . . ·

l-( N-Me thy 1-N-äthyloxamoyl )-5-plienyl-7-chlor-2,, 3-dihydro-lH-l, 4-

benzodiazepin und ·

!-(NjN-Dipropyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dinydro-lH-l,4-benzodiazepin.

Von diesen Verbindungen sie die 1-Oxamoylbenzodiazepine der all-

gemeinen Formel 1-a

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(i-a)

in der H₁, R₂, R-* und R die vorstehend angegebene Bedeutung ^ haben, neue Verbindungen, die als Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika verwendet werden können* Diese Verbindungen können deshalb zur Herstellung von Arzneipraparaten verwendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Suspension von 2,45 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer Lösung von 50,4 g 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol in 200 ml Dimethylformamid P bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20 C gerührt und anschliessend abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit 7,7 g Chloracetonitril versetzt und 90 Minuten bei 20⁰C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden > mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol in Form farbloser Nadeln vom P. 110 bis 111 C.

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Beispiel 2

Eine Lösung von 32 g 2-(N_tN-Diäthylcarbarnoyl)~3-(o-fluorphenyl)-. 5-chlorindol in 200 ml Di me thy If ormaraid wird anteilsweise mit 4,18 g Natriunüvydrid versatzt "und. 100 Minuten bei 25 bis 29°C gerührt. Danach wird das Gemisch anteilsweise mit 8,4 g Chloräcetonitril versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 2Ij⁰C gerührt und anschliessend 5 "1/2 Stunden auf 80 bis HO⁰G erhitzt und gerührt. Danach wird das Heaktiqnsgemisch in 1500 C₁I Wasser'gegossen und .mit 'Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden -mit Wasser· gewaschen^-übei? Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige fiückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.". Ausbeute-25, 5. g- l^Cyanmethyl-2-(K _t K-diäthylcarhamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol vom F«' 105 bis ■ 108 C. Nach Ümkristallisation aus Isopropanol werden farblose Prismen vom, F. 10.7 bis 109 C erhalten»

Beispiel 3

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-(ii,X-Dimethylcarbanioyl)-3-phenyl-5~nitroinüol_r erhält nan das 1-Cyanr,ethyi-2-(K,li-dimethylcai\barnoyl )-3-pheuyl-5-~nitroinQol, aas nach Urr.-kristallisatior. aus Äthanol bei 172 bis 172₍5°C schmilzt.

Seispiel 4 ·

Sine Lösung von 19,3 g l-Cyanmethyl-H-dCjIi-dinethylcarbairiOyl)-3-phenyl—5-chloriridöl in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von 6 g Lithiunialusiniunihydrid .in wasserfreiem Äther bei Raumtemperatur gegeben. Danach wird das Gemisch 3 Stunden unter Eückfluss gekocht und gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgeir.isch mit Eis abgekühlt, versichtig unter. Kühlung und Rühren Ei: Wasser versetzt, die orga-

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BAD ORIGINAL

nische Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es hinterbleiben 16,7 g l-(2'-AminoäthylJ^-iN.N-dimethylaminomethylJ-S-phenyl-S-chlor- · indol als Öl. Die freie Base wird in Äther gelöst, und in die · Lösung wird unter Kühlung und_gRühren Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Fällung wird abfiltriert. Man erhält das Dihydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Äthanol in farblosen Kristallen vom F. 242 bis 248 C (Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 5

* Eine Suspension von 8,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 180 ml wasserfreiem Äther wird anteilsweise mit 15 g 1-Cyanmethyl-2~(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-*chlorindol unterhalb 20 C versetzt. Das Gemisch wird danach 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgekühlt, mit 70 ml Wasser vorsichtig versetzt, die Ätherlösung abgetrennt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft. Es werden 14,4 g l-(2'-Aminoäthyl)-2-(N, ft-diäthylaniinomethyl)-3-( o-fluorphenyl)-5-chlorindol erhalten.

%' Die freie Base wird in 30 ml Äthanol gelöst und mit einer Ätnanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Anschliescend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der.Rückstand wird in heissem Isopropanol gelöst, die Lösung wird ir.it Äther versetzt und abgekühlt. Hierbei scheidet sich das Kydrochlorid kristallin aus.

