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DE2065367C2 - Verfahren zur Herstellung von 2,4- Diamino-5-benzylpyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,4- Diamino-5-benzylpyrimidinen

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Publication number
DE2065367C2
DE2065367C2 DE19702065367 DE2065367A DE2065367C2 DE 2065367 C2 DE2065367 C2 DE 2065367C2 DE 19702065367 DE19702065367 DE 19702065367 DE 2065367 A DE2065367 A DE 2065367A DE 2065367 C2 DE2065367 C2 DE 2065367C2
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DE
Germany
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acrylonitrile
diamino
methyl
guanidine
Prior art date
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Expired
Application number
DE19702065367
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English (en)
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DE2065367A1 (de
Inventor
Ronald Morton 27609 Raleigh N.C. Cresswell
John William 27889 Washington N.C. Mentha
Russell 27514 Chapel Hill N.C. Seaman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
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Publication date
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Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
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Description

2,4-Diamino-ä-benzyIpyrimidine besitzen sowohl Wirksamkeit gegen Malaria wie gegen Bakterien (J. Am. Chem. Soc. [1951], 73,3758). Die stärkste antibakterielle Wirksamkeit ist bei den Verbindungen fesi-zustellen, die Benzolkern elektronenspendende Substituenten
im tragen und in der 6-Stellung des Pyrimidinkerns nicht substituiert sind. Das als Trimethoprim bekannte 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin(US
29 09 522) hat ein mäßig breites antibakterielles Wirkungsspektrum, ist gegen Species des Genus
PfütcüS WiFKSam üliu ΐΠΐΐ αι5 ΐνΟΠΐίαϊΤ6Πί ι'ύΓ ι Gi- UHu
Folinsäuren in Mikroorganismen auf. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine, zu denen auch 2,4-Diamino-5-(3\4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin (Diaveridin) (US 26 58 897) und 2,4-Diamino-5-(2'-methyl-4',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin (Ormethoprim) gehören, werden über längere Zeiträume oral in einer Dosierung von 1 mg/kg bis
30 mg/kg täglich verabreicht, weshalb die Reinheit jo dieser Substanzen pharmakologisch von großer Bedeutung ist.
Vor einigen Jahren wurde ein neuer Weg zur
Herstellung der 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine (vgl.
Stenbuck, Saltzly und Hood, J. Org. Chem. [1963], 28, 1983 und GB 9 57 797) gefunden. Dieses 2stufige Verfahren besteht darin, daß man
(1)
40 einen aromatischen Aldehyd mit einem /?-substituierten Propionitril in Gegenwart sowohl eines Alkohols als Lösungsmittel als auch einer starken Base unter Bildung eines Gemisches von Isomeren der allgemeinen Formeln (Ia) bzw. (Ib) kondensiert,
45 ArCHO + CH2-CN —> ArCH = I CH2Y
CN
50
55 + ArCH2-C
CH2Z
(la)
CN
65
in dar R die oben angegebene Bedeutung hat, (2) umsetzt Und daß man
CHZ (Ib)
worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, Y eine Alkoxy«, Thioalkyl- öder Dialkyl* äminögruppe Und Z die Y-Gruppe odef eine aus dem Lösungsalkohol stammende Alkoxygrüppe ist und
entweder das reine »Benzal«-Isomere (Ia) bzw, ein Gemisch der »Benzal«- und »Benzyk-Isomeren
(Ia) und (Ib) mit Guanidin unter Bildung eines 5-BenzyIpyrimidins der allgemeinen Formel
NH,
J
y— NH2
ι ο
umsetzt.
Obgleich es bekannt war, daß das in der ersten Stufe erhaltene Zwischenprodukt ein Gemisch von Isomeren der Formeln (Ia) und (Ib) ist, konnte nur das »Benzak-Isomere (Ia) in einer kristallinen Form nach einigen Reinigungsstufen isoliert werden. Es wurde angenommen, daß die beiden Isomeren im Gleichgewicht vorliegen, wenn sie unter alkalischen Bedingungen hergestellt und weiter mit Guanidin umgesetzt werden, jedoch war nicht klar nachzuweisen, welches der Isomeren in der zweiten Stufe in erster Linie reagiert
Nach diesem Yi-fahren wird ein gelblich verfärbtes Produkt in Ausbeuten zwischen 25 und 45% erhalten, was im Hinblick auf die Bedeutung der Endprodukte' und die Schwierigkeit ihrer Reinigung als unbefriedigend bezeichnet werden muß.
Bei der Kondensationsreaktion der entsprechenden Aldehyde mit jS-Dialkylaminopropionitrilen in alkoholischer Lösung tritt ein zumindest teilweiser Ersatz der 0-Dialkylaminogruppe durch die Alkoxygruppe des Lösungsalkohols ein (vgl. DE-PS 14 45 176, Spalte 3, Zeilen 58—63) und es hat sich gezeigt (vgl. DE-OS 20 10 166, Seite 6), daß die weitere Umsetzung mit Guanidin um so besser abläuft, je größer der Anteil an ^-Alkoxy-Verbindungen im Gemisch »st. Zudem hat sich gezeigt, daß bei Umsetzung von i-einem /3-Dimethylamino-a-(3,4,5-trimethoxybenzyl)acrylnitril, bei dem also kein Austausch durch 0-Alkoxy-Substituenten stattgefunden hat, mit Guanidin Trimethoprim lediglich in einer Ausbeute von 43,4% erhalten werden konnte.
Die folgende Entwicklung zeigte, daß eine die gelbliche Verfärbung bewirkende Polymerisatbildung, die beim Arbeiten nach der GB 9 57 797 beobachtet wird, in den Fällen der 0-AIkoxyderivate der Verbindungen (Ia) und (Ib) verhindert werden kann, wenn man die äthylenische Doppelbindung vorübergehend mit überschüssigem Alkoxid in Alkohol sättigt. Man erhält dadurch das entsprechende Acetal der allgemeinen Formel (II), beispielsweise nach folgender Reaktion:
alkoholischer Lösung behandelt, katalysieren die alkalischen Bedingungen die erneute Bildung der Doppelbindung, anfangs in der Form (Ib') und das erhaltene Zwischenprodukt kann mit Guanidin unter Bildung des gewünschten 5-BenzyIpyrimidins umgesetzt werden.
Die gewünschten 2,4-Diamino-5-benzy!pyrimidine können auch nach den Verfahren der DE-OS 16 20 729 und DE-PS 15 45 966 durch Umsetzung der entsprechenden Acetale mit Guanidin erhalten werden. Auf diese Weise wird zum Beispiel Trimethoprim acirch Umsetzung von kristallisiertem a-(3,4,5-Trimethoxybenzy[)-/?,j9-dimethoxypropionitril mit Guanidin in einer Ausbeute von 90% erhalten. Der Nachteil dieses Verfahrensweges besteht jedoch darin, daß die für die Umsetzung mit Guanidin geeigneten entsprechenden Acetale nur in verunreinigtem Zustand anfallen und vor ihrer Umsetzung mit Guanidin in der oben angegebenen Ausbeute einer aufwendigen Reinigung bedürfen, was wiederum die Gesamtausbeute beträchtlich vermindert. So bedarf z. B. das gemäß Beispiel 1 der DE-PS 15 45 966 erhaltene gelblich verfärbte Trimethoprim zweier aufwendiger Reinigungsstufen, urn das weiße Produkt in einer Gesamtausbeute von 38,6% zu erhalten. Auch das Verfahren der DE-OS 15 93 723 ergibt zunächst nur eine Ausbeute an verunreinigtem Trimethoprim von 76,26%, was auf verunreinigtes Acetal schließen läßt, und läßt nach Reinigung eine Gesamtausbeute von etva 66% erwarten.
