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DE2045371A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocv chschen Carbonsauren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocv chschen Carbonsauren

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Publication number
DE2045371A1
DE2045371A1 DE19702045371 DE2045371A DE2045371A1 DE 2045371 A1 DE2045371 A1 DE 2045371A1 DE 19702045371 DE19702045371 DE 19702045371 DE 2045371 A DE2045371 A DE 2045371A DE 2045371 A1 DE2045371 A1 DE 2045371A1
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DE
Germany
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carboxylic acid
dihydro
general formula
inorganic
compound
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Application number
DE19702045371
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English (en)
Original Assignee
J R Geigy AG. Basel (Schweiz)
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Filing date
Publication date
Application filed by J R Geigy AG. Basel (Schweiz) filed Critical J R Geigy AG. Basel (Schweiz)
Publication of DE2045371A1 publication Critical patent/DE2045371A1/de
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Description

Dr. F. Zumstein sen. · Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R, Holzbauer
Dr. F. Zumsteiri jun.
Patentanwälte
8 München 2, Bräuhausstraße 4/III'
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen
Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,·
(D
in welcher
X Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe, Z Halogen bis Atomnummer 17, die Methyl- oder Methoxygruppe,
Z9 Wasserstoff oder die Methylgruppe und R und R^die Methyl- oder die Aethylgruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
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Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere die 2,3-Dihydro~5-(2-acetyl-3-oxol-butenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure und die 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-5-oxo-l-butenyl)-o-chlor-benzo[b] thiophen-2-carbonsäure, wertvolle pharmakologische Eigenschaften neben einem hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen [vgl. E.G. Stenger et al., Schweiz.med. Wochenschr. 82, 1126 (1959)] wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nehmen Z-. und Z2 die 4-, 6- oder 7-Stellung ein.
Nach einem ersten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
COOK
in welcher X, Y, Z, und Z2 die unter Formel I angegebene
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Bedeutung haben, mit einem Dike ton der allgemeinen Formel III,
R1 -C - CH2 - C - R2 ^^ 0 0
in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als anorganische oder organische 3asen eignen sich z.B. Natriumacetat bzw. Diäthylamin, Butylasin, Piperidin,. Pyrrolidin und Pyridin.· Geeignete inerte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan, Carbonsäuren, wie Essigsäure, überschüssige organische Basen oder Gemische von solchen Lösungsmitteln,» Die Umsetzung wird bei ca. 20 C bis 150 C vorgenommen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb
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204537
COOH
(II b)
in welcher X, Y, Z1 und Z? die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Dichlormethyl-alkyläther in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators in einem Lösungsmittel kondensiert. Beispielsweise setzt man Dichlormethyl-methyläther in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid in das Verfahren ein.
Eine in der Literatur beschriebene Verbindung, die
unter die allgemeine Formel II b fällt, ist die 2,3-Dihydro-6-methoxy-benzofuran-2~carbonsäure [vgl. W. Will und P. Beck, Chera.Ber« 1^, 1783 (1886)]. Weitere Verbindungen vom Typus II b können analog hergestellt werden.
Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren
erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
Il
- C
R^ -
C=ClL
(IV)
COOR,
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in welcher
R0 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X, Y, Z-j·, R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gevTÜnschtenfalls eine .erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
IU ist als niedere Alkylgruppe insbesondere die
iMethyl- oder Aethyl gruppe, ferner z..B> die Propyl-, Isopropyl-, { Butyl-, Sek.Butyl- oder tert.Butylgruppe. ' -.·
Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischea' Xediuo. bei ca. 20 bis 130 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, erfolgen. Sie kann z.B. in verdünnter Salzsäure oder in einem Geraisch von Eisessig und konz. Salzsäure, das gegebenenfalls durch Wasser verdünnt wird, vorgenommen werden. Ferner kann sie beispielsweise auch in alkanolischer oder wässrig-alkanolischer Alkali- oder Erdalkalihydroxidlösung | oder in entsprechenden Oarbonatlösungen durchgeführt werden.
Aus den Alkalimetall- oder Srdalkalimetallsalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I, welche man bei der Hydrolyse in alkalischem Medium zunächst erhält, kann man entweder durch Einengen oder Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden reinen Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze gewinnen. Man kann aber auch mit einer Säure die Carbonsäuren freisetzen und diese
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Carbonsäuren ger-7ünschtenfalls wieder in Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze überführen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können z.B. ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Diese Verbindungen werden beispielsweise mit niederen Alkanolen, z.B. mit Aethanol, in konz. Schwefelsäure zu den entsprechenden Carbonsäureestern, z.B. zu den Aethylestern, umgesetzt. Diese Ester können analog zum ersten Verfahren in die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV umgewandelt werden.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben v/erden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triethanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1 und 50mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragdes, Tabletten, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgeniäasen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 90^ einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung .kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmig en Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulose-
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derivaten oder gelatine,, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie J-Iagnesiun- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zucker— lösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder lösungsraittelgemischen gelösten Lack. Biesen Ueberzügen können Farbstoffe f
zugefügt v/erden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener V/irkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weichef, geschlossene Zaps ein aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstem enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiuoistearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. Xn weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees und Kapseln näher erläutern:
a) 1000 g 2,3-Dihydro-5-(2~acetyl-3-oxo-lbutenyl)e^-dimethyl-benzofurari-Z-carbonsäure werden mit
550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die -
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Mischung rait einer wässrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstarke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid yu und presst dieMischung zu 10*000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschterifalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 1000 g 2,3-Dihydro-5~(2-acetyl-3-oxo-lbutenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure, 379 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 24O mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 100 mg Wirksubstanz herzustellen, mischt man 100 g 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-lbutenyl)-6,7-dimcthyl-bonzofuran-2-carbonsäure mit 9,5 g Talk
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und 0,5 g Magnesiumstearat und siebt das G-ersiach durch, ein Sieb (z.B. Sieb IV nach Fn. HeIv. V) und füllt es gleiehsässig in Kapseln der Grosse 0. .