Eine Analysenprobe wird durch Umwandlung des Hydrochloride in die freie Base una chror.atographische Reinigung an Kieselgel erhalten. Die auf diese Weise erhaltene reine Base wird erneut in das Kydrochlorid verwandelt. F. 223 bis 225⁰C

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BAD ORIGINAL

'Beispiel 6

Eine Lösung, von IO g l-Cyanraethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-•phenyl-5-chlorindol in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äthanol wird bei 20 C und Atmosphärendruck in Gegenwart von Raney-Nlckel hydriert. Dieser Katalysator wird dur&h Behandlung von 15 g 50 $-iger Raney-Nickellegierung mit Natronlauge bei 90 G während 1 Stunde hergestellt, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst und in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas.eingeleitet. Die Fällung wird abfiltriert, mit"Äther gewaschen und aus einer Mischung von Benzol und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6,5g 1-(2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-ehlorindol-hydrochlorid vom F. 226 bis 23O⁰C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose Nadeln vom F. 228 bis 230⁰C (Zersetzung) erhalten. Die fre'ie Base wird durch Behandlung des HydroChlorids mit Ammoniak erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Cyclohexan und Benzol werden Kristalle vom F. 47 bis 49⁰C erhalten.

Beispiel 7 '

Eine Lösung von 3,5 g l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wird mit 0,5 g Natriümborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g Bortrifluorid-ätherat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 20⁰C versetzt und gerührt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 3 .Stund-en bei 20 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch tropfenweise

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nit V/asser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt l-(2'-Aminoäthyl)-2-(Njil-dimethylcarbamoylJ^-phenyl-S-nitroindol als gelber Peststoff. Das erhaltene Produkt wird in Äthanol gelöst, das Chlorwasserstoff enthält, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird·aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g l-(2'-Aminoäthyl )-2-(N,N-dimethylcarbarnoyl)-3-phenyl-5-nitroindol-hydrochlorid in

Form gelber Kristalle vom F. 175 bis 178⁰C.

Beispiel 8

Eine Lösung von 5 g l-Cyanmethyl-2-(K,li-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck an Raney-Nickel hydriert, bis 5 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur. Trockene eingedampft. Der'erhaltene Rückstand wird in einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff gelöst und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält das l-(2·-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-aminoindol-dihydrochlorid in Form hellgelber Prismen vom F. 213 bis 216°C. " '

Beispiel 9

In ein Gemisch aus 4,5 g l-(2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylamino-

methyl)-3-phenyl-5~chlorindol-däiydrochlorid und 100 ml Essigsäu15 bis 20°C oz
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re wird eine Stunde bei 15 bis 20°C ozonhaltiger Sauerstoff ein-

geleitet. Danach wird das Reaktionsgemische mit Eis und "Wasser versetzt, mit wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte

werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,5 g rohes festes 1-(Dimethy1-aminoacetyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin. Das Rohprodukt wird ari Kieselgel chromatographiert und mit Benzol und anschliessend mit Äthanol eluiert. Die reine Verbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert. P. 185 bis 186⁰C.

Beispiel 10 |

Eine Lösung von 2 g Chromsäureanhydrid und 2 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 2 g l-(2'-Aminoäthyl)-2-(K,N-dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol-dihydrochlorid in 20 ml Eisessig bei 15 bis 20 C unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Stunden bei 25 C gerührt, anschliessend mit Eis und Wasser versetzt, mit wässriger Isatriunicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden genäss Beispiel 9 aufgearbeitet. Man erhält das l-(Dimethylaminoacetyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydrolH-l,4-benzodiazepin. .

Beispiel 11

In eine Lösung von 5 g l-(2^t-Aniinoätiiyl}-2-(:\,l»'-diäthylaminomethyl)-3—(o-fluorphenyi )-5-chlorinaol-hyäroehlorid.=--in 53 ml Essigsäure wird 90 Minuten "bei 15 bis 22 C^ ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Eeaktionsgeniscfa mit 50 ml V.'asser sowie 100 ml.Äther verdünnt und. mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die Ätherlösung wird abgetrennt und die wässrige. Lösung mit Äther;_■ extrahiert. Die vereinigten Ätherex—

ÖADORWaiNAL

trakte we.rden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,6 g l-(Diäthylaminoacetyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin als Öl. Das Öl wird in Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Danach wird das Lösu.ngsmittel unter vermindertem Druck abdestiiliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert. Man erhält das Dihydrochlorid vom F. 199 bis 201°C (Zersetzung)·.