Es wurde nunmehr gefunden, daß 2,4· Diamino-5-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel (I)
R-CH2
NH2
(I)
der R eine 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, 2-MethyI-4,5-dimethoxy oder 3,4-Methylendioxyphenylgruppe ist, dadurch hergestellt werden können, daß man entweder
(a) einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel (II)
R-CHO
(H)
ArCH = C
CN
CH2OCH,
(Ib)
ArCH3-C
CN
worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base und in einem polaren nicht protonischen Lösungsmittel und/oder einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem /3-AniIinopropionitril der allgemeinen Formel (III)
CHOCH1 NC-CH2-CHj-N-Z-X
(III)
CH1OH + überschüssiges NaOCH1
ArCH2-- CH
CN worin die Phenylgruppe auch ein oder mehrere Halogenatome oder Methylgruppen tragen kann, umsetzt oder daß man
(b) ein jÜ-Hydroxy-a-benzylacrylnitril der allgemeinen Formel (V)
CN
CH(OCHj)2 Wird das Acetal (II) anschließend mit Guanidin in
R-GH2
(V)
CH2OH
in der R die oben angegebene Bedeutung hat,
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel mit einem gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl- und/oder Methoxygruppen substituierten Anilin umsetzt, oder daß man
ein Säureadditionssalz eines gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl- und/oder Methoxygruppen substituierten Anilins in einem polaren nicht-wäßrigen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formd (VII)
CN
R-CH1-C (VII)
CH-N O
in der R die oben angegebene Bedeutung hat. umsetzt und daß man
das nach einem der Verfahrensstufen (a) bis (c) erhaltene /J-Anilino-a-benzylacrylnitril der allgemeinen Formel IV
CN
R-CH2-C
(IV)
CH-NH
worin R die obige Bedeutung hat und die Phenylgruppe auch ein oder mehrere Hülogenatome, Methoxy- und/oder Methylgruppen tragen kann, anschließend in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches mit Guanidin in ein 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin der allgemeinen Formel (I) überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (!V) weisen eine unerwartete Stabilität auf und besitzen trotzdem eine hohe Reaktionsfähigkeit mit Guanidin. Die Benzyl-Form dieser Acrylnitril zeigt nur geringe oder keine Tendenz in die Benzal-Form zu isomerisieren. wie sie für die Zwischenprodukte der GB 9 57 797 charakteristisch ist.
Beispielsweise wird das für die Herstellung von Trimethoprim eingesetzte /?-Anilino-x-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-acrylnitril in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten, so daß eine Umkristallisation nicht mehr erforderlich ist. Das über dieses neue Zwischenprodukt erhaltene Trimethoprim weist gemäß differentialkalorimetrischer Analyse eine Reinheit von 99.8% auf.
Das freie Anilin weist vorzugsweise einen pKa-Wert von nicht weniger als 0 und nicht mehr als etwa 6 auf. Der Phenylring der Anilinogruppe kann mit tiinem oder mehreren Halogenatomen, Methyl- und Meihoxygruppen substituiert sein, jedoch wird die nicht substituierte Anilinogruppe bevorzugt. Andere geeignete Beispiele sind o- und p-Toluidin, p-Anisidin, p-Chloranilin. 2,5-Dichloranilin und 3,4-Dichloranii<n
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es. Trimethoprim in hoher Reinheit und Ausbeuten von 94%, bezogen auf jS-Anilino-a^SAS'trimethoxybelizyl^acryl· nitril, zu erhalten. Das bekannte Verfahren ider DE-AS 15 93 723 (vgl, Beispiel 2) führt lediglich zu Ausbeuten von 76% an Verunreinigtem Produkt, bezogen auf Trimelhoxyben?.aldehyd.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der entsprechend den Benzaldehyde mit /3-AniIinopropionitril erfolgt vorzugsweise in einem polaren nicht prutonischen Lösungsmittel, das mit den Reaktionspartnern verträglich ift und sie löst, in Gegenwart einer Base.
Zweckmäßig kann auch ein niederes Alkanol mit 1 —4 C-Atomen als Lösungsmittel verwendet werden, wobei Methanol dann bevorzugt wird, wenn der Benzaldehyd durch eine oder mehrere Methoxygnippen substituiert ist.
ίο Die Umsetzung mit Guanidin wird in einem niedrigen Alkohol als Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, und zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt Es wird besonders bevorzugt, die Reaktion bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen, jedoch wurde festgestellt, daß brauchbare Reaktionsgeschwindigkeiten auch bei niederen Temperaturen bis zu Zimmertemperatur erreicht werden. Die Reaktion läuft bei Rückflußtemperatur sehr schnell, d. h. innerhalb von Stunden ab. Es hat sich ferner gezeigt, daß die Reaktionsgeschwindigkeit dadurch erhöht werden kann, wenn das Guanidin in Γ.ττη des Carbonats in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, besonders in Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, ein- j gesetzt wird. Die Reaktion läuft unterhalb 1400C langsam, bei 160° C oder darüber jedoch schnei! ab. Die bes'^n Ergebnisse werden mit Dimethylsulfoxid bei oder nahe der Rückflußtemperatur erhalten und, wenn die vorhergehende Reaktionsstufe im gleichen Medium
jo durchgeführt wurde, bedarf es keiner Isolierung des als Zwischenprodukt erhaltenen /J-Aiiilino-a-benzylacrylnitrils, obgleich eine solche Isolierung im allgemeinen vorzuziehen ist.