Als Wirkstoff für die Tabletten, Kapseln und Dragees kann auch dieselbe Menge folgender Verbindungen verwendet werden;
2,^-Di
benzo[b]thiophen-2-«carb.onsäure? . j
2f5-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-l-butenyl)-6-inethyl-· benzofuran-2-carbonsäure» -
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ und. von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel^!
a) Ein Gemisch von 2,0 g 2,3-I)ihyaro~5--for;:iyi-G,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure, 35 nl Toluol, 13 /al Eisessig, 2,0 g Acetylaceton und 0,5 ml Piperidin wird 2y Stunden unter Rückfluss gekocht. Dabei destilliert man das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation ab. Dann wird das Reaktion3geraisch abgekühlt, mit 100 al Aether versetzt, die Aetherlösung mit 50 ml 1-n. Salzsäure, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol um, wonach die reine 2,3-Dihydro-5-(2~acetyl-3~ oxo-l-butenyl)~6,7-dimethyl-benzofuran-2~carbar.süure bei 132-134° schmilzt; Ausbeute 0,9 g, 30?$ der Theorie.
Die als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Uihydro~5~formyl-6,7-difriethyl-benzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Aepfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt; das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 130 beträgt. Kan hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suopension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert, Man erhält 7,ß-Mmethyl-curaarin vom Smp. 128-130°.
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c) 34,8 g des erhaltenen 7,8-Dimethyl-cu~,ririn werden in 60 mi'Chloroform gelöst. Knn tropft 2U dieser Lösung unter Rühren und gelegentliche,?! Xühlen mit Eis eine Löstmg von 32,5 g Brom in 20 al Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-25° beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 I'ünuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Aufschlämmung von 90,0 g Kaliümhydroxld in 300 ml Aethanol und hält die Reaktions- "
temperatur durch Eiskühlung zwischen 30 und 4-0 . Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 40° und 30 Minuten bei gerührt \md dann auf 2 Liter Siswasser gegossen. Man wäscht
die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 4-00 ml Aether, stellt sie mit konz. Salzsäure auf pK 2-3 ein und rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Aethanol umkri3tallisiert. Man erhält die 6,7-Dimethy1-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 237-239°.
d) 37,8 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriurahydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 5° abgekühlt. Xan gibt 500,0 g 5/S-iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 20 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber go~
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trennt, filtriert und das Filtrat sit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml V/asser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäurö schmilzt nach !!.-!!kristallisation aus Aethanol bei 182 .
e) 5,0 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure werden in 13 ml Nitrobenzol auf 0° gekühlt und zu der gekühlten Lösung bei 0 bis 10 10,5 g Aluminiumchlorid portionenweise P unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit zugegeben. Anschliessend tropft man bei 0° bis 3° innerhalb 20 "inuten 4,5g Dichlormethyl-methyläther zu. Dann wird das Gemisch auf 20 .erwärmt, 30 Minuten weitergerührt und anschliessend vorsichtig auf 500 g Eis gegossen. Man extrahiert die erhaltene wässrige Suspension zweimal mit je 250 ml Essigsäureäthylester Dann schüttelt man die Essigsäureäthylesterlösung zweimal mit je 100 ml konz. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die Natriurahydrogencarbonatlösung wird mit 4-n. Salzsäure auf pH 2 gestellt, die rohe ausgefallene Carbonsäure abgenutscht, bei 60° im Vakuum getrocknet und aus Benzol-Aethanol umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 2,3-Dihydro-5-formyi-6,7-dimethyl-benzofviran-2-carbonsäure vom Smp. 194-196°; Ausbeute 45$°der Theorie.
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Beispiel 2
a) Analog Beispiel la) erhält man aus 1,6 g' 2,3~Dihyd.ro-4-ra-ethyl-5-iorayl-benzofux-an~2~carbonsäure mit 1,6 g Acetylaceton und 0,3 ml Piperidin in 27 ml Toluol und 11 ml Eisessig die 2,3:-Dihydro-4~methyl-5-(2-acetyl-3-öxo-l-buten3'l)-benzofuran-2~carbonsäure vom Srap. 139-141 (aus Benzol); Ausbeute 1,0 g, 48$ der Theorie.
Die als Ausgangsstoff benötigte2,3-Dihydro-4- ■
methyl-5-formyl-benzofuran~2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
b) Eine Suspension von 11 g 2-I4ethyl-6-hydroxy— benzaldehyd [vgl. 0. Anselraino, Chem.Ber. £0, 395 (1917)] und 11 g -wasserfreiem Kaliumