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DE2051012A1 - 1,6-methano-(10)-annulenes - with anti-inflammatory analgesic antipyr hypocholesterolaemic and fibrinolytic activity - Google Patents

1,6-methano-(10)-annulenes - with anti-inflammatory analgesic antipyr hypocholesterolaemic and fibrinolytic activity

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Publication number
DE2051012A1
DE2051012A1 DE19702051012 DE2051012A DE2051012A1 DE 2051012 A1 DE2051012 A1 DE 2051012A1 DE 19702051012 DE19702051012 DE 19702051012 DE 2051012 A DE2051012 A DE 2051012A DE 2051012 A1 DE2051012 A1 DE 2051012A1
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DE
Germany
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acid
ether
mixture
ethanol
methano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702051012
Other languages
English (en)
Inventor
John Hans Dr. Palo Alto Calif. Fried (V.StA.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Palo Alto LLC
Original Assignee
Roche Palo Alto LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Palo Alto LLC filed Critical Roche Palo Alto LLC
Priority to DE19702051012 priority Critical patent/DE2051012A1/de
Publication of DE2051012A1 publication Critical patent/DE2051012A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

  • Neue Cyclodecanpentaenverbindungen Die vorliegende Erfindung bszieht sich auf neue Cyclodecanpentaenvarbindunyen der folgenden Formeln A und B; in welcher R für Wasserstoff, niedrig Alkyl, eine niedrige monocyclische Alkylgruppe, niedrig Alkoxy oder eine niedrige carboxylische Acyloxygruppe steht; R Wasserstoff oder niedrig Alkyl bedeutet; R² Wasserstoff, niedrig Alkyl, zusammen mit R¹ Methylen oder zusammen mit H¹ und dem Kohlenstoffatom, an das R¹ und R² gebunden sind, eine niedrige monocyclische Alkylgruppe bedeutet; R³ für -CHO, -CH2R4, -COOR5, -CON(R6)n oder -CONHOH steht, wobei R4 Hydroxy oder die hydrolysierbaren Ester oder Äther desselben bedeutet, R5 für Wasserstoff, niedrig Alkyl oder ein Alkylimetall steht und R jeweils Wasserstoff oder niedrig Alkyl bedeutet; und X Methylen, Dichlormethylen oder Difluorm.ethylen bedeutet.
  • Die hier verwendete Benzoichnung "niedrig Alkyl't bezieht sich auf eine gerade oder verzweigtkettige gesättigte acycli.sche aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-6 KOhlenstoffatomen; beispielsweise sein dafür Heste aufgeführt, wie Methyl, Äthyl; Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl und die verschiedenen Isomeren derselben. "Niedrige monocyclische Alyklgruppen" enthalten 3-6 Kohlenstoffatome, wie Cyclopropyl1 Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bezeichnung "niedrig Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe "niedrig Alkyl 0", wobei 'niedrig Alkyl" der obigen Definition entsprichrt. Die Bezeichnung "niedrige carbopxylische Acyloxygruppe" bezieht oder 12 sich auf eine carboxylische Acyloxygruppe mit bis zu 8/Kohlenstoffatomen von gerader, verzweigter oder cyclischer Ketten struktur, die von carboxylischen Anhydriden, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, n-Capronsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Heptansäureanhydrid, Essigsäurepropionsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Phenyl essigsäureanhydrid, p-Methoxybenzoesaureanhydrid, Trimethylessigsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid usw., vorzugsweise von niedrigen Alkansäureanhydriden mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, hergelatet ist. Die hier verwendet Bezeichnung "hydrolysierbare Ester und Äther" bezieht sich auf solche physiologisch annehmbaren hydrolysierbaren Estergruppen und labilen Äthergruppen, die in der pharmazeutischen Technik üblicherweise verwendet werden, wie Acetat, Propionat, Butyrat, Trimethylacetat, Valerat, Methyläthylacetat, Caproat, tert.-Butylacetat, 3-Methylpentansat, Önanthat, Caprylat, Triäthylacetat, Perlargonat, Docanoat, Undecanoat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Cyclopentylpropionat, Methoxyacetat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Trichloracetat, B-Chlorpropisnat, Bicyclo-[2.2.2]-octan-1'-carboxylat, Adamantoat, Dyhydrogenphosphat, Dibenzylphosphat, Natrimäthylphosphat, Natriumsulfat, Sulfat, Tetrahydropyran-2'-yläther, Tetrahydrofuran-2'-yläther, 4'-Methoxytetrahydrofuran-4'yläther usw.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem im folgenden dargestellten Verfahren hergestellt werden: In den obigen Formeln: steht Rl für Wasserstoff, niedrig Alkyl, eine niedrige rnonocyclische Alkylgruppe oder niedrig Alkoxy; R¹' bedeutet Wasserstoff oder niedrig Alkyl; steht für Wasserstoff, niedrig Alkyl oder, zusammen mit R¹' und dem Kohlenstoffatom, an das R und R gebunden sind, für eine niedrige monocyclische Alkyl gruppe; bedeutet -CH2R4' oder -COOR5', wobei R4' für Hydroxy oder einen üblichen hydrolysierbaren Äther desselben und R für Wasserstoff stehen; R" steht für niedrig Alkoxy oder eine niedrige carboxylische Acyloxygruppe; R't' bedeutet Wasserstoff, niedrig Alkyl oder eine niedrige monocyclische Alkylgruppe; und R, R1, R2, R3 und X haben die bereits angegebene Bedeutung.
  • In einer Ausführungsform des oben dargestellten Verfahren wird eine 6-niedrige Alkoxynaphthalinverbindung (1; R' = niedrig Alkoxy) mit einem Alkalimetall und einem Alkohol in einem niedrigen Alkylamin oder -diamin oder in flüssigem Ammoniak zur Bildung des entsprechenden 6-niedrig-Alkoxy-1,4,5,8-tetrahydro-naphthalinds (2; R' = niedrig Alkoxy) umgesetzt.
  • Die in dieser Reaktion geeigneten und bevorzugten Alkalimetalle sind Natrium, Kalium und Lithium. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich in Anwesenheit eines einwertigen niedrigen Alkanols mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-nutanol, Isobutanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, n-Amylalkohol usw., allein oder in Mischung mit anderen organischen flüssigen Reaktionsmedien, wie Dioxan, Tetrahydrifuran, Diäthyl ätther, Glym, Dimethylsulfoxyd, Hexan usw. Außerdem erfolgt die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa -8D0C. bis 100°C. für die zur Bildung des Produktes ausreichende Dauer, die gewöhnlich zwischen etwa 5 Minuten bis etwa 2 Wochen liegt.
  • Dann wird die Verbindung (2) zur Bildung.desentsprechenden 6-Oxo-1,4,5,6,7, 8-hexahydronaphthalins (3) mit einer Säure, wie Oxalsäure, Essigsäure usw., behandelt. Die Verbindung (3) wird dann z.B. mit Natriumborhydrid zur Bildung der entsprechenden 6-Hydroxyverbindung (4) reduziert. An das 6-Hydroxy-1y4,5,G,7,8-hexahydronaphthalin (3) wird die Gruppe #CX2 addiert, in welcher X für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, und zwar über die C-9,10 Doppelbindung, wodurch man das entsprechende 6-Hydroxy-9,10-überbrückte-1,4,5,6,7,8,9,10-octanhydronaphthalin (5) erhält. Die erhaltene Verbindung (5) wird z.B. mit Chromsäure in Pyridin zur 6-Oxoverbindung (6) oxydiert. Das 9, 10-überbrückte 6-Oxo-1,4,5,7,8,9,10-heptahydronaphthalin (6) wird nach üblichen bekannten Verfahren in die entsprechenden Enoläther und Enolacetate (7) umgewandelt. Bei diesem Verfahren- kann irgendeines oder beide der 9,10-überbrückten-1,4,5,8,9,10-hexahydro-6-enol- und 9,10-überbrückten-1,4,7,8,9-hecahydro-6 enolprodukte gebildet werden, was von den angewendeten Bedingungen abhängt. Sie sind nach üblichen Ver-, fahren trennbar, und zur Herstellung der Verbindung (8) ist jedes Material oder eine Mischung derselben geeignet. Dann werden die erhaltenen Verbindungen (7) mit'einem Benzochinon zur Bildung der entsprechenden 6-niedrig-Alkoxy- und -niedrig-carboxylischen-Acyloxy-1,6-überbrückten-[10]-annulene (8; R = niedrig Alkoxy oder niedriges carboxylisches Acyloxy) behandelt Bei der Additinn der sCX2 Gruppe wird diese gewöhnlich in situ und in Anwesenheit eines inerten, flüssigen organischen Reaktionsmediums gebildet.
  • Geeignete Medien umfassen die im folgenden für das Benzochinonreagenz genannten sowie die chlnrierten Kohlenwasserstorflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.
  • Das Halogencarbenreagenz wird aus einem Halogenoform und Alkali.metalltert.-alkoxyd oder aus einem Alkali-, oder Erdalkalimetallsalz einer Trihalogenessigsäure, wie Natriumtrichloracetat, oder aus einem Phenyltrihalogenmethylquecksilber, wie Phenyltrifluormethylquecksilber und Phenyltrichlormethylquecksilbr, gebildet.
  • Das Halogencarben-reagenz wird hergestellt, indem man ein Halogenoform, wobei das Halogen lwie oben definiertist,mit einem Alkalialkoxyd, vorzugsweise einem Alkalimetall-tert.-alkoxyd, umsetzt. Bei einem Verfahren wird die das Halogenoform und das Alkalimetall-tert.-alkoxyd enthaltende Reaktionsmischung zum Siedepunkt erhitzt und für eine zur Bildung des Halogencarbenreagenz ausreichende Dauer, die zwischen etwa 30 Minuten bis etwa 5 Stunden liegt, unter Rückfluß gehalten. Geeignete. im obigen Verfahren verwendhare Halogenotorme umfassen Chlor'f'orm, Bromdichlormethan und Chlordifluomethan. Die im obigen Verfahren verwendbaren Alkalimetall-tert.-alkoxyde umfassen Kalium-tert .-butoxy und Natrium-tert.-amylat.
  • Die Reaktion kann auch erfolgen, indem man die Ausgangsverbindung und ein Phenyltrihalogenmethylquecksilber, wie Phenyltrifluormethylquecksilber und Phenyltrichlormethylquecxksilber, zusammen umsetzt. Diese Reaktion erfolgt zweckmäßig in einem flüssigen organischen Reaktionsmedium, wie es oben genannt wird.
  • und bei Temperaturen von etwa 250C. bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung.
  • In einem anderen Verfahren wird die Ausgangsverbindung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz einer Trihalogenessigsäure in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diglym oder Triglym, bei einer Temperatur oberhalb der Zersetzungstemperatur des Salzes umgesetzt. (bezüglich Einzelheiten vgl. die US-Patentschrift 3 338 928, die hiermit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird.) In den Fällen, wo X für Wasserstoff steht, wird die Methylengruppe aus dem Zink/Kupfer-Paar und Methylenjodidreagenz gebildet. Das Reagenz aus dem Zink/Kupfer-Paar und Methylenjodid wird aus Zinkstaub, einem Kupfersalz, wie Cuprochlorid, und Methylenjodid hergestellt. Üblicherweise wird das Reagenz hergestellt, indem man eine Mischung aus dem Kupfersalz, Zinkstaub und einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, mit Methylenjodid, gewöhnlich bei der Röckflußtemperatur der Mischung, in Berührung bringt. (Vgl. die US-Patentschrift 3 408 372, die hiermit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird.) Die letzte Stufe (7 # 8) erfolgt unter Reaktion mit einem Benzochinon. Diese Reaktion erfolgt zweckmaßig in Anwesenheit eines inerten, flüssigen organischen Realetionsmed ums. Geeignete Medien umfassen die normalerweise verwendeten nrganischen Lösungsmittel, wie Tetahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, n-Hexan, Toluol, Benzol, Mesitylen, Diäthyläther, die Muno- oder Di-niedrig-alkyläther von Diäthylonglykol oder Triäthyle.nglykol, wie Diglym und Triglym, usw. Außerdem erfolgt Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa 0°C. bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung und unter Rückfluß für die zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen einigen Minuten bis zu etwa 48 Stunden beträgt.
  • Die Reaktion kann in Anwesenheit einer wasserfreien Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Perchlorsäure und Schwefelsäure durchgeführt werden; die Verwendung dieser Säuren ist jedoch in den erfindungsgemänen bevorzugten Ausführungsformen nicht notwendig.
  • Geeignete Benzochinone für diese Reaktion umfassen die o- und p-Benzochinone, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen, wie Acyl-, Cyan- und Halogengruppen (wobei letztere Brom, Chlor und Fluor umfassen), substituiert sein können, Typische Benzochinone umfassen 1,2-Benzochinon, 1,4-Benzochinon, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1 14-benzochinon, Tetrachlor-1,2-benzochinon, 2,3-Difluor-1,4-benzochinon, 2,3-Dibenzoyl-1,4-benzochinon, 2,3-Dicyan-1,4-benzochinon, Tetrachlor-1,4-benzochinon, 2,3-Difluor-1,2-benzochinon, 2,3-Dicyan-1,2-benzcchinon usw. Bevorzugt wird 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ).
  • Bei der Durchführung dieser Reaktion werden die Ausgangsverbindung (7) und das Benzochinon gemischt und in jeder beliebigen Reihenfolge oder Weise in Berührung gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung für die zur Beendigung der Reaktion ausreichende Zeit im angegebenen Temperaturbereich gehalten. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in üblicher Weise zur Gewinnung und Isolierung des gewünschten Produktes behandelt, wie z.B.
  • durch Verdünnung, Chromatographie, Dekantieren, Filtrieren, Destillieren, Verdampfen usw.
  • Die angegebene Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer in einem Verhältnis von 1 Mol Ausgangsverbindung (7) pro 2 Mol Benzochinonreagenz. ObgleiCh da her die Verwendung chemisch äquivalenter Mengen der Reaktionsteilnehmer bevorzugt wird, ist dies keine Notwendigkeit; eine gewisse Menge des gewünschten Produktes wird bei Verwendung irgendwelcher Verhältnisse hergestellt In der Praxis werden Benzochinonmengen von etwa 2-50 Mol, vorzugsweise etwa 2-5 Mol, pro Mol Ausgangsverbindung verwendet.
  • jedes Wo/X im Ausgangsmaterial für Chlor steht, wird als Zwischenprodukt das 1,8-Dichlormethano-2,5-dihydrP-ll0/-annulen gebildet. Dieses wird leicht in das 1,6-Dichlormethan-[10]-annulen-produkt umgewandelt, indem man es zuerst in die entsprechende 3,4-Dibromverbindung umsetzt und dann dehydrobromiert.
  • Wo jedes X im Ausgangsmaterial (7) für Fluor steht, ergibt die Verwendung von etwa 1 Mol Benzochinon vorherrschend das 1,6-Difluormethano-2,5-dihydro-ÄlD7-annulen. Werden Benzochinonmengen über etwa 2 Mol pro Mol Ausganysmaterial (7) verwendet, so erhält man das 1,6-Difluormethano-[10]-annulen.
  • In der obigen Reaktionsfolge (1 bis 10) wird das 6-unsubstituierte (R = Wasserstoff) oder 6-substituierte (R = niedrig Alkyl oder niedriges monocyclisches Alkyl) Naphthalin (1) wie oben angegeben in die entsprechenden 1,4,5,8-Tetrahydronaphthylenverbindungen (2) umgewandelt. An diese Verbindung wird dann die Gruppe ; CX2 in oben beschriebener Weise addiert, wodurch man das 6-unsubsttuierte, 6-niedrig-Alkyl- oder 6-niedrig-monocyclischen-Alkyl-9,10-überbrückte-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalin (9) erhält, das mit Benzochinon in beschriebener Weise zu den entsprechenden 6Lunsubstituierten, 6-niedrig-Alkyl- oder 6-niedrig-monocyclisches-Alkyl-1,6-überbrückten-l10j-annulenen (8) umjewaridelt wird.
  • Dorn werden die Verbindungen (s) nach Verfahren, die in beliebiger Reihen folge und bis zum notwendigen oder geüwnschten Maß durchgeführt werden1 in der im folgenden beschriebenen Weise in die Verbindungen der Formel (1U) umgewandelt. Die Formel (10) steht für die erfindungsgemäßen 2- und 3-substituierten Verbindungen der obigen Formeln (A) und (B). Der Substituent R in den Formel (8) und (10) variiert enrsprechend dem Herstellungsverfahren aus den Verbindungen der Formel (7) und (9). Die α-Kohlenstoffatomalkyl gruppen (R1, R2 = Alkyl) und die # -Kohlenstoffatomspirogruppen (R1 -und R2 mit dem gebundenen Kohlenstoffatom = monocyclisches Alkyl) können in der Ausgangsverbindung (1) (R¹' und R²' Definitionen) anwesend sein oder in die Verbindungen (8) eingeführt werden. In jedem Fall können die Alkylgruppen durch Alkylierung eines niedrigen Alkylesters einer Säure der Formeln (1) oder (8) und anschließende Hydrolyse des Esters zur freien Säure eingeführt werden. Bei der Bildung der Monoalkylverbindungen, d.h. einer der Substituenten R¹' (R¹) und R²' (R²) ist Wasserstoff, verwendet man eine äquivalente Menge eines Alkylierungsmittels. Dialkylverbindungen werden mit mindestens 2 Äquivalenten Alkylierungsmittel hergestellt, wo die Alkylgruppen gleich sind, oder nacheinander mit jeweils einem Äquivalent, wo die Alkylgruppen verschieden sind. Die Alkylierung kann durch Behandlung eines Alkylcsters der Säure mit einem Alkylierungsmittel aus einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, und einem niedrigen Alkyljodid in einem organischen Lösungsmittel, die Äther, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, und anschließende Entfernung der Estergruppe durch Behandlung mit einer Base, z.8. einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, in einem niedrigen Alkohol, wie Methanol zur Bildung der entsprechenden freien Saure erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer niedrigen monocyclischen Bpiroalkylgruppe in Kombination mit dem α -Kohlenstoffatom werden hergestellt, indem man einen niedrigen Alkylester einer Säure der Formel (8) oder (1) (R¹' = R²' = Wasserstoff) mit einem α,#-Dibromalkan, wie 1,3-Dibrompropan, 1,4-Dibrombutan oder 1,5-Uibrompentan, und Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Glym, umsetzt. Die α-Spirocyclopropylgruppe wird eingeführt durch Behandlung des α-Exomethylens mit Methylenjodid und einem Zink/Kupfer-Paar entsprechend den bekannten Simmons-Smith-Bedingungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren mit eines -Kohlenstoffexomethylengruppe (R¹ und R² zusammen bedenten Methylen) werden hergestellt durch Behanglung eines niedrigen Alkylesters einer Säure der Formel (8) mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Alkalimetallalkoxyd in Dimethylsulfoxyd. Dann kann der i -Methylenester zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden.
  • Die durch R3 in Formel (10) dargestellten, auszuarbeitenden Gruppen werden unter Verwendung der Verbindungen (8) eingeführt. Alkalimetallsalze der Säuren (8) können hergestellt werden durch Behandlung mit einem molaren Äquivalent eines Alkalimetallbicarbonates, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, oder durch Titrieren einer Lösung der Säure (8) mit einer Alkohollösung des entsprechenden Alkalimetallalkoxyds, wie Natriummethoxyd, Kalipmmethoxyd usw.
  • Die niedrigen Alkylester der Säuren (8) können unmittelbar durch Behandlung der Säure mit ätherischem Diazoulkan, wie Diazomethan oder Diazoäthan, oder durch Behandlung der Alkalimetallsalze der Säuren (8) mit einem niedrig nen Alkyljodid oder -bromid, wie Methy)jodid, Äthyljodid usw., in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, erhalten werden.
  • Die Säuren oder Ester können z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zur Bildung des entsprechenden Alkohols (10; R³ =CH2DH) reduziert werden; letzterer kann dann z.B. mit Chromsäure in Pyridin, durch Moffatt-Bedingungen oder mit Silberoxyd zum Aldehyd (10; R3 = CHU) oxydiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (10) in welchen R3 für -CH2-R4 steht (wobei R4 Hydroxy bedeutet) können zur Erzielung der entsprechenden hydrolysierbaren Ester und Äther verestert und veräthert werden. Die Veresterung erfolgt z.B. durch Behandlung der freien Hydroxyverbindung mit einem Carbonsaureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid in Pyridin usw. zur Erzielung der Ester organischer Säuren. Ester anorganischer Säuren1 z.B. die Sulfate, werden hergestellt durch Behandlung der freien Hydroxyverbindung mit einem Schwefeltrioxid/Trimethylamin-Komplex in Pyridin oder nach Verfahren, wie sie z.B. von Kornel et al in Steroids 4, (1964) Kirdani, Steroids 6 (1965) und Bernstein, Steroids 7, 577 (1966) beschrieben sind. Phosphatester können aus den freien Hydroxyverbindungen z.B. durch Behandlung mit B-Cyanäthylphosphat in Anwesenheit von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin oder nach dem Verfahren von Wendler, Chem.SInd. 1174 (1987) oder den US-Patentschriften 2 936 313, 3 248 408 oder 3 254 100 hergestellt werden. Die Alkalimetallsalze der Ester können durch Behandlung mit einer Base1 wie Natriumthylatt Natrium- oder Kaliumbicarbonat usw., erhalten werden. Durch Regulierung der Baserinlenge können die Mono- und Disalze hergestellt werden.
  • Durch Behandlung eines freien Alkohols der Formel (10) mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in Anwesenheit eines Säurekatalysators können die Tetrahydropyranyl- und Tetrahydrofuranyläther hergestellt werden. Tetrahydropyranyl-und Tetrahydrofuranyläther erhält man auch durch Umsetzung des freien Alkohols mit etwa einem molaren Äquivalent 2-Benzoyloxytetrahydropyran bzw.
  • 2-Benzoyloxytetrahydrofuran in einem inerten organischen Lösungsmittel unter praktisch neutralen Bedingungen. Die 4-Methoxytetrahydropyran-4'-yläther werden hergestellt durch Umsetzung des freien Alkohols mit einem Überschuß an 4-Methoxy-5,6-dihydro-u1-pyran in Anwesenheit einer geringen enge eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, etwa bei Zimmertemperatur.
  • 3 6 n n Behandlung einer Säure der Formeln (A) und (B) mit Thionylchlorid und anschließende Behandlung mit wasserfreiem Ammoniak oder niedrigem Alkyl-oder niedrigem Dialkylamin. Durch Behandlung einer Säure der Formeln (A) und (B) mit Hydroxyaminhydrochlorid in Anwesenheit von Natriummethoxyd erhält man die neuen Hydroxamsäuren der Formel (10) (R³ = -CONHOH).
  • Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der obigen Formel (A) (in welchen R = R"' ist) können auch nach dem im folgenden dargestelten Verfahren hergestellt werden, in dem Ac für eine Acylgruppe, z.B. eine niedrige carboxylische Acylgruppe, wie Acetyl, steht, R7 eine säurelabile schützende Gruppe bedeutet, wie Tetrahydropyran-2-yloxy, Tetrahydrofuran-2-yloxy, tert-Butyloxy usw., X' Dichlormethylen oder Difluormethylen bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Bei der Durchführung der obigen Verfahren wird 2-Naphthylessigsäure (I) durch Behandlung mit einem Alkalimetall, wie Natrium, KaliUm oder Lithium, in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines niedrigen Alkohols, wie Äthanol, zu 1,4,5,8-Tetrahydro-2-naphthalessigsäure (II) tert.-Uutanol usw.,/reduziert. Die Säure (II) wird mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur Bildung des 2-(1',4',5',8'-tetrahydro-2'-naphthyl)-äthanols (III) behandelt. Die Umwandlung von (II) in (III) kann auch erfolgen, indem man zuerst den entsprechenden Alkylester von (II), z.B. durch Behandlung von (II) mit Diazomethan in Äther zur Bildung des Methylester von (II), herstellt und den Alkylester von (II) dann mit Lithiumaluminiumhydrid zur Bildung des Alkohols (III) umsetzt.AnschlieBend wird der Alkohol (III) in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in Pyridin verestert; der erhaltene carbox-ylische Ester (IV) wird mit einem aus Natriumtrichloracetat bzw. Natriumchlordifluoracetat gebildeten Dichlorcarben oder Difluorcarben umgesetzt, wodurch man das Acetat von 2-(9',10'-Dichlormethylen-1',4',5', 8',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol (V; X' - CC12; Ac = Acetyl) und das Acetat von 2-(9',10'-Difluormethylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol (V; X ' = CF2; Ac " Acetyl) erhält. Diese Reaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie Diglym oder Monoglym, bei erhöhter Temperatur,z.B. bei RücWfluB.
  • Eine Verbindurgder Formel (V),in welcher X' für Dichlormethylen steht, wird mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammonialc zur Bildung von 2-(9',1D'-Methylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol (VI) behandelt, das z.B. mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, verethert und dann mit Brom in einem inerten org&nischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., zur Bildung des Tetrahydropyrar 2-yläther oder Tetrahydrofuran-2-yläthers von 2-(2',3',6',7'-tetrabrom-9',10'-methylendecahydro-2'-naphthyl)-äthanol (VII) bromiert wird. Die Tetrabromverbindung (VII) wird nach Behandlung mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd oder -alkoxyd, z.B. Natriumhydroxyd, Natriumrnethoxyd, Kaliumtert.-butoxyd oder Natrium-tert.-butoxyd, in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Äthanol, Diglym, Dioxan, Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran usw., in den entsprechenden Tetrahydropyran-2-yläther oder Tetrahydrofuran-2-yläther von 2'-(1',6'-Methanocyclodecapentaen-3'yl)-äthanol (VIII) umgewandelt, der durch Behandlung mit Säure in den entsprechenden freien Alkohol (IX; X ; CH2) hydrolysiert wird. Der Alkohol (IX) wird mit Chromtrioxyd in Pyridin, Jones' Reagenz oder nach dem Verfahren der US-Patentschrift 3 248 380 zum entsprechenden Aldehyd (X) oxydiert, der nach weiterer Oxydation in die Säure (XI) umgewandelt wird.
  • Eine Tetrabromverbindung der Formel (V') erhält man durch Behandlung einer Verbindung von Formel (V) mit Brom in einem der oben beschriebenen inerten organischen Lösungsmittel. Die 9',10'-Dichlormethylen-2',3',6',7'-tetrabrom-oder 9'10'-Difluromethylen-2',3',6',7'-terfabromverbindung (V') wird dann wie oben beschrieben mit einer Base zum Alkohol (XI) umgesetzt, in welchem X für Dichlormethan oder Difluormethan steht. Die entsprechenden Aldehyde und Säuren der Formeln (X) und (XI) erhält man durch Oxydation des Alkohols (IX) in oben beschriebener Weise.
  • Die Alkalimetallsalze und niedrigen Alkylester der Säuren (XI) werden in obiger Weise hergestelik In der beschriebenen Weise werden auch die α-Kohlenstoffalkyl-, Spirealkyl- und Exomethylengruppen in die Säuren (xi) eingeführt Die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen Formel (A), in welchen R für niedrig Alkoxy odor eine niedrige carboxylische Acyloxygruppe seht, können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: In den obigen Formeln haben Ac, R7, X' und X die bereits angegebene Bedeutung. Bei der Durchführung des obigen Verfahrens wird 2-(6'-Methoxy-1',4',5',83'-t£etrahydro-2'-naphthyl)-äthanol (XII) (hergestellt durch die oben beschriebene Reduktion von 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure oder 2-(6'-Meth oxy-2'-naphthyl)-äthanol) mit einer Säure, wie Oxalsäure,,, Essigsäure usw., zur Bildung von 2-(6'-Oxo-1',4',5',7',8'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol (XIII) behandelt, das nach oben beschriebener Reduktion der 6-Dxo- in die 6-Hydroxyverbindung mit Natriumtrichloracetat oder Natrimchloridfluoracetate behandelt und dann oxydiert wird; so erhält man 2-(6'-Oxo-9',10'-dichlormethylen-1',4',5',6',7',8',10'-octahydro-2'-naphathyl)-äthanol und 2-(6'-Oxo-9',10'-difluormethylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-2'-naphthyl)-.
  • äthanol.Dann wird mit Dihydropyran oder Dihydrofuran zum entsprechenden Tetrahydropyran-2"-yläther bzw. Tetrahydropyran-2"-yläther der formel (XIV) veräthert. Ein 9',10'-Dichlormethylen der Formel (XIV) wird dann unter Verwendung eines Alkalimetalles in flüssigem Ammoniak in das 6'-Hydroxy-9',19'-methylenderivat (XV) umgewandelt, das nach Oxydation z.B. mit Chromtrioxyd in Pyridin den Äther von 2'-(6'-Oxo-9',10'-methylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol (XVI) liefert; Die Verbindungen der Formeln (XVI) oder (XIV) werden kann in die entsprechenden 7,8-Dehydroverbindungen (XVIII) umgewandelt. Diese Umwandlung kann unmittlbar mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinen in Dioxan unter Rückfluß, Selendioxyd usw. erfolgen, oder man kann zuerst das 7'-Bromzwischenprodukt (XVII) durch Behandlung mit Cupribromid in einem niedrigen Alkohol1 wie Methanol, bilden und dann durch Behandlung mit einem Alkalihalogenid und einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbenat oder Frda'lkalimetallsalz, wi Lithiumbromid und Natriumbicarbinat, Lithiumchlorid und Natriumcarbonat, Lithiumbromid und Calciumcarbonat usw. dehydrobromieren. Der tetrahydropyran-2"-yläther oder Tetrahydrofuran-2"-yl- oder -tert.-butyläther eines 2-(6'-Oxo-9',10'-methylen, -dichlormethylen- oder -difluromethylen-1',4',5',6',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl) -athncls (XVIII) wird mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essig säureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid usw., und einem Alkalimetallacetat, wie Natriumacetat zur Erzielung des ethers von Acyloxy-1',6'-methano-, -dichlormethano- oder -difluormethanocyclodecateraen-3'-yl)-äthanols (XIX), z.B. der Tetrahydropyran-2"-yl- oder tert.-Butyläther von 2-(8'-Acetoxy-1'6'-methanocyclodecatetraen-3'-yl)-äthanol (XIX; Ac ist Acetyl X steht für CH2, R bedeutet Tetrahydropyran-2"-yloxy oder tert.-Butoxy) behandelt. Verbindung (XVIII) wird hergestellt aus dem Tetrahydropyran-2"-yl- oder tert.-Butyläther von 2-(6'-Oxo-9',10'-m,ethylen-1',4',5',6',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol (XVII; X steht für CH2, R7 bedeutet Tetrahydropyran-2"-yloxy oder tert.-Butyloxy). Ein Cyclodecatetraen der Formel (XIX) wurde unter Verwendung von N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff, eines Palladium-Katalysators, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1-4,-benzochinon usw. , in das entsprechende Cyclodecapentaen (XX) umgewandelt. Ein Äther der Formel (XX), z.B. der Tetrahydropyran-2"-yl- oder tert.-Butyläther von 2-(8'-Acetoxy-1',6'-methanocyclopentaen-3'-yl)äthanol (XX; Ac steht für Acetyl, X bedeutet CH2, H ist Tetrahydropyran-2"-yloxy oder tert.-Butyloxy) wird dann durch Behandlung mit einer Säure hydrolysiert und liefert den entsprechenden freien Alkohol, der nach einem der obigen Verfahren zum Aldehyd und der Säure oxydiert werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (A), in welchen H für niedrig Alkoxy steht, werden aus den Verbindungen der Formel (XX) durch Behandlung mit einer Base, z.B. ein Alkalimetallbicarbonat' wie Kaliumbicarbonat, in wässrigem Methanol und ansdlieBende Behandlung mit einem niedrigen Alkylorthoestcr, wie z.B. njEdrig-Alkylorthdformiat, z.B, Methylorthoformiat, Äthylortl1O-formiat, n-Propylorthoformiat usw., in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, erhalten. Durch dieses Verfahren können die Verbindungen der Formel (XX) in die Verbindungen der Formel (XXI) umgesetzt werden, und letztere kann man nach den obigen Verfahren zu den entsprechenden Aldehyden und Säuren oxydieren. In der folgenden Formel hat X die angegebene Bedeutung und Alkyl ist niedrig Alkyl.
  • Die obigen Verbindungen (XXI) können auch nach den oben beschriebenen Alkylerungsverfahren in die entsprechenden mono- oder dialkylsubstituierten Derivate umgewandelt werden.
  • Die unmittelbar vorher als Alternative beschriebenen Behandlungsverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (A) gelten auch für die Herstellung der Verbindungen der Formel (B), wobei als Ausgangsmaterial (I) und (XII) die entsprechenden C-1 substituierten Naphthalinverbindu.ngen, z.B.
  • 1#Naphthylessigsäure und 6-Methoxy-1-naphthylessigsäure anstelle der 2-Naphthyl.essigsaure bzw. 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure, verwendet werden.
  • Die Ausgangsverdbindungen der Formeln (1) und (I) können aus 2-TEtralon durch Behandlung desselben mit einem Äquivalent eines Alkyl- oder Cycloalkylmagnesiumbrnmids in einem Äther zur Bildung des entsprechenden 2-Alkyl- und 2-Cycloalkyl-3,4-dihydronaphthalins hergestellt werden, wobei letzteres durch Erhitzen mit Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator unter Bildung des entsprechenden 2-Alkyl- oder 2-Cycloalkylnaphthalins dehydriert wird.
  • Die erhaltenen 2-substituierten Naphthaline (einschließlich der 2-niedrig-Alkoxynaphthaline) werden dann mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von mindestens 3 molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zum entsprechenden 6-substituierten 2-Acetylnaphthalin umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf etwa 150°C. erhitzt und die erhaltene Verbindung mit konz. Salzsäure zum Rückfluß erhitzt; so erhält man die entsprechende 2-(6'-substituierte-2'-Naphthyl)-essigsäureverbindung.
  • Die Addition eines Alkylsubstituenten in der C-.:9Stellung erfolgt durch Veresterung des 2-(6'-substituierten-2'-Naphthyl)-essigsäurederivates in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Diazolken, wie Diazomethan, in Äther unter bildung des entsprechenden Alkylesters. Dann wird das Esterprodukt mit Natriumhydrid in einem Ä.therlösungsmittel, wie 1, 2-Dimethoxyäthan, und dann mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, zum entsprechenden 2-(G' -suhstituierten-2' -Naphthyl)-propionsäurealkylester behandelt.
  • In ähnlicher Weise werden die Verbindungen mit einer i: -Kohlenstoffexomethylengruppe oder einer niedrigen monocyclischen Alkylgruppe in Kombination mit dem α-Kohlenstoffatom (R = niedrig Alkoxy o(er eine niedrige carboxylische Acyloxygruppe) nach Verfahren hergestelt, die oben für Verbindungen rden, in denen R = Wasserstoff ist Die Ausgangsverbindungen der Formeln (1) und (I) in der C-1 Reihe werden gebildet, indem man zuerst die 2-substituierten Naphthaline in oben beschriebener Weise herstellt. Letzere werden mit 2 molaren Äquivalenten Wasserstoff in Anwesenheit eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysasators uw. zum entsprechend substituierten Tetralin reduziert (Hydrierung des unsubstituierten Rings wird bevorzugt; wenn beide Ringe substituiert sind, erhält man zwei Produkte mit unterschiedlicher Rinysättigung). Dann wird das substitutierte Tetralin z.B. mit Chromtrioxyd in Eisessig oder BN-Schwefelsäure zum 6"substituierten 1-Tetralon oxydiert.
  • Die Umsetzung der 1-Tetralone mit einem oder mehreren Äquivalenten eines 1-Carboalkoxyalkylidentriphenylphosphorans, wie 1-Carbomethoxyäthylidentriphenylphosphoran, liefert die entsprechenden 1-Carboalkoxyalkylidentetraline. Diese ergeben nach Erhitzen mit Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator die entsprechenden 1-Naphthylssigsäureesterderivate.
  • Für diesen Zweck bildet man zweckmäßig das 1-Carboalkoxyalkylidentriphenylphnsphoranreagenz durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit einem 2-Halogencarbonsäureester in einem organischen Reaktionsmedium, worauf mit einer Base umgesetzt wird.
  • So erhält man z.B. durch Umsetzung von 6-Methoxy-1-tetralon mit einem von Äthyl-2-halogenpropionat hergeleiteten Triphenylphosphoran das 1,1-(1-(,.rboäthoxyäth-1',1'-yliden)-6-methoxytetralin. Die Dehydrierung dessedlben liefert Äthyl-6-methoxy-1-naphthyl-#-methylacetate, das nach Hydrolyse die 6-Methoxy-1-naphthyl-#-methylessigsäure ergibt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen aufgrund einer Chiralität des Brückenlcopfes im Annulenringsystem einen geometrischen Isomerismus. Weiterhin sind die Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, d.h.
  • 1 und 2 sind diejenigen, in welchen R und R verschieden/und nicht beide für Wasserstuff stehen, optisch aktiv. Von der vorliegenden Erfindung wird jedes der aus asymmetrischen Kohlenstoffatomen und/oder eine Chiralität erhaltenen Isomeren sowie Mischungen derselben umfaßt. Diese Isomeren können in üblicher Weise, z.B. durch Bildung von Salzen der Säuren mit aktiven Aminen, wie Brucin, Cinchinon, Methylamin, Morphin, Chinidin, Chinin, Strychnin usw.,-und anschließende Trennung der Diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristalli-sation und Regeneration der freien Säure getrennt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (A) und (B), in welchen ein R für Wasserstoff und das andere für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, und solche, in welchen R und R zusammen Methylen bedeuten sind therapeutisch wirksame, entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Mittelt So eignen sie sich zur Behandlung von Entzündungen der Haut, Knochen und Muskeln und von damit verbundenen Schmerzen, wie Kontaktdermatitis, Bursitis, Arthritis, Pruritis usw. Sie können in derselben Weise wie Phenylbutazon verabreicht und verwendet werden. So können sie z.Bs zur Behandlung schmerzhafter Arthritis und von Störunqen des skelettalen bei. Menschen und MuskelsysLemsiTieren, wie Katzen, Hunden Pferden usw., oral verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (A) und (B), in welchen einer der Substituenten R¹ und R² für Wasserstoff und der andere für eine Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen steht, und diejenigen, in welchen R¹ und R² jeweils Alkyl bedeuten sowie solche, in welchen R1 und R2 und das Kohlenstoiffatom, an das R uncl R gebunden sind, für eine niedrige monocyclische Alkylgrupps stehen, sind 1) hypocholestoreome Mittel und 2) fibrinolytische Mittel. Sie eignen sich daher 1) zur Verminderung dcr Serumcholesterinwerte und 2) zur Behandlung (Auflösung) von thromboembolischen Symptomen durch Lysierung/von vorgebildotem Fibrin Sie können in derselben Weise wie Mittel mit ähnlicher Wirksalnkeit verwendet und verabreicht werden, wie z.B. 1) verschiedene Sterole und 2) Actase oder Thrombolysin.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, akne sie zu besshränken. In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich die Bezeichnung "überbrückt" auf eine Methano- oder Dihalogenmethanogruppe der Formel #CX2 in welcher jedes X die angegebene Bedeutung hat. In der vorliegenden Armeldung können die Stammbezeichrungen "[10]-Annulen" und "Cyclodecapentaen" auswechselbar verwendet werden und beziehen sich auf den folgenden Grundkern: B e i s p i e l 1 Zu einer Mischung aus 1,6 g ß-Methoxynaphthalin, 1,G g Acetylchlorid und 20 ccm Nitrobenzol wurden langsam 4,0 g Aluminiumchlorid zugeführt. Die erhaltene Mischurg wurde 48 Stunden bei 25 C. gerührt, dann mit Wasser chloridfrei gewashen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampf. Das verbleibonde 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde in 2 ccm Morpholin, die 0,5 g Schwefel enthielten, 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann filtriert und eingedampft. Das erhaltende Thioamidderivat wurde mit Diäthyläther extrahiert, die Extrakte vereinigt und eingedamft.
  • Der Rückstand wurde in 10 ccm konz. Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf 250C. abgekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht.
  • Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Extrakte verworfen.
  • Die wässrige Schicht wurde angesäuert und die ausgefallene 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure abfiltriert In ähnlicher Weise wurde aus den entsprechenden Naphthalinausgangsmaterialien 6-Methyl-2-naphthylessigsäure, 6-Äthyl-2-naphthylessigsäure, 6-Äthoxy-2-naphthylessigsäure, 6-Cyclopropyl-2-naphthylessigsäure, 6-Propyl-2-naphthylessigsäure, 6-n-Butyl-2-naphthylessigsäure, 6-Cyclopentyl-2-naphthylessigsäure,6-Isopropyl-2-nachthylessigsäure,6-Cyclobutyl-2-naphthylessigsäure, 6-Hexyl-2-naphthylessigsäure, 6-Pentyl-2-naphthylessigsäure, essigsäure,6-Hexyl-2-naphthylessigsäure, 6-Pentyl-2-naphthylessigsäure, 6-Isopropyloxy-2-naphthyl-essigsäure und 2-Naphthylessigsäure hergestellt.
  • e e i s p i e 1 2 Zu einer Mischung aus 22 g Methyl-2-(6-methoxy-2'-naphthyl)-acetat (hergestellt durch Behandlung von 20,5 g 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-essigsäure mit 4,5 g Diazomethan in Äther) und 2,5 g Natriumhydrid in 150 ccm 1,2-Dimethoxyäthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehen gelassen, dann mit Äthanol und mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert sowie eingedampft; so erhielt man Methyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat.
  • Diese Verbindung wurde mit einer Base zur entsprechenden Säure hydrolysiert.
  • In ähnlicher Weise wurden die anderen 6-substituierten Produkte von Beispiel 1 in die entsprechende Propionsäure und Ester umgewandelt.
  • Beispiel 3 Zu einer Lösung aus 1 chemischen Äquivalent Triphenylphosphin in 30 ccm Benzol wurde 1 chemisches Äquivalent Äthyl-2-brom-n-propionat zugefügt und die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie filtriert und das unlösliche Material gewonnen und zu 50 ccm Tetrahydrofuran zugegeben. Es wurde 1 Äquivalent Natriummethoxyd zugefügt und die Mischung bis zur Bildung einer Lösung gerührt.
  • Zum so hergestellten Wittig-Reagenz wurde 1 chemisches Äquivalent 6-Methoxy-1-tetralon zugegeben und die erhaltene Mischung auf Temperaturen zwischen 150-200°C. erhitzt, bis die Reaktion beendet war, wasw mittels einer Chromatoplatte angezeigt wurde. Die kühle Reaktionsmischung wurde mit Hexan verrieben und das kristalline Triphenylphosphinoxyd abfiltriert. Das Filtrat; das 6-Methoxy-1,1-(1'-carbäthoxyäthy-1',1'-yliden)-tetralon enthielt, wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 5% Palladium-auf-Tierkohla als Katalysator (100 mg pro g Ester) bei 180°C. 5 Stunden erhitzt; so erhielt man Äthyl-6-methoxy-1-naphthyl-α-methylacetat.
  • Eine Suspension aus 1 g Äthyl-6-methoxy-1-naphthyl-α-methylacetat in 60 ccm Methanol wurde mit einer Lösung aus 1 g Kaliumcarbonat in 6 ccm Wasser behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, in Eis abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man die 6-Methoxy-,1-naphthylmethylessigsäure, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
  • In ähnlicher Weise wurde Beispiel 1 entsprechende 6-substituierts 1-Naphthyl-α-methylessigsäureverbindungen herstllt.
  • Beispiel 4 Flüssiger Ammoniak, zu der über mstallischem Natrium getrocknet und destilliert worden war (600 ccm), 300 ccm trockenes Tetrahydrofuran und 150 ccm trockenes Methanol wurden unter Rühren gemischt. Nach dem Mischen wurden unter ständigem Rühren 10 g 2-Naphthylessigsäure zugefügt. Zur erhaltenen Mischung wurden 5 g Lithiumdraht in 0,5 g Anteilen innerhalb von 2 Stunden zugefügt, wobei die Reaktionsmischung auf Rückflußtemperatur gehalten wurde. Nach der Reaktionszeit wurde der Ammoniak abdampfen gelassen, und es wurden 100 ccm Wasser und dann 200 ccm 10-%ige Salzsäure zugefügt, Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand nach dem Eindampfen wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab (1',4',5',8'-Tetrahydronaphth-2'-yl)-essigsäure.
  • Nach dem obigen Verfahren wurden aus den Ausgangsverbindungen von Beispiel 1, 2 und 3 die entsprechenden (1',4',5',8'-tetrahydronaphth-1'-yl)-essigsäuren sowie die entsprechenden 6-substituisrten Derivate derselben hergestellt.
  • B e i p i 1 e 1 5 Eine Lösung aus 10 g 6-Methoxynaphth-2-ylessigsäure in 500 ccm Methanol wurde mit 10 ccm Methanol, das mit gasförmiger Salzsäure gesättigt war, behandelt. Nach Aufrechterhaltung dieser Behandlung für 6 Stunden bei 20°C.
  • wurde die Lösung eingedampft und ergab Methyl-6-methoxynaphth-2-ylacetat.
  • Eine Lösung aus 1 g Methyl-6-methoxynaphth-2-ylacetat in 50 ccm Tetrahydro furan wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 com wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt.
  • Die Mischung wurde 2 Stunden zpm Rückfluß erhitzt, dann wurden vorsichtig 5 ccm Äthylacetat und 2 ccm Wasser zugegeben. Anschließend wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung wurde filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-äthonol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexrn weiter gereinigt werden kann.
  • Die so hergestelte Verbindung wurde gemäß Beispiel 4 behandelt und ergab 2-(6'-Methoxy-1',4',5',6'-tetrahydro-2'-)äthanol.
  • Beispiel 6 Zu einer Mischung aus 2 g 2-(6'-Methoxy-1',4',5',8'-tetrahydronaphth-2'-yl) äthanol und 35 ccm Methanol wurde eine Lösung aus 0,1 g Oxalsäure in 5 ccm Wasser zugefügt. Die Mischung wurde etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2-(6'-Oxo-1',4',5',6',7',8'-hexahydronaphth-2'-yl)-äthanol.
  • B e i s p i e l 7 Eine Lösung aus 1 g 2-(6'-Oxo-1',4',5',6',7',8'-hexahyronaphth-2'-yl)-äthanol in 50 ccm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden vorbchtig 5 ccm Ethylacetat und 2 ccm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung wurde filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben Z-(6'-Hydroxy-1',4',5',6',7',8'-hexahydronaphth-2'-yl)-äthanol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
  • Beispi~el 8 2,65 g Zinkstaub und 0,75 g Cuprochlorid wurden.in 12,5 ccm Diäthyläther dispergiert und die erhaltene Lösung zum Sieden erhitzt und 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflußbedingungen gehalten. Danach wurde die Mischung auf 0°C. abgekühlt, und es wurden 1,5 ccm (5 g) Methylenjodid zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung vorsichtig zum Siedepunkt erhitzt und 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Danach wurde 1 g Hydroxy-1',4',5',6',7',8'-hexahydronaphth-2'-yl)-äzthanol, in 2 ccm Diäthyläther dispergiert, zur Mischung zugefügt, die in Eiswasser gekühlt wurde.
  • Die erhaltene Mischung wurde 135 Minuten auf 00C. gehalten, dann auf Zimmerterjiperatur erwärmt, 1 Stunde auf dieser ZTemperatur gehalten und dann zum Rückfluß erhitzt. Nach 90 Minuten unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, und es wurden 5 ccm einer gestittigten wässrigen Ammoniumchioridlösung zuycfüyt. Die Ätherlösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumsulfit und dann mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt auf 10 g Kieselsäuregel chromatographiert, wobei mit einer 1:1-Mischung aus Äther und Hexan eluiert wurde; so erhielt man 2-(6'-Hydroxy-9',10'-methano-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydronaphth-2'-yl)-äthanol als Produkt.
  • B e i s e i~el 9 Teil A 40 g 2-(6'-Hydroxy-1',4',5',6',7',8'-hexahydrinaphth-2'-yl)-propionsäuremethylester (hergestellt gemäß Beispiel' - 5-7) und 42,5 g Kaliumtert.-butoxyd wurden unter Rühren zu 2 1 Äther bei -550C. zugefügt. Zur erhaltenen Mischung wurden 36 g Chloroform in 200 ccm Äther zugegeben, die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur kommen gelassen und dann filtirert und eingedampft; der Rückstand wurde aus Äther/Hexan umkristallisiert und ergab 2-(6'-Hydroxy-9',10'-dichlormethano-1',4',5',6',7',8',9',10' octahydronaphth-2'-yl)-propionsäuremethylester als Produkt.
  • Teil B Zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 1 g 2-(6'-Hydroxy-1',4',5',6' 7',8'-hexahydronaphth-2'-yl)-propionsäuremethylester in 10 ccm Dimethyltribthylenglykoläther wurde unter Rühren und unter einer Stickstoffdecke 10 ccm einer 50 $0 Gew./Vol.-Lösung aus Natriumtrichloracetat zugefügt. Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan/Methylenchlorid eluiert wurde; so erhielt man den 2-(6'-Hydroxy-9',10'-dichlormethano-1' ,4',5',6',7',6',9', 10'-octahydronaphth-2'-yl)-propionsäuremethylester als Produkt.
  • Teil C 1 g 2-(6'-Hydroxy-1',4',5',6',7',8'-hexahydronaphth-2'-yl)-propionsäure methylester und 2,7 g Phenyltrichlormethylquecksilber wurden in 50 ccm trockenem Benzol gelöst und die erhaltene Mischung 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde ; weiteres g des Quecksilberreagenz zugefügt, und es wurde weitere 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach der Rückflußdauer von 5 Stunden wurden weitere 1,7 g Quecksilberreagenz zugegeben und die erhaltene Mischung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft; - so erhielt man ein Öl, das auf Kieselsäuregel chromatographiert wurde. Die Fraktionen wurden mit Hexan/Äthylacetat eluiert und ergaben den 2-(6'-Hydroxy-9',10'-dichlormethano-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydronaphth-2' yl) -propionsäuremethylester als Produkt.
  • B e i sp i e 1 10 4 g (6'-Hydroxy-1',4',5',6',7',8'-hexahydronaphth-2'-yl)-essigsäure und 2,5 g Kalium-tert.-butoxyd wurden in 200 ccm Diäthylester bei -550C. dispergiert. Dann wurden 5 g Chlordifluormethan in 50 ccm Äther zugefügt und die Mischung auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft und der Rückstand bei -20°C. aus Äthylacetat umkristallisiert; so erhielt man die (6'-Hydrocy-9',10'-difluarrslethano-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydronaphth-2'-yl)-essigsäure als Produkt.
  • Die Verfahren von Teil B und C von Beispiel 9 wurden wiederholt, wobei das Ausgangsmaterial des ersten Absatzes von Beispiel 10 sowie Natriumchlordifluoracetat btw. Phenyltrifluormethylquecksilber verwendet wurden; so erhielt man die (6'-Hydroxy-9',10'-difluormethanmo-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydronaphth-2'-yl)-essigsäure als Produkt.
  • B e i s p i e 1 11 Eine Lösung aus 6 g 2-(6'-Hydroxy-9',10'-methane-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydronaphth-2'-yl)-sssigsäure in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt. DiC Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab 2-(6'-Oxo-9',10'-methano-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydronaphth-2'-yl)-essigsäure, die durch Umkristllisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
  • In ähnlicher Weise wurde das obige Verfahren zur Herstellung der 6'-Oxoverbindungen entsprechend den Produkten von Beispiel 9 und den reduziert Äthanolten/Derivatenderselben über die selektiv geschützte Äthanolhydroxylgruppe angewendet.
  • B e i s p i e l 12 Ein Mischung aus 1 g (6'-Oxo-9',10'-methano-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydronaphth-2'-yl)-essigsäure, 15 ccm Essigsäureanhydrid und 0,2 g Natriumacetat wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann zwecks Hydrolyse von irgendwelchem überschüssigem Anhydrid in eine verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und diese Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet, eingedampft und chromatogrephiert und ergaben die (6'-Acetoxy-9',10'-methano-1',4',5', 8',9',10'-hexahydronaphth-2'-yl)-essigsäure.
  • In ähnlicher Weise können durch Verwendung des entsprechenden Carbonsäureanhydrids'wie Propionat, Butyrat,.Valerat usw., die anderen erfindungsyemaßen Enolester hergestellt werden.
  • B e i s p i e 1 13 Eine Mischung aus 3 g (6'-Oxo-9',10'-methano-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydronaphth-2'-yl)-essigsäure, etwa 2 Äquivalenten Zinkpulver und 200 occm trockenem Tetrahydrofuran wurde etwa 2 Stunden bei 50-600C. gerührt. Es wurde weiter gerührt bis zur beendeten Bildung des Zinkenolates, was durch Dünnschichtchromaotgraphie verfolgt wurde. Die Mischung wurde stehen und abkühlen gelassen und dann unter wasserfreien Bedingungen dekantiert. Zur so erhaltenen Lösung wurden etwa 50 ccm Dimethylsulfat zugefügt und die Mischung gerührt, dann bei Zimmertemperatur bis zur vollständigen Bildung des Enoläthers stehen gelassen, was durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wurde, und schließlich in Wasser gegossen. Diese Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahirt, die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet, eingedampft und chromatographiert und ergaben die (6'-Methoxy-9',10' methano-1',4',5',8',9',10'-hexahydronaphth-2'-yl)-essigsäure.
  • In ähnlicher Weise können die anderen erfindungsgemäßen Enolester hergestellt werden, wie die Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxyverbindungen usw.