Beispiel 1
3,4,5-Trimetl>oxybenza!dehyd (98 g),j3-Anilinopropionitril (85 g) und Dimethylsulfoxid (175 ml) wurden zusammen auf 125°C erhitzt. Eine Lösung von Natriummethoxid (5 g) in Methanol (50 ml) wurde allmählich zugegeben, wodurch die Reaktioi.itemperatur auf 1300C anstieg, die weitere 17 Minuten beibehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgeschreckt, erst Wasser bis zu einer verbleibenden Trübung, dann Impfkristalle von /?-AniIino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril zugegeben und das Gemisch bei 25°C gerührt, bis eine reichliche Ausfällung erfolgt war. Zusätzliches Wasser (400 ml) wurde zugegeben, das Produkt durch Filtrieren gesammelt und in Eiswasser (600 ml) erneut angeschlämmt. Das Sammeln und Aufschlämmen wurde wiederholt, wobei man kaltes (etwa 5°C). denaturiertes Äthanol (320 ml) verwendete. Das kristalline /'-Anilino-ot-SAS-trimethoxybenzylacrylnii'.l wurde schließlich gesammelt, mit kaltem denaturiertem Äthanol (40 ml) und Hexan (100 ml) gewaschen.
M Ausbeute: 115g (72%) in 98%iger Reinheit gem. UV-Analyse: Fp. 132 bis 133°C (umkristallisiert aus Methanol).
Beispiel 2
3.4.5-Trirrethoxybenzaldehyd(49 g), /J-Anilinoprcpionitnl (40 g) bild Dimethylsulfoxid (85 ml) wurden auf IiO C erhitzt und eine Lösung von Kaliumhydroxid (2,5 g) in Methanol (12,5 ml) während 35 Minuten zugegeben. Die Temperatur des RvJaktionsgemisches
wurde bei 132 bis 133° C weitere 30 Minuten gehalten; dann wurde es wie in Beispiel 1 weiterbehandelt, und man erhielt 5/ g jJ-Anilino-a-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril (70%) als kristallinen Feststoff,
Beispiel 3
3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (117,5 g, 0,6 Mol), 0-Anilinopropionitril (101 g, 0,69 Mol) und trockenes, destilliertes Dimethylsulfoxid (348 ml) wurden zusammen auf 400C erhitzt bis eine vollständige Lösung erfolgt war. Das Gemisch wurde auf 12"C abgeschreckt und eine 13,6%ige Lösung von Kälium-t-butoxid in t-Butanöl (491 ml, 0,6 Mol) während ungefähr 10 Minuten unter zusätzlichem Kühlen zugegeben, so daß die Endtemperatur ungefähr 3O0C betrug. Die Reaktionstemperatur wurde auf 400C erhöht und 1 Stunde beibehalten. t-ButanoI wurde aus dem Reaktionsgemisch abgestrippt, wobei man ein Vakuum mit einer Endgefäßtemperatur von 550C verwendete. Der Rückstand wurde auf 30° C abgeschreckt und Wasser (100 ml) sowie denaturiertes Äthanol (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde geimpft und nach erkennbarer Kristallisation weiteres Eis und Wasser (500 ml) sowie denaturiertes Äthanol (75 ml) zugegeben. Die Endtemperatur des Gemisches betrug 5 bis 10° C. Das kristalline ß-Anilino-rt-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril wurde gesammelt und mit kaltem Wasser/denaturiertem Äthanol (85 : 15/600 ml) gewaschen. Ausbeute: 181.7 g (90,4%) in I00%iger Reinheit, ermittelt durch UV-Analyse.
Beispiel 4
3.4-Dimethoxybenzaldehyd (88 g), 0-Anilinopropionitril(82,5 g), Dimethylsulfoxid (160 ml) und Natriummethoxid (6 g) wurden zusammen bei 95°C 2'/2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgeschreckt und mit Isopropanol (40 ml) und Wasser (60 ml) verdünnt. Sobald die Kristallisation beobachtet wurde, gab man weiteres Wasser (200 ml) hinzu. Das Gemisch wurde auf 5;C gekühlt das kristalline ß-Anilino-a^-dimethoxybenzylacrylnitnl gesammelt und mit kaltem Wasser'Isopropanol (1:1) gewaschen. Ausbeute: 99 g (61%). Fp 153 bis 154°C (umkristallisiert aus denaturiertem Äthanol).
Beispiel 5
Natriummethoxid (5.4 g) in t-Butanol (50 ml) wurde langsam mit einer Lösung von 3.4.5-Trimethoxybenzaidehyd (20 g) und ji-p-Methylanilinopropionitril (17Jg) in Dimethylsulfoxid (50 ml) behandelt Das Gemisch wurde bei 45° C 1 Stunde gerührt und der Alkohol dann unter Vakuum entfernt (maximale Badtemperatur 50' C). Das Gemisch wurde in Eis/Wasser gegossen, das Rohprodukt gesammelt und aus Methanol (100 ml) unter Bildung von ^-p-Methylanilino-a-S^J-trimethoxybenzylacrylnitril umkristallisiert Ausbeute: 30 g (88%). Fp. 150 bis IbT=C.
Beispiel 6
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei man /J-p-Chloranilinopropionitril (20 g) anstelle von /5-p-Methylarrifinopropionitril verwendete. Die Ausbeute an umkristallisiertem 0-p-ChloraniIino-«- 3,4,5-trimethoxybenzyIacrylnitriI betrug 24 g (66%X Fp. 172 — 173C C, umkristallisiert aus Methanol.
Beispiel 7
2-Meihyl-4,5-dimethoxybenzaIdehyd (18 g), Dimethylsulfoxid (35 ml). Natriummethoxid (1,0 g) und /?-Anilinopropionitril wurden zusammen bei 95° C l</2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wnrde dann in Eiswasser {!50 g) gegossen und der sich ergebende Feststoff durch Dekantieren gesammelt Das Rohprodukt wurde aus Methanol (100 ml) umkristallisieff, das sich ergebende /J-Anilino-a-methyM.S-dimethoxybenzyl-acrylnitril gesammelt und mit Methanol und Hexan gewaschen. Ausbeute: 19 g (62%), Fp. 117 bis 119°C. umkristallisiert aus Äthanol/Methanol.
Beispiel 8
3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (40 g), /?-AniIinopropionitrii (44 g), Natriummethoxid (32 g) und Methanol
ίο wurden zusammen am Rückfluß 45 Mjnuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser (200 ml) gegossen, das sich ergebende dicke öl wurde gesammelt und durch Dekantieren gewaschen. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte kristallines /?-Anilino-«-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Ausbeute: 42 g (64%) nach Waschen mit Äthanol und Pentan.
Beispiel 9
3.4-Dimethoxvbenzaldehytl (4t 1S g). fl-Anilirmpropionitrii (38.5 g), Natriummethoxid (40 g) und Methanol (200 ml) wurden 3 Stunden am Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter
Vakuum entfernt und die sich ergebende Paste unter Bildung von j3-Anilino-«-3,4-dimethoxybenzylacrylnitril aus Methanol kristallisiert. Ausbeute: 55 g (75%), Fp.
153 bis 154° C, umkristallisiert aus Äthanol.
Beispiel 10
ß-Hydroxy-a-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril
(132 g) wurde 10 Minuten in Benzol, das Anilin (50 g) enthielt am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmitte! wurde mittels Verdampfen unter Vakuum entfernt wodurch man 165 g kristallines ß-Anilino <x-3.4.5-trimethoxybenzylacrylnitril erhielt (95%).
Beispiel 11
Anilinhydrochlorid. aus Anilin (10 g) und konzentrierter Salzsäure (12 ml), und /?-MorphoIino-«-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (30 g) wurden zusammen 15 Minuten unter Isopropanol-(50 mI)-Rückfluß umgesetzt Wasser (25 ml) wurde zugegeben und nach dem Abkühlen erhielt man 29 g kristallines ß-Anilino-a-3.4.5-trimethoxybenzylacrylnitril(95%).