Beispiel 12 ' ■ «

Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 30 ml Essigsäure und 3 ml Wasser wird tropfenweise bei 10⁰C zu einer Lösung von 3g l-(2'-Aminoäthyl)-2-(li,li-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid in 30 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 15 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck"eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol und 100 ml Äther gelöst und filtriert. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird eus Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 1-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Petroläther und Benzol in Form farbloser Prismen vom F. 171 bis 173°C anfällt.

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Claims (1)

1. Ij. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I .,,

   (D

   in der R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Nitro- oder Aminogruppen R^ und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und A eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten und η den Wert O, 1 oder 2 hat, und deren Säure— additionasalzen, d a d u r c h g e k e η η ζ eich η. e t, dass man ein 1-rAniinoäthylindol der allgemeinen Formel· II

   (H)

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   7002203

   in der R₁, R₂, R-*, R^» A und n die vorstehend angegebene Bedeutung hatfen, oder dessen Salz mit einem Oxydationsmittel in mindestens stochiometrischer Menge behandelt und gegebenenfalls die erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Ozon, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation in Gegenwart eines Lösungsmittels und bei Temperaturen von -50 bis +20O⁰C durchführt.

   4. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I

   (D

   in der R-, und R₂ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Kitro- oder Amino-

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   gruppe, R, und R^ jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und A eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten und η den Wert O, 1 oder 2 hat, und deren Saure· additions salzen, dadurch g e k e η η ζ e -i c h net, dass man ein i—Cyanmethylindo.l der allgemeinen Forme"! III

   ' CN

   in der Ry* &£$ R*,·. E* und n.die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt und das erhaltene 1-Amino äthylindol der allgemeinen Formel ΪΙ

   (II)

   in der R^, £«» R^» R^f A und η die vorstehende Bedeutung'haben, oder dessen Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt und gege benenfalls die erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Säureadditionssalz überführt.

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   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekenn-. ζ e ichne t, dass man als Reduktionsmittel Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators verwendet.

   6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid verwendet.

   7. Verfahren nach Anspruch 4., dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Diboran oder Katriumborhydrid in Gegenwart eines Metallhalogenides oder von Bortrifluoriü verwendet.

   8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid oder ein Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Alur miniumchlorid verwendet.

   9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.

   10. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I

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   ^Cn^H2n

   R₃ R₄

   in der R-^ und Rp jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,·einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Nitro- oder Aminogruppe, R, und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und A eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten und η den Wert 0, 1 oder 2,hat, und deren Säureadditionssalzen, dadurch g e k en η ζ e i c h η et, dass man ein Indol der allgemeinen Formel IV.. ■

   in der R₁, R₂, R,, R^, und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenacetonitril der allgemeinen Formel V

   χ - CH₂ - CN

   009840/?213

   (V)

   in der X ein Halogenatom bedeutet, kondensiert, das erhaltene 1-Cyanraethylindol der allgemeinen For;r.el III

   in der R-, , Rp, ^3» ^-* ^un(* ⁿ ^^^e vorstehende Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt, und das erhaltene 1-Aminoäthy^indol der allgemeinen Formel II

   ir. -sr Rj, R₂' %» ^ra» ^ ^{unci n die} vorstehende Bedeutung habe; , .er dessen Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt und ge^·. oenenfalls die erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer a/.-

   -■--. tischen oder organischen Säure in das Säureadditionssalz äoerführt.

   1·. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekenn-' . e i c h η e t, dass man die Kondensation des Indols der aia, e-

   ,.einen Formel IV mit dem Halogenacetonitril der allgemeinen -^: öl V in Gegenwart einer Base oder mit dem Alkalimetallsalz c:< indols der allgemeinen Formel IV durchführt.

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   BAD

   12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch ge k e η η ze i c h η e t, dass man die Kondensation des Indols der allgemeinen Formel IV mit dem Halogenacetjnitril der'allgemeinen· Formel Y in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.

   13. 1-Oxamoylbenzodiazepine "der allgemeinen Formel I-a

   (I-a)

   in der R, und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit X bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trihalogenmethyl- oder Nitrogruppe und R, und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C- Atomen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

   1,4-benzodiazepin.

   Jagr Verwendung der Benzodiazepine nach Anspruch 13 zur Her stellung von Arzneipräparaten.

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