  • B e i s p i e l 14 200 mg (6'-Acetoxy-9',10'-methano-1',4',5',8',9',10'-hexahydronaphth-2'-yl)-essigsäuremethylester wurden in 6 ccm Dioxan bei Zimmertemperatur unter Rühren dispergiert. Zur erhaltenen Mischung wurde unter Rühren und Kühlen der REaktionsmischung auf 250C. 1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde zum Siedepunkt erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluß oehelten, dann wurde die Lösung abgekühlt und in fithylacetat gegossen. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch 10 g neutrale Tonerde filtriert und eingedampft; so erhielt man den 8-Acetoxy-1,6-methano-[10]-annulen-3-essigsäuremethylester als Produkt. Dieses Produkt kann auch als (1',6'-Methano-8'-acetoxycyclohexapentaen-3'-yl)-essigsäure bezeichnet werden.
  • In ähnlicher Weise wurden die anderen Enolester und Äther der vorliegenden Erfindung (vgl. Beispiel 12 und 13) in die entsprechenden Ännulenprodukte umgewandelt, z.B. die Methylester von: 8-Methoxy-1,6-methano-[10]-annulen-3-essigsäure, 8-Butyloxy-1,6-difluormethano-[10]-annulen-3-essigsäure, 2-(8-Methoxy-1,6-dichlormethano-[10]-annulen-3-yl)-äthanol, 8-Propionyloxy-1,6-dichlormethano-[10]-annulen-3-essigsäure, 8-Propionyloxy-1,6-methano-[10]-annulen-3-essigsäure, 8-Äthoxy-1,6-methano-ffi102-annulen-3-essigsäure, 2-(8-Propyloxy-1,6-methano-[10]-annulen-3-yl)äthanol, 2-(8'-Athoxy-1',6'-methano-[10]-annulen-3-yl)-propionsäure, 2-(8'-Methoxy-1',6'-methano-[10]-annulen-3-yl)-propinsäure und 2-(8'-Acetoixy-1',6'-difluormethano-[10]-annulen-3-yl)-propionsäure.
  • B e i s p i e l 15 Die Verfahren der Beispiel 6, 9 und 10 wurden mit den Gnsubstituierten, -niedrig-Alkyl- und -monocyclischen niedrig-Alkylverbindungen von Beispiel 1,. 2 und 3 wiederholt, wodurch man die entsprechenden 9g,10'-überbrückten-1',4-',5' 18',9', l0'-Hexahydronaphthalinmethylester erhielt. Diese Verbindungen wurden mit Benzochinon gemäß Beispiel 14 behandelt und ergaben z.B.
  • die Methylester von (1',5'-Methano-[10]-annulen-3-yl)-essigsäure, thano (1,6-Dichlormethano-[10]-3-yl)-essigsäure, (1,6-Difluor-[10]-annulen-3-yl)-essigsdure und die verschiedenen 8-substituierten Verbindungen, wie (8-Methyl-1,6-methano-[10]-annulen-3-yl)-essigsäure, (8-Äthyl-1,6-difluormethano-[10]-annulen-3-yl)-essigsäure, 8-Propyloxy-1,6-difluormethano-[10]-annulen-3-yl)-essigsäure, (8-Cyclopropyl-1,6-methano-[10]-annulen-3-yl)-essigsäure usw.
  • B e i s p i e 1 16 1 g 2-(9',10'-Dichlormethano-1',4',5',8',9',10-hexahydronaphth-2'-yl)-propionsäuremethylester wurde in 50 ccm Dioxan bei Zimmertemperatur dispergiert. Zur erhaltenen Mischung wurden 5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon bei Zimmertemperatur unter Rühren zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung zum Siedepunkt erhitzt und 6 Stunden unter RückfluB gehalten.
  • Danach wurde auf 25 g Kieselsäuregel chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man die 2-(1',6'-Dichlormethano-2',5'-dihydro-[10]-annulen-3'-yl)-propionsäure.
  • 67 mg 2-(1',6'-Dichlormethano-2',5'-dihydro-ffi102-annulan-3 yl)-propionsäure wurden in 15 ccm Methylenchlorid bei Zimmertemperatur dispergiert. Die erhaltene Lösung wurde auf -80°C. abgekühlt, und bei dieser Temperatur wurde langsam 1 molares Äquivalent Brom, in 1,8 ccm Methylenchlorid dispergiert, zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand aus 1:1 Ather/Methanol umkristallisert; so erhielt man die 2-(1',6'-Dichlormethano-3',4'-.dibrom-[10]-annulen-3'-yl)-propionsäure, die bei Zimmertemperatur unter Rühren in 6 ccm Dimethylformamid dispergiert wurde.
  • Zur erhaltene Lösung wurde 0,2 ccm Diazabicyclononen zugefügt. Nach 3-tägigem Stehen der Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur wurde die Lösung in Wasser gegossen, mit verdünnter HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden isoliert und 3 Mal mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Material wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab die 2-(1',6'-Dichlormethano-;10l-annuien-3-yl}-propionsäure als Produkt.
  • B e i s p i e 1 17 1 g 2-(6'-Methyl-9',10'-difluormethano-1',4',5',8'-tetrahydronaphth-2'-yl) propionsäuremethylester wurde zu 10 ccm Dioxan bei Zimmertemperatur unter Rühren zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde auf 25°C. gehalten, und unter Rühren wurds 1 chemisches Äquivalent Tetrachlor-1,4-benzochinon zugefügt.
  • Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde dann zum Siedepunkt erhöht.
  • Nach 6-stündigem Rückfluß wurde in Äthylacetat gegossen, die erhaltene Mischung mit Wasser gewaschen und durch neutrale Tonerde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab den Methylester der 2-(8'-Methyl-1',6'-difluormethyl-2',5'-dihydro-[10]-annulen-3'-yl)-propionsäure.
  • B e i s p i e l 18 Das in Beispiel 17 beschriebene Produkt wurde mit Brom behandelt, und das erhaltene Dehydrobrominat wurde wie in Beispiel 16 zur Herstellung von 2-(8'-Methyl-1',6'-difluormethano-[10]-annulen-3'yl)-propionsäure als Produkt umgesetzt.
  • B e i s p i e l 19 Beispiel 17 wurde mit etwa 2 chemischen Äquivalenten Tetrachlor-1 ,4-benz,ochinon wiederholt. So erhielt manj vorzugsweise t ch Hydrolyse aus dem Methylester, die 2-(8'-Methyl-1',6'-dichlormethano-[10]-annulen-3'-yl)-propionsäure als Produkt.
  • B e i sp i e 1 .20 Gemäß den obigen Verfahren wurden die in der folgenden Spalte A genannten Ausgangsverbindungen mit den in Spalte B genannten entsprechenden Reaktionsteilnehmern umgesetzt, wodurch man die entsprechenden, in Spalte C aufgeführten Produkte erhielt.
  • A 2-(1',1'-Dimethyl-2'-hydroxyäthyl)-9,10-methano-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalin, 2-(1'-Äthyl-1'-methyl-2'-acetoxyäthyl)-9,10-dichlormethano-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalin, 2-(1'-Äthyl-1'-methyl-2'-carbamoyläthyl)-9,10-methano-1,4,5,8,9,10-hexa-hydronaphthalin, 1-Carbopropoxymethyl-9,10-difluormethano-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthlin, 1-(2'-Hydroxyäthyl)-9,10-methano-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalin, 2-(2'-n-Butoxyäthyl)-9,10-dichlormethano-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalin, 2-Carboxymethyl-9, 10-methano-1,4,5,8, 9, l0-hexahydronaphthalin B 1,2-Benzochinon, Tetrachlor-1,2-benzuchinon, Tetrachlor-1,4-benzQchinon, 2,3-Difluor-1,2-benzochinon, 2,3-Difluor-1,4-benzochinon, 2, 3-DIcyan-1,2-benzochinon, 2,3-Dicyan-1,4-benzochinon, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon C 3-(4',1'-Dimethyl-2'-hydorxyäthyl)-1,6-methano-[10]-annulen, 3-(1'-Äthyl-1'-methyl-2'-acetoxyäthyl)-1,6-dichlormethano-[10]-annulen, 3-(1'-Äthyl-1'-methyl-2'-carbamoyläthyl)-1,6-methano-[10]-annulen, 3-Carbopropoxymethyl-1,6-difluormethano-[10]-annulen, 2-Formyl-1,6-methano-[10]-annulen, 3-(2'-n-Butoxyäthyl)-1,6-dichlormethano-[10]-annulen und 3-Carboxyäthyl-1,6-methano-[10]-annulen.
  • Die folgenden Beispiele zeigen, die die erfindungsgemäß als Produkte erhaltenen Verbindungen weiter ausgearbeitet werden können.
  • B e i s p i e 1 21 Eine Lösung aus 1 g 3-Carbomethoxymethyl-1,6-methano-[10]-annulen in SO ccm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in SO ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden vorsichtig 5 ccm Äthylacetat und 2 ccm Wasser zugefügt. Anschließend wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung wurde filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 1,6-Methano-3-(2'-hydroxy äthyl)-[10]-annulen, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
  • B e i s p i e 1 22 Eine Mischung aus 1 g 1,6-Methano-3-(2'-hydroxyäthyl)-[10]-annulen, 1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 50 ccm Essigsäure und 25 ccm Essigsäureanhydrid wurden bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehen gelassen, dann in Wasser gegessen und gerührt. Diese Mischung wurde dann mit Methylencl1lorid extrahiert und diese Extrakte getrocknet und e-ingedampft; so erhielt man 1,6-Methano-3-(2'-acetoxyäthyl)-[10]-annulen, das eus Aceton/Äther umkristallisiert wurde.
  • In ähnlicher Weise wurden die nach den obigen Verfahren hergestellten hydroxyhaltigen Annulenprodukte in die entsprechenden Acetatester umgewandelt. Das obige Verfahren kann auch mit anderen Carbonsäureanhydriden zur Herstellung der entsprechenden Carboxylatsäureester der hydroxyhaltigen Annulenprodukte angewendet werden, wie z.B. Propionat, Butyrate, Valerate, Caproate, Önanthate und Caprylate.
  • B e i 5 p i e 1 23 2 ccm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 1,6-Methano-3-(2'-hydroxyäthyl)-()J-annulen in 15 ccm Benzol zugegeben. Etwa 1 ccm wurde zur Entfernung von Feuchtigkeit abdestilliert, und zur abgekühlten Lösung wurden 20 mg p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann und wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Xther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 1,6-Methano-3-(2'-tetrahydropyran-2'-yloxyäthyl)-[10]-annulen, das aus Sither/Hexan umkristallisiert erde.
  • Wird ihm obigen Verfahren das Dihydropyran durch Dihydrofuran ersetzt, so erhält man die entsprechende Tetrahydrofuran-2'-yloxyverbindung.
  • Weiterhin kann das obige Verfahren mit anderen Hydroxyannulenprodukten zur Herstellung der entsprechenden Äther angewendet werden.
  • B e i s p i e l 24 Eine Lösung aus 1 chemischen Äquivalent 1,6-Methano-3-(2'-hydroxyäthyl)-[10]-annulen in 30 ccm Benzol wurde zum Rückfluß erhitzt; zur Eliminierung von Feuchtigkeit wurden etwa 2, ccm abdestilliert. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt; es wurde 1 chemisches Äquivalent natriumhydrid zugefügt, dann wurden 2 chemische Äquivalente Cyclopentylbromid in 10 ccm enzol innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Die Mischung wurde 20, Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurde der Natriumbromidniederschlag abfiltriert und die Organische Phase getrocknet und eingedampft; so erhielt man 1,6-Methano-3-(2'-cyclopentyloxyäthyl)-[10]-annulen, das durch Umkristallisation aus Pentan weiter gereinigt wurde.
  • Nach dem obigen Verfahren wurden aus den entsprechenden anderen Annulenprodukten die entsprechenden Cyclopentyloxyverbindungen hergestellt.
  • B e i s p i e l 25 Eine Lösung aus 1 g 1,6-Difluormethano-3-carboäthoxymethyl-[10]-annulen in 50 ccm Äthylenglykol wurde 3 Stunden mit liner Lösung aus Kaliumhydroxyd in 1 ccm Wasser zum Rückfluß erhitzt, dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen.und getrocknet. So erhielt man 1,6-Difluormethanocarboxymethyl-[10]-annulen, das aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert wurde.
  • Nach dem obigen Verfahren können aus anderen erfindungsgemäßen Annulenester-Produkten die entsprechenden Carbinsäureverbindungen hergestellt werden, B e i s p i e l 26 Zu einer Lösung aus 10 g 1,6-Difluormethano-3-carboxymethyl-[10]-annulen in 200 ccm Äthanol wurde die theoretische Menge an Kaliumhydroxyd, in 200 ccm 90-%igem Methanol gelöst, zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und ergab das Kaliumsalz von 1,6-Difluormethano-3-carboxymethyl-[10]-annulen.
  • Nach dem obigen Verfahren können aus anderen erfindungsgemäßen Annulenprodukten die entsprechenden Metallsalze hergestellt werden.
  • Außerdem können nach analogen Verfahren andere erfindungsgemäße Metallsalze hergestellt werden.
  • B e i 5 p i e l 27 Eine Lösung aus 10 g 3~CarbsXymethyl-8-methyl-1,6-dichirDrmethano-g10g-annulen in 50 ccm Thionylchlorid wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung zur Trockne cingedampft und ergab das entsprechende Säurechlorid, das zu einer konz. ätherischen Ammoniaklösung zugefügt wurde. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft und ergab die Amide von 1,6-Dichlormethano-3-carboxymethyl-8-methoxy-[10]-annulen.
  • Nach dem obigen Verfahren kann aus anderen erfindungsgemäßen Annulenprodukten die entsprechende Carbonsäureamidverbindung hergestellt werden.
  • B e i s p i e l 28 2 g (1,6-Methano-8-acetoxy-[10]-annulen-3-yl)-essigsäure in 20 ccm Diäthyläther wurden zu einer ätherischen Lösung aus 1,2 molaren Äquivalenten Diazomethan zugefügt Die erhaltene Mischung wurde bei OOC. etwa 1 Stunde stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft; so erhielt man den Methylester von 1,6-Methano-3-carbomethoxymethyl-8-actoxy-[10] annulen.
  • B e i s~p i e 1 29 Eine Lösung aus 6 g 1,6-Difluormethano-3-(2'-hydroxyäthyl)-[10]-annulen in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei Zimmerternperatur stehen gelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtricrt. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet Luld zur Trockne eingedampft und ergab 1,6-Difluormethano-3-formylmethyl-[10] annulen.
  • Beispiel 30 Eine Mischung aus 3 g Methyl-2-(8'-methoxy-1',6'-difluormethano-[10]-annulen 3'-yl)-propionsäure, 1 molaren Äquivalent Natriummethoxyd, 1 molaren Äquivalent Hydroxylaminhydrochlorid und 5D ccm Methanol wurde etwa 16 Stunden stehen gelassen, dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft.
  • Der Rückstand wurde durch Zugabe wässriger 1N-Salzsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die iitherextralcte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man 2-(8'-Methoxy-I',6' difluormethano-[10]-annulen-3'-yl)-propionylhydroxamsäure.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausarbeitung des α WKohlenstoffatomes.
  • Beispiel 31 0,05 Mol (1,6-Methano-[10]-annulen-3-yl)-essigsäuremethylester wurde in 25 com Dimethylsulfoxyd, die 0,05 Mol Natriumethoxyd enthielten, gelöst; dann wurde gasförmiger Formaldehyd bis zu einer Gewichtserhöhung von 3 g eingeleitet. Die Mischung wurde 6 Stundenbei Zimmcrtemperatur gerührt, dann wurden 50 ccm verdünnte HCl zugefügt. Die Lösung wurde mit ether extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und oingedampft; so erhielt man den 2-(1',6'-Methano-[10]-annulen-3-yl)-acrylsäuremethylester.
  • Der obige Methylester kann nach in sich bekanntem Verfahren, z.B. mit wässrigem Natriumhdroxyd, zur entsprechenden Acrylsäureverbindung hydrolysiert werden.
  • B e i S p i. C, 1 32 Eine Mischung aus 7 g Methylenjodid und 3 g Zink-Kupfer-Paar in 15 ccm wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
  • Dann wurde die Mischung abgekühlt, und es wurden 2 g 2-(1',6'-Methano-D107-annulen-3'-yl)-acrylsäuremethylester zugefügt. Diese Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann in 200 ccm 2-%iges wässrigen Natriumcarbonat gegossen und 2 Mal mit je 100 ccm Äther extrahiert. Diese Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung von nicht umgesetztem Methylenchlorid bei 0,01 mm gehalten und dann aus Hexan umkristallisiert; so erhielt man, 1,6-Methano-3-(1',1'-äthylencarbomethoxymethyl)-[10]-annulen.
  • B e i s z- e 1 33 0,1 Mol (1, H.lethano-L102-annulen-3-yl)-essigsäuremethylester wurde in 100 ccm Glym gelöst; dann wurden 0,1 Mol Natriumhydrid und 0,1 Mol 1,4-Dibrombutan zugefügt. Die Mischung wurde 4 Stunden auf 900C. erhitzt, dann wurden weitere 0,1 Mol Natriumhydrid zugefügt. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden auf 900C. erhitzt und abgekühlt. Zur erhaltene Mischung wurde 1 1 Wasser zugefügt und die Lösung mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 1,6-Methano-3-(1',1'-butylencarbomethoxymethyl)-[10]-annulen.
  • Durch basische Hydrolyse wurde die entsprechende Säure hergestellt. Wurde im obigen Verfahren anstelle von 1,4-Dibrombutan 1,3-Dibrompropan und 1,5-Dibrompentan verwendet, so erhielt man die entsprechenden, 1',1'-Propylen-und 1',1'-Pentylenprodukte.
  • B e i sp i el 34 Zu einer Mischung aus 22 g des Methylesters von 1,6-Methano-8-(1'-carbomethoxymethyl)-[10]-annulen, 1 Äquivalent Natriumhydrid und 150 ccm 1,2-Dimethoxyäthan wurde 1 Äquivalent Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehen gelassen und dann mit Äthanol und Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man 1,6-Methano-3(1'-carbomethoxyäth-1'-yl)-[10]-annulen.
  • Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit jeweils 2 Äquivalenten Natriumhydrid und Methyljodid erhielt man das entsprechende 1,6-Methano-3-(2'-carbomethoxypro-2'-yl)-[10]-annulen oder 2-(1',6'-Methano-[10]-annulen-3'-y1)-isobuttersäure.
  • Wurde im obigen Verfahren das Methyljpdid wurde andere niedrige Alkyljodide ersetzt; so erhielt man die entsprechenden alkylierten Produkte, wie z.B.
  • 2-(1',6'-Methano-[10]-annulen-3'-yl)-butansäure, 2-Äthyl-2-(1',6'-methano-[10]'annulen-3'-yl)-butansäure, 2-(1',6'-Methano-[10]-annulen-3'-yl)-pentansäure usw.
  • Beispiel 35 Eine Lösung aus 10 g 2-Naphthylessigsäure in 100 ccm einer 1:1-Mischung aus Äthanol und Äther wurde zu 15 g Natrium in 500 ccm flüssigem Ammoniak bei -78°C. zugefügt Nach etwa 1 Stunde wurde das überschüssige Natrium durch Zugabe von Ammoniw1.iciilorid zerstört, und es wurden etwa 50 ccm Wasser zugefügt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen gelassen, worauf etwa 2n0 ccm Wasser und dann etwa 400 ccm Äther zugefügt wurden. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man 1,4,5,8-Tetrahydro-2-naphthyl essigsäure, die durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol weiter.gereinigt werden kann.
  • Durch Wiederholung des obigen Verfahren mit 2-(6l4slethuxy-2'-naphthyl)-äthanol als Ausgangsmaterial erhielt man 2-(6'-Methoxy-1',4',5',8'-tetrahydro-2' naphthyl)-dthanol.
  • B e i s p i e 1 36 (A) Eine Lösung aus 1 g 1,4,5,8-Tetrahydro-2-naphthylessigsäure in trockenen Tetrahydrofuran wurde etwa .48 Stunden mit einem molaren Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid zum Rückfluß erhitzt und dann mit Wasser und Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 2-(1',4',5',8'-Tetrahydro-2'-naphthyl)-äthanol.
  • (B) Eine Mischung aus 1 g der obigen Verbindung 4 ccm Pyridin und 4 ccm Essigsäurcanhydrid wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und einige Male mit ethylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, mit verdünnter I1C1 und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man das Acetat von 2-(1',4',5',8'-tetrahydro -2'-naphthyl)-äthanol.
  • Wurde im Verfahren von Teil A 64Methoxy-2-naphthylessigsäure als Ausgangsmaterial verwendet, so erhielt man 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)äthanol.
  • Als Alternative zum Verfahren von Teil A dieses Beispiel kann die Säure vor der Reaktion z B. durch Behandlung mit Diazomethan usw. in den Methylester umgewandelt werden, der dann durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid bei etwa Zimmertemperatur für etwa 2 Stunden in den Alkohol umgewandelt werden kann.
  • B e i sp i e 1 37 (A) Eine Lösung aus 5 g des Acetates von 2-(1',4',5',8'-Tetrahydro-2'-naphthyl)-athanol in 100 ccm Diglym wurde auf etwa 1350C. erhitzt. Dann wurde langsam eine Lösung aus 1,5 Äquivalenten Natriumtrichloracetat in 100 ccm Diglym innerhalb von etwa 1 Stunde zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann mit Wasser und Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab eine Mischung, die das Acetat von 2-(9',19'-Dichlormethylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol enthielt, das durch Chromatographie abgetrennt wurde.
  • Wurde im obigen Verfahren anstelle von Natriumtrichloracetat Natriumchlordifluoracetat verwendet, so erhielt man das Acetat von 2-(9',10'Oifluor'-methylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-2'naphthyl)-äthanol.
  • (B) Eine Lösung aus 0,75 g des Acetates von 2-(D'?1Q'-Dichlormethylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol in 50 ccm Äther wurde zu einer Lösung aus 500 mg Natrium in 150 ccm flüssigem Ammoniak unter Rühren zugefügt. Nach 2 Stunden wurde Ammoniumchlorid bis zum Verschwinden der blauen Farbe zugefügt, und der Ammoniak wurde abdampfen gelassen. Nach Extraktion mit Äther erhielt man 2-(9',10'-Methylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol, das durch Chromatographie weiter gereinigt werden kann.
  • B e i 5 p i e 1 38 (A) 2 ccm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 2-(9',10'-Methylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol in 15 ccm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ccm abdestiliert, und zur abgekühlten Lösung wurden 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Diese Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Tage stehen gelassen, dann mit Wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so erhielt man den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(9',10'-Methylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol.
  • (a) Zu einer Lösung aus 1 g des obigen Tetrahydropyran-2'1-yläthers in 100 ccm Tetrachlorkohlenstoff, der eine Spur Pyridin enthielt, wurden 2 molare Äquivalente Brom in 50 ccm Tetrachlorkohlenstoff zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur etwa 20 Stunden stehen gelassen, ge-Waschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(2',3',6',7'-Tetrabrom-9',10'-methylendecahydro-2'-naphthyl)-flthapol.
  • 1 g der obigen 2,3,6,7-Tetrabromverbindung wurde in 15 ccm Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden etwa A g Kalium-tert.-butoxyd zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde etwa 3 Stunden gerührt und dann mit Wasser und Ether verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(1',6'-Methanocyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol.
  • B e i s p i e l 39 (A) Zu einer Lösung aus 1 g des Tetrahydropyran-2"-yläthers von 8-(1',6'-Methanocyclodesagentaen-3'-yl)-äthanal in 30 ccm Essigsäure wurden 0,5 ccm 2N-Salzsäure zuge fügt, Die Mischung Wurde etwa 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann m t Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2-(1',6'-Methanocyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol (B) Eine Mischung aus 1 g 2-(1',6'-Methanecyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol-und 55 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 1 molaren Äquivalent Chl trioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen elasen, mit Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde gut mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 2-(1',6'-Methano-cyclodecapentaen-3'-yl)-äthanal oder 1,6-Methano-cyclodecapentaen-3-ylacetaldehyd).
  • (C) Das Verfahren von Teil 8 wurde unter Verwendung des oben hergestellten Aldehyds aus Ausgangsmaterial wiederholt; so erhielt man 1,6-Methanocyclo decapentaen-3-ylssigsäure.
  • 8 0 i 5 p i e 1 40 Das Verfahren von Beispiel 38 (Teil B) wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial das Acetat von 2-(9',10'-Dichlormethylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol und das Acetat von 2-(9',10'-Difluormethylen-1',4',5',8',9',10-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol anstelle des Tetrahydropyran-2"-yläthers von 2-(9',10'-Methylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol verwendet wurde; so erhielt man 2-( 1' ,6'-Dichlormethanocyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol bzw. 2-(1',6'-Difluormethanocyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol.
  • Durch Wiederholung von Beispiel 39 (Teil B) mit 2-(1',6'-Dichlormethanocyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol und 2-(1',6'-Dichlormethanocyclodecapentaen-3'-yl)-athanol als Ausgangsmaterial erhielt man 2-(11'6'-Dichlormethanocyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol bzw. 2-(1',6'-Dichlormethanocyclodecapentaen-3'-yl)-Jthanal, die nach Behandlung gemäß Beispiel 38 (Teil C) die entsprechenden Säure, d.h. 1,6-Dichlormethanocyclodecapentaen-3-ylessigsäure und 1,6-Dichlormethanocyclodecapentaen-3-ylessigsäure ergaben.
  • B e i s p i e l 41 Zu einer Lösung aus 1 g 1,6-Methanocyclodecapentaen-3-ylessigsäure in 25 ccm Äthanol wurde unter Rühren eine wässrige Lösung aus 1 molaren Äquivalent Kaliumbicarbonat zugegeben. Diese Mischung wurde bis zum Aufhören der Kohlendioxydent\';icklung gerührt und dann eingedampft; so erhielt man das Kaliumsalz der 1,6-Methanocyclodecapentaen-3-ylessigsäure Wurde im obigen Vorfahren Natriumbicarbonat verwendet, so erhielt man das entsprechende Natriumsalz.
  • Die Salze können auch hergestellt werden, indem man eine Lösung der freien Säure mit einer Alkohollösung des entsprechenden Alkalimetallalkoxyd bis zur Neutralität titriert.
  • B e i 5 p i e 1 42 Eine Mischung aus 1 g des Natriumsalzes der 1,6-Methanocyclodecapentaen-3-ylessigsäure, 3 ccm Methyljodid und 20 ccm Dimethylacetamid wurde in der Dunkelheit 5 Stunden gerührt. Das überschüssige Methyljodid wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextricte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben den Methylester der 1,6-Methanocyclodecapentaen-3-ylessigsäure.
  • Wurden im obigen Verfahren anstelle von Methyljodid andere niedrige Alkyljodide verwendet, so erhielt man die entsprechenden niedrigen Alkylester. mehrstündige Die freien Säuren können auch durch/Behandlung mit einem niedrigen Diazoalkan, wie Diazomethan, Diazoäthan usw., in Äther in -die niedrigen Alkylester umgewandelt werden.
  • B e i s ,o i e 1 43 Zu einer Mischung aus 22 g des Methylesters der 1,6-Methanocyclodecapentaen-3-ylessigsäure, 2,5 g Natriumhydrid und 150 ccm 1,2-Dimethoxyäthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehen gelassen, dann mit Äthanol und Wasser verdünnt und mit MethyLenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedarripft und ergeben den Methylester der 2-(1',6'-Methanocyclodecapentaen-3'-yl) propionsäure.
  • B e i s p i e l 44 Eine Mischung aus 25 g des Msthylesters von 2-(1',6'-Methanocyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäure, 15 g Natriumcarbonat, 200 ccm Methanol und 25 ccm Wasser wurde 24 Stunden stehen gelassen, durch Zugabe von verdünnter HCl angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigten, gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2-(1',6'-Methanocyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäure.
  • B e i s p i e 1 45 Eine Mischung aus 2 g 2-(6'-Methoxy-1',4',5',54-tetrahydro-2'-naphthyl)-äthanol und 35 ccm Methanol wurde zum Rückfluß erhitzt, dann wurden 3,5 ccm Essigsäure zugefügt. Diese Mischung wurde etwa 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2-(6'-Oxo-1',4',6',7',8'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol, das nach dem Verfahren von Beispiel 37 (Teil A) in 2-(6'-Oxo-9',10'-dichlormethylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol und 2-(6'Oxo-9',10'-difluormethylen-1',4',5',6',7',8',9', 10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol umgewandelt wurde.
  • B e i s p i e 1 46 Wurde 2-(6'-Oxo-9',10'-dichlormethylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol dem Verfahren von Beispiel 38 (Teil A) unterworfen, so erhielt man den TetrahydrQpyran-2"-yläther von 2-(6'-Oxo-9',10'-dichlormethylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol, der gemäß Beispiel 37 (Teil B) in den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(6'-Hydroxy-9',10'-methylen-1',4',5',6',7',8',9'10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol umgewandelt wurde. Das so erhaltene 6'-Hydroxyderivat wurde gemäß Beispiel 39 (Teil B) zum Te'trahydropyran-2"-yläther von 2-(6'-0xo-9', IO'-nrethyur 1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol oxydiert.
  • B e i 5 p i e l 47 Eine Mischung aus 2,0 g des Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(6'-Dxo-9',10'-' methylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol, 2,3 g Cupribromid und 200 ccm Methanol' wurde 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organi,schen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure chromatographiert und ergab den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(6'-Oxo-7'-brom-9',10'-methylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol.
  • Eine Mischung aus 1-g der obigen 7-8romverbindung 1,2 g Lithiumbromid und 100 ccm Dimethylformamid wurde 20 Stunden bei etwa 900C. gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert und ergab den Tetrahydropyran-2"-yläthér von Oxo-9',10'-methylen-1',4',5',6',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol.
  • AlsAlternative zum obigen Verfahren kann die 7,8-Dehydroverbindung des Tetrahydropyran-2"-yläthersvon 2-(6'-0xo-9',10' -methylek-1',4i,5' ,8',7',8',9', 10'-octahydro-2'-naphthyl)äthanol durch Dehydrierung unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in Dioxan unter Rückfluß hergestellt werden.
  • 8 e i s p i e 1 48 Eine Mischung aus 1 g des Tetrahydrppyran-2"-yläthers von 2-(6'-Dxo-9' , 10'-methylen -1',4',5',6',9',10'-hexahydro-2'-naphthyl)-äthanol, 15 ccm Essigsäuroanhydrid und 0,2 g Natriumacetat wurde 1 Stunde zum RückfluB erhitzt und dann zwecks Hydrolyse des überschüssigen Anhydrids in verdünnte Natriumbicarhenatlösung gegossen. Diese Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man den Totrahydropyran-2"-yläther von 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecatetraen-3'-yl)-äthanol.
  • B e i s p i e l 49 Eine Mischung aus 2 g des Tetrahydropyran-2"-yläthers von 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecatetraen-3'-yl)-äthanol und 1 molaren Äquivalent N-ßromsuccinimid in 100 ccm Tetrachlorkohlenstoff wurde etwa 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und zum Rückstand 0,5 g Calciumcarbonat und 25 ccm Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde etwa 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt.
  • Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft; so erhielt man den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol,- der durch Chromatographie gereinigt wurde.
  • Der Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecapentaen-3'-yl)äthanol wurde gemäß den Verfahren von Beispiel 39 in 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol, 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol bzw. 1,6-Methano-8-acetoxycyclodecapentaen-3-ylessigsäure umgewandelt.
  • B e i 5 p i e 1 50 1 g des Tetrahydropyran-2"-ylathers von 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycylodeca pentaen-3i-yl)-äthanol wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden mit 1 g Kalium bicarbonat in 10 ccm Wasser und 90 ccm Methanol stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck konzentriert und getrooknet. Der Rückstand wurde in etwa 10 ccm wasserfreim Dioxan aufgenommen und zu dieser Mischung 1 ccm Methylorthoformiat und eine Spur p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Mischung wurde * bei Zimmertemperatur/etwa 30 Minuten stehen gelassen, mit Wasser verdünnt, geschüttelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2-(1',6'-Methano- 4 8'-methoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol, das nach den Verfahren von Beispiel 39 (Teil B und C) in den entsprechenden Aldehyd und die Säure umgewandelt wurde.
  • B e i s p i e l 51 Wurden der Tetrahydropyran-2't-yläther von 2-(6'-0xo-9',10'-dichlormsthyien-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol und der Tetrahydropyran-2"yläther von 2-(6'-Dxo-9',10' -difluormethylen-?' ,4',5' ,6',3',8',9',10'-octahydro-2'-naphthyl)-äthanol gemäß Beispiel 47 d 48 behandelt, so erhielt man den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2'-(1',6'-Dichlormethane-8'-acetoxycyclodecatetraen-3'-yl)-äthanol und den Tetrahydropyran-2"-yläther von Difluormethano-8'-acetoxycyclodecatetraen-3'-yl)-äthanol; nach weiterer Behandlung gemaß den Verfahren von Beispiel 49 ergaben sie den Tetrahydropyran-2"-yläther - con 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-acetoxycyclodecaperitaen-3'-yl)-äthanol, 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-acetoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol, 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-acetoxydecapentaen-3'-yl)-äthanal und 1,6-Dichlormethano-8-acetoxycyclodecapentaen-3-ylessigsäure und den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-acetoxycyclodecapentaen /* etwa 15 Minuten gerührt und dann bei Zimmertemperatur 3'-yl)-athanol, 2-( 1' ,6'-Difluormethano-8'-acetoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol, 2-(1',6'-Difluormethano-8'-acetoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanal und 1,6-Difluormethano-8-acetoxycyclodecapentaen-3-ylessigsäure.
  • Wurde Beispiel 5ü mit dem Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-acetoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol und dem Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-( 1' , 6'-Difluormethano-6' -acetoxycyclodecapentaen-3' -yl)-äthanol wiederholt, so erhielt man 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-methoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol, 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-methoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthenal und 1,6-Difluormethano-8'-methoxycyclodecapentaen-3-ylessigsäure und 2-(1',6'-Difluormethano-8'-methoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanol, 2-(1',6'-Difluormethano-8'-methoxycyclodecapentaen-3'-yl)-äthanal und 1,6-Difluormethano-8-methoxycyclodecapentaen-3-ylessigsäure.
  • Durch das Verfahren von Beispiel 42 wurde 1,6-Difluormethano-8-methoxycyclodecapentaen-3-ylessigsäure und 1,6-Difluormethano-8-methoxycyclodecapentaen 3-ylessigsäure in den entsprechenden Methylester umgewandelt. Der so erhaltene Methylester wurde gemäß Beispiel 43 alkyliert und dann gemäß Beispiel 44 hydrolysiert und ergab Z-(1',6' » ichlormethano-8'-methuxycyclodecapentasn-3'-yl)-propionsäure bzw. 2-C1',6'-Difluormethano-3'-msthoxycyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäure.
  • Beispiel 52 Eine Suspension aus 1 g 2-(8-'Methoxy-1,6-methano-cyclodecapentaen-3'-yl) propionsäure in 10 ccm 4B*iger wassriger Fluorwasserstoffsäure wurde etwa 90 Minuten bei 0°C. gerührt, und dann mit Wasser und Athylacetat verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand chromatographiert.
  • So erhielt man 2-(6'-Oxo-9',10'-methylen-5',6',9',10'-tetrahydro-2'-naphtyl)-propionsäure.
  • Eine Mischung aus 1 g 2-(6'-Dxo-9',10'-methylen-5',6',9',10'-tetrahydro-2'-naphthyl)-propinsäure, 15 ccm Essigsäureanhydrid und 0,2 g Natriumacetat wurde etwa 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann zwecks Hydrolyse von bberschüssigem Anhydrid in Wasser gegossen. Dann wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man 2-(8'-Acetoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen 3'-yl)-propionsäure.
  • Durch Wiederholung des Verfahrens dieses Beispiels mit 2-(8'-Methoxy-i"-'6'-difluormethano-cyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäure und 2-(8'-Methoxy-1',6'-dichlormethanocyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäure als Ausgangsmaterial erhielt man die 2-(6'-Acetoxy-1',6'-difluormethanocyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäure bzw. 2-(8'-Acetoxy-1',6'-dichicrmethanocyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäure.
  • B e i 5 p ie 1 ~ 53 ?6' -Methoxy-1',4',5',8'-tetrahydro-1'-naphtyl)-propanol, hergestellt aus 2-(6'-Methoxy-1'-naphtyl)-propanol gemäß Beispiel 35, wurde in 2-(6'-0xo-1',4',5',6',7',8'-hexahydro-1'-naphtyl)-propanol umgewandelt und dieses gemäß den Verfahren von Beispiel 45 in 2-(6'-Oxo-9',10'-dichlormethylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-1'-naphtyl)-propanol und 2-(6'-Oxo-9',10'-difluormethylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-1'-naphtyl)-propanol umgesetzt.
  • Wurde 2-(6'-nxo-9' ,10'-dichlormethylen-1',4',5' ,6',7',8',9''10'-octahydro-1'-, naphthyl)-propanol dem Verfahren von Beispiel 38 (Teil A) unterworfen, so erhielt man den entsprechenden Tetrahydropyran-2"-yläther, der gemäß Verfahren von Beispiel 37 (Teil B) zum Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(6'-Hydroxy-9',10'-methylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-1'-naphtyl)-propanol reduziert wurde. Letzterer lieferte durch Behandlung gemäß Beispiel 39 (Teil B) den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(6'-Oxo-9',10'-methylen-1',4',5',6',7', 8',9',10'-octahydro-1'-naphtyl)propanol.
  • Der Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(6'-Oxo-9',10'-methylen-1',4',5',6',7',8', 9',10'-octahydro-l'-naphthyl)-propanol wurde gemäß Beispel 47 dehydriert und lieferte den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(6'-Oxo-9',10'-methylen-1',4', 5',6',9',10'-hexahydro-1'-naphtyl)-propanol, der gemäß den Verfahren der Beispiel 48 und 49 behandelt wurde und den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodeca-3',6',8',10'-tetraen-2'-yl)-propanol, den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecapentaen-2'-yl)-propanol,/2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecapentaen-2'yl)-propanol und 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecapentaen-2-yl)-propanal und 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecapentaen-2'-yl)-propionsäure lieferte.
  • 2-(6'-Methoxy-1'-naphtyl)-propanol Icann durch Alkylierung von 6-Methuxy-1-naphthylessigsuure zur Bildung von 2-(6'-Methoxy-1'-naphtyl)-propionsäure gemäß Verfahren von Beispiel 43 und anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid usw. entsprechend dem Verfahren von Beispiel 36 hergestellt werden.
  • /* den Tetrahydropyran-2"-yläther von Wurde der Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(1',6'-Methano-8'-acetoxycyclodecapentaen-2'-yl)-'propanol gemäß Beispiel 50 behandelt, so erhielt man Methano-B'-methoxycyclodecapentäen-2'-yl)-propanol, das zum entsprechenden Aldehyd und der Säure gemäß den Verfahren von Beispiel 39 (Teil B und C), nämlich 2-(1',6'-Methano-8'-methoxycyclodecapentaen-2'-yl)-propanal und 2-(1',6'-Methano-8'-methoxycyclodecapentaen-2'-yl)-propionsäure, oxydiert wurde.
  • 8 e i sp i e 54 (A) Der Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(6'-Oxo-9'-10'-dichlormethylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-1'-naphtyl)-propanol wurde gemäß Bei spiel 47 zum Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-( 6'-0xo-9', 10' -dichlormethylen-1',4',5',6',9',10'-hexahydro-1'-naphtyl-propanol dehydriert, der gemäß Behandlung nach den Verfahren von Beispiel 48 und 49 den Tetrahydropyran-2''-yläther von 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-acetoxycyclodeca-3',6',8',10'-tetraen-2'-yl)-propanol, den Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-acetoxycyclodecapentaen-2'-yl)-propanol, 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-acetoxycyclodecapentaen-2'-yl)-propanol, 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-acetoxycyclodecapentaen-2'-yl)-propanal und 2-(1',6'-Dichlormethano-8'-acetoxycyclo'decapentaen 2'-yl)-propionsäure lieferte. Gemäß Beispiel 50 können die so erhaltenen 8-Acetoxyverbindungen in die entsprechenden 8'-Methoxyverbindungen umgewandelt werden.