« Beispiel 12
(a) 32 g /i-Anilino-aOAS-trimethoxybenzyiacrylnitril. erhalten gemäß den Beispielen 1. 2,3.9.10 oder 11, und eine Lösung von Guanidinhydrochlorid (19 g)
so und Natriummethoxid (13 g) in denaturiertem Äthanol (100 ml) wurden am Röckfluß 2'/2 Stu den erhitzt Das Lösungsmittel (31 ml) wurde ausgekocht und das Gemisch auf 5° C gekühlt. Die sich ergebenden Kristalle von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden gesammelt und mit denaturiertem Äthanol und Aceton gewaschen. Ausbeute: 27 g(94%); Fp. 198 bis 200" C
Verwendet man Methanol anstelle von denaturiertem Äthanol, so erhält man 2,4-Diamino-5-(3,43-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in 86%iger Ausbeute nach 6 Stunden Rückfluß; mit Isopropanol dauert die Reaktion 2 Stunden und die Ausbeute beträgt 78%.
(b) /?-2,4-DimethyIaniIino-a-3,4,5-trimethoxybenzyl-
acrylnitril, erhalten nach Beispiel 17, wurde zu 2,4-DiaiT.sno-5-{3,43-triraeihoxyb€n2y5)-p5Tiinidm nach dem Verfahren von Beispiel 12 (a) in 4 Stunden in 92%iger Ausbeute umgewandelt
Beispiel 13
jS-p-Methylanilino-od-S^-trimethoxybenzylacrylnitril, erhalten nach Beispiel 5 oder 18, wurde gemäß Beispiel 12 (a) in 2 Stunden umgewandelt zu 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxyb'enzyl)-pyrimidin in 90%iger Ausbeute, Fp. 198 bis 2000C.
Beispiel 14
ß-p-Chloranilino-Ä-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril, erhalten nach Beispiel 6 und 19, wurde in 2 Stunden nach dem Verfahren von Beispiel 12 (a) zu 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin umgewandelt Ausbeute: 90%. Fp. 198 bis 200° C.
Beispiel 15
Das Verfahren von Beispiel 12 (a) wurde wiederholt, wobei man jJ-Anilino-a^-methyM.S-dimethoxybenzylacrylnilril (16 g), erhalten nach Beispiel 7 verwendete und nach !S bis 20 Stunden Rückfluß erhielt man 2,4-Diamino-5-(2-methyI-45-dimethoxybenzyl)-pyrimidin. Ausbeute: 11.5 g(92%). Fp. 230bis 2310C.
Beispiel 16
29,4 g /J-Anilino-ctO^-dimethoxybenzylacrylnitril wurden nach dem Verfahren gemäß Beispiel 12 (a) zu 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin in einer Ausbeute von 25,5 g(93%) umgesetzt, Fp. 230 bis 233° C.
Beispiel 17
(nachgereicht am 9.12.1977)
24,9 g ß-Hydroxy-ocOAS-trimethoxybenzylacrylnitril (0.10 Mol), 14 g 2,4-Dimethylanilin (0,115MoI) und 100 ml Benzol wurden vermischt und während 1 Stunde unter Rückfluß gekocht Es entstanden 2,6 ml Wasser, die in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurden. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und anschließend 100 ml Hexan zugesetzt Das Gemisch wurde gerührt, in einem Eisbad gekühlt und das Lösungsmittel dekantiert Das verbleibende öl wurde in 100 ml heißem Methanol aufgelöst Nach Abkühlung wurde die feste Masse abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, wobei 16 g /3-2,4-Dimethylanilino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacryInitril erhalten wurden. Das Filtrat und das zum Auswaschen verwendete Hexan wurden vereinigt in einem Eisbad gekühlt und ergaben weitere 10 g. Die vereinigte Ausbeute betrug 26 g (73,9%), Fp. 106 bis 107°C
Beispiel 18
(nachgereicht am 9.12.1977)
Einer Lösung von 11,47 g 4-Methylanilin (0,11 Mol) und 12 mlkönz. HGl in 5Ö ml Isopröpänol würden 30,0 g /i-Morpholino-a-SAS-triniethoxybenzylacrylnitril
(0,094 Mol) auf einmal zugegeben. Anschließend wurden weitere 50 ml Isopropanol zugesetzt und während 1 Stunde unter Rückfluß gekocht Es wurden 50 ml Wasser zugesetzt und nach Abkühlung das j3-4-MethyU afiilino-iX-SAS-trimcthoxybenzylacrylnitril als Kristalle isoliert Es wurden 28,3 g (89%), Fp. 137 bis 139°C erhalten.