  • (B) Gemäß Beispiel 37 (Teil A) wurde 2-(6'-Oxo-1',4',5',6',7',8'-hexahydro-1'-naphtyl)-propanol in 2-(6'-Oxo-9',10'-difluormethylen-1',4',5',6',7',8', 9',10'-octahydrc -naphthyl)-propanol umgewandelt, das unter Verwendung von Dihydropyran zum entsprschenden Totrahydropyran-2"-yläther veräthert wurde. Der Tetrahydropyran-2"-yläther von 2-(6'-Oxo-9',10'-difluormethylen- 1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-1'-naphtyl)-propanol wurde weiter gemäß Verfahren von Teil A dieses Beispiels (anstelle des Tetrahydropyran-2" yläthers von 2-(6'-Oxo-9',10'-dichlormethylen-1',4',5',6',7',8',9',10'-octahydro-1'--naphthyl)-propanol) behandelt und ergab die entsprechenden 9',10'-Difluormethylenverbindungen und 1',6'-Difluormethanoverbindungen.
  • B e i 5 p i e 1 55 Beispiel 35 wurde unter Verwendung von 1-Naphtylessigsäure als Ausgangsmaterial wiederholt; so erhielt man 1',4',5',8'-Tetrahydro-1'-naphtyl)-die gemäß Beispiel 36 in das Acetat von 2-(1',4',5',8'-Tetrahydro-1'-naphthyl)-äthanol umgewandelt wurde. Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 37 behandelt und ergab das Acetat von 2-(9',10'--Dichlormethylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-I -naphthyl)-äthanol, das Acetat von 2-(9',10'-Difluormethylen-1',4',5'-8',9',10'-hexahydro-1'-naphtyl)-äthanol und 2-(9',10'-Methylen-1',4',5'-8',9',10'-hexahydro-1'-naphtyl)-äthanol. Dann wurde Beispiel 38 mit 2-(9',10'-Methylen-1',4',5',8',9',10'-hexahydro-1'-naphtyl)-äthanol wiederholt und man erhielt als Endprodukt den TetrahydropyrBn-2"-yläther von Methano-cycodecapentaen-2'-yl)-äthanol, der nach Behandlung gemäß Beispiel 39 den freien Alkohol, den Aldehyd und die Säure, d.h. Z-(1',6'-Methanocyclodecapentaen-2'-yl)-äthanol, 2-(1',6'-Methanocyclodecapentaen-2'-yl)-äthanal und 1,6-Methanocyclodecapentaen-2'-ylessigsäure, lieferte.
  • Durch Wiederholung dieses Beispiels mit 2-(1'4aphthyl)-propionsäure als Ausgangsmaterial erhielt man als Endprodukte 2-(1',6'-Methano-cycodecapentaen-2'-yl)-propanol, 2-(1',6'-Methanocyclodecapentaen-2'-yl)-propanal und 2-(1',6'-Methano-cyclodecapentaen-2'-yl)-propionsäure. Diese Propanol-,- Propanal-und Propionsäureverbindungen können auch durch Alkylierung des entsprechenden Alkylesters der 1,6-Methanocyclodecapentaen-2-ylessigsäure gemäß Beispiel 43 und anschließende Hydrolyse zur Erzielung der freien Säure sowie Reaktion der freien Säure oder des Alkylesters (vgl. Beispiel 36) zur Erzielung des Alkohols hergestellt werden; letzterer kann dann, z.B. mit Chromtrioxyd in Pyridin,zum Aldehyd oxydiert werden.
  • B e i 5 p i e 1 56 Eine Lösung aus 1 g 2-(8'4Methoxy-1',6'-methano-cyclodecapentaen - 3'-yl)-propionsäure, 2 ccm Thionylchlorid in 2D ccm Benzol wurde etwa 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung mit einem Strom von wasserfreiem Ammoniak gesättigt. Dann wurde nach etwa 20 Stunden Wasser zugefügt und die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte das 2-(8'-Methoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen -3'-yl)-propionsäureamid.
  • B e i 5 p i e 1 5? Eine Mischung aus 1 g 2-(8'-Methoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl) propanol, 3 ccm Pyridin uRd 3 ccm Essigsäureanhydrid wurde bei Zimmertemperatur etwa 15 Stunden stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man das Acetat von 2-(8'-Methoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl)-propanol.
  • In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung einer äquivalenten Menge anderer niedriger Carbonsäureanhydrids, wie Proppionsäureanhydrid, nuttersaureanhydrid n-Capronsäureanhydrid, Trimethylessigsäureanhydrid, Trichloressigsäureanhydrld usw., anstells von Essigsäureanhydrid die entsprechenden Ester.
  • ß e i s p i e 1 58 Eine Mischung aus 1 g des Methylesters der 2-(8'-Methoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäure und 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -750C. abgekühlt' und mit einer vorher gekühlten Lösung von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen gelassen und etwa 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, in Eiswasser gegossen und einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten 2-(8'-Methoxy-1',6'-methanocycodecapentaen-3'-yl)-propanol.
  • B e i 5 p i e 1 59 Eine Mischung aus 3 g des Methylesters von 2-(8'-Methoxy-1',6'-methano-cyclo decapentaen-3'-yl)propionsäure, 1 g Natriummethoxyd, 1,5 g Hyctroxylaminhydrochlorid und 50 ccm Methanol wurde etwa 16 Stunden stehen gelassen, dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von wässriger 1N-Salzsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2-(8'-Methoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl)-propionhydroxamsäure.
  • B e 1 5 p i e 1 60 Eine Mischung aus 1 g 2-(8'4dethoxy-1',6'-methanocyclodecapentasn-3'-yl)-propanol, 1 c Schwefeltrioxyd/Trimethylamin-Komplex und 40 ccm Pyridin wurde bei 40 C. 2 1/2 Tage gerührt, dann in etwa 200 com gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat sowie mit n-Butanol extrahiert. Die vereinigten n-Butanolextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und etwa 10 Minuten mit einem Carbonsäure-Ionenaustauscherharz ("Amberlite IRC-50", Säurezyklus) gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das filtrat unter vermindertem Druck eingedampft; so erhielt man das 2-(8'-Methoxy-1',6'-methancyclodecapentaen-3'-yl)-propanol-2-sulfat-mononatriumsalz.
  • B e i 5 p i e 1 61 Eine Mischung aus 2 g 2-(3'-Methoxy-1',6'-methanocyclodecapentrlen-3'-yl)-propanol und 2 molaren Äquivalenten ß-Cyanäthylphosphat in Pyridin wurde mit einer Pyridinlösung aus 8 molaren Äquivalenten N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid .
  • vereinigt und die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehen -gelassen. Dann wurde sie mit einer geringen Wassermenge verdünnt und bei etwa 5°C. 2 Tage stehen gelassen. Die Mischung wurde anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in etwa 35 ccm wässrigem Methanol (1:1) aufgenommen. Diese Mischung wurde mit etwa 12 ccm 5S/Oiger wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt und nach etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druckkonzentriert, mit 30 ccm wässrigem Methanol verdünnt,konzèlitriert und mit 75 ccm Wasser gemischt. Diese Mischung wurde filtriert und das Filtrat absatzweise und dann kolonnenweise mit einem Überschuß eines Sulfonsäure-Ionenaustauscherharzes (Hf Form) behandelt. So erhielt man 2-(8'-Methoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl)-propanol-2 phosphat.
  • B e i 5 p i e 1 62 Beispiel 41 und 42 wurden unter Verwendung von 1,G-Dichlormethanocyclodecapentaen-3-ylessigsäure und 1 1,6-Difluormethanocyclodecapentaen-3'-ylessig säure wiederholt; der entsprechende Methylester wurde gemäß Beispiel 9 alkyliert und ergab den Methylester der 2-(1',6'-Dichlormethanocyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäure und den Methylester der 2-(1',6'-Difluormethanocyclodeca pentaen-31 -yl)-proplonsYure. Der so erhaltene Methylester kann nach dem Verfahren von Beispiel 44 zur freien Saure hydrolysiert werden. Die Methylester können auch gemäß den Verfahren von Beispiel 36 oder 58 zu den entsprechenden Alkoholen, d.h. 2-(1',6'-Dichlormethanocyclodecapentaen-3'-yl)-propanol und 2-(1',6'-Difluormethano-cyclodecapentaen-3'-yl)-propanol reduziert werden; und letztere können gemäß Beispiel 5 zum entsprechenden Aldehyd oxydiert werden.
  • B e i 5 p i e 1 63 Gemäß Beispiel 42 wurde 1,6-Methano--8-methoxycyclodecapentaen-3-ylessissäure in den entsprechenden Methylester umgewandelt und dieser gemäß Beispiel 43 zum Methylester der 2-(8'-Methoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl) propionsäure alkyliert. Dieser liefert gemäß Beispiel 44 die 2-(8'-Methoxy-1',5'-methanocyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäure.
  • Beispiel 64 Zu einer Lösung aus 1 g 2-(8'-Methoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl) propanol und 25 ccm Benzol wurden 2 ccm 4'-Methoxy-5',6'-dihydro-2H-pyran zugegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurden etwa 5 ccm der Mischung abdestilliert. dann wurde die restliche Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur abgekühlten Mischung wurde 0,1 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt und die erhaltene Mischung 72 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit wässriger 5S$iger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man den 4"-Methoxytetrahydropyran-4"-yläther von 2-(8'-Methoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl)-propannl, das durch Chromatographie gereinigt werden kann.
  • Beispiel 65 Eine Mischung aus 1 g 8-Acetoxy-1,6-methanocyclodecapentaen-3'-ylessigsäure und 4 ccm Oxalylchlorid in Benzol wurde unter wasserfreien Bedingungen 2-Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft, in Benzol aufgenommen und wiederum eingedampft, so erhielt man 8-Acetoxy-1,6-methanocyclodecapentaen-3-ylessigsäurechlorid, das nach Behandlung mit wasserfreiem Ammoniak 2-( 6' -Acetoxy-1' 6' -me,tbano-cyclodecapentaen-3' -y1)-propion- -säureamid lieferte.
  • Zu einer abgekühlten Lösung aus 1 g 2-(8'-Acetoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl)-propionsäurechlorid und 75 ccm Tetrahydrofuran wurde 1 molares Äquiva-lent L ithiumtri-tert . butoxyal uminiumhy drid zugefügt und die Mischung etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt, unter Vakuum konzentriert und wiederum mit Wasser verdünnt. Diese Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft; so erhielt man 2-(8'-Acetoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl)-propanol. Der so erhaltene Aldehyd wurde mit 1 molaren Äquivalent Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 2-(8'-Acetoxy-1',6'-methanocyclodecapentaen-3'-yl)-oropanol reduziert.

Claims (15)

P a t e n t e. n s p r ü c h e
1.- Verbindungen der folgenden Formeln (A) und in welchen R für Wasserstoff, niedrig Alkyl, eine niedrige monocyclische Alkylgruppe, niedrig Alkoxy oder eine niedrige carboxylische Acyloxygruppe steht; R1 Wasserstoff oder niedrig Alkyl bedeutet; R² für Wasserstoff, niedrig Alkyl, zusammen mit R1 für Methyl oder zusammen mit R1 und dem Kohlenstoffatom, an das R1 und R² gebunden sind, für eine niedrige monocyclische Alkylgruppe steht; R3 für -CHO, -CH2-R4 , -COOR5, -CON(R6)n oder -CONHOH steht, wobei R4 für Hydroxy oder cinen hydrolysierbaren Ester oder Äther desselben steht, R5 Wasserstoff, niedrig Alkyl oder ein Alkalimetall bedeutet und jedes R6 für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht; und X Methylen, Dichlormethylen oder Difluormethylen bedeutet.
2.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R -für Wasserstoff steht und R3 -COOR5 bedeutet.
3.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB R für Wasserstoff steht, H1 Methyl bedeutet und R 3 für -COOR5 steht.
4.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methoxy steht und R3 -COOR5 bedeutet.
5.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methoxy steht, R1 Methyl bedeutet und R3 für -CCOR5 steht.
6.- Verbindungen der Formel A von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß F für Wasserstoff steht, X Methylen bedeutet, R1 Methyl bedeutet und R3 für -COOR5 steht, wobei R Wasserstoff bedeutet.
7.- Verbindungen der Formel A von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dß fl Wasserstoff bedeutet, X für Difluormethylen steht, H1 Methyl bedeutet und für -COOR5 steht, wobei R5 Wasserstoff bedeutet.
8.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für -CH2-R4 steht, wobei R Iiydroxy bedeutet.
9.- Verbindungen der Formel A von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für -CH2-R4 steht, wobei R4 Hydroxy bedeutet.
10.- Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasser stoff steht und R Methyl bedeutet.
11.- Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daB n für Methoxy steht und R1 Methyl bedeutet.
12.- Verbindungen der Formel A von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für Methoxy steht, X Methylen bedeutet, R 1 für Methyl steht und R3 -COOR5 bedeutet, wobei R5 Wasserstoff ist.
13.- Verbindungen der Formel A von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß i Methoxy bedeutet, x für Difluormethylen steht, R1 Methyl bedeutet und R3 für -COOR5 steht, wobei R5 Wasserstoff ist.
14.- Verbindungen der Formel A von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methoxy bedeutet, X für Dichlormethylen steht, R1 Methyl bedeutet und H3 für -COOR5 steht, wobei R5 Wasserstoff ist.
15.- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 14.
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