Beispiel 19
(nachgereicht am 9.12.1977)
33,5 g p-Chloranilin. 150 ml denaturierter Alkohol und 22 ml konz. HCI wurden vereinigt, auf 50° C erwärmt und so lange gerührt, bis alles gelöst war. Zu dieser Lösung wurden 79.5 g /3-Morpholino-«-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß während 1 Stunde gekocht, um eine vollständige Umwandlung des jJ-p-Chloranilino-a-3,4,5-irim£tho?iwbsn2wlscrv!riitril? ?u ?rr£*>phen Das Gemisch wurde auf 60° C abgekühlt, 60 g Guanidinhydrochlond und 140 ml Äthanol zugesetzt, 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten, auf 50°C abgekühlt und 48 g Natriummethoxid zugesetzt. Es wurde wieder unter Rückfluß gekocht und etwa 150 ml Alkohol abdestilliert, wobei die Temperatur auf 85 bis 86° C anstieg. Nach weiteren 3 Stunden unter Rückfluß wurde das Gemisch auf 40° C abgekühlt, 200 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch in der Kälte abgestellt Die feste Substanz wurde abfiltriert mit 3 χ 150 ml Wasser gewaschen, mit 200 ml 10%igem Alkohol aufgeschlämmt, filtriert und unter Vakuum getrocknet Die Ausbeute an Trimethoprim (Fp. 199 bis 202°C) betrug 56 g oder 77.2%. bezogen auf /?-Morpholino-<x-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril
Beispiel 20
(nachgereicht am 8.11.1979)
Aus 10 g Anilin und 12 ml konzentrierter Salzsäure erhaltenes Anilinhydrochlorid wurde mit 27 g 0-Morpholino-a-piperonylacrylnitril in 50 ml Isopropanol während 15 Minuten unter Rückfluß umgesetzt, anschließend 25 ml Wasser zugesetzt und nach Abkühlung 24 g (94%) kirstallines 0-Aniltno-a-piperonylacryI-nitril (Fp. 1503 bis 151° C, nach Umkristallisation aus Methanol) erhalten.
Das wie oben erhaltene 0-AniIino-a-piperonylacrylnitril wurde nach dem Verfahren des Beispiels 12 (a) weiterverarbeitet und 18,9 g 2,4-Diamino-5-piperonylpyrimidin (90%) erhalten. Fp. 252 bis 253° C, umkristallisiert aus denaturiertem ÄthanoL

Claims (1)

Patentanspruch:
1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel (I)
R-CH2
(D
10
in der R eine 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, 2-Methyl-4,5-dimethoxy oder 3,4-Methylendioxyphenylgruppe ist durch Umsetzung von in ^-Stellung mit einem stickstoffhaltigen Substituenten substituierten entsprechenden «-Benzylacrylnitrilen mit Guanidin, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel (II)
worin R die obige Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base und in einem polaren nicht protonischen Lösungsmittel und/oder einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem 0-AnilinopropionitriI der Formel (III)
NC —CH2-CH2-Ν
(Π)
worin die Phenylgruppe auch ein oder mehrere Halogenatome oder Methylgruppen tragen kann, umsetzt oder daß man
ein jS-Hydroxy-oc-benzylacrylnitril der allgemeinen Formel (V)
CN
R-CH2-C
(V)
CH2OH
in der R die oben angegebene Bedeutung hat. in einem nicht wäßrigen Lösungsmittel mit einem gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl- und/oder Methoxygruppen substituierten Anilin umsetzt, oder daß man
ein Säureadditionssalz eines gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl- und/oder Methoxygruppen substituierten Anilins in einem polaren nicht-wäßrigen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
R-CH2-C
CN
(VB)
CH-N das nach einem der Verfahrensstufen a) bis c) erhaltene /J-Aniiino-ct-benzylacrylnitril anschließend in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches mit Guanidin in ein 2,4-Diamino-5-benzyIpyrimidin der allgemeinen Formel (I) überführt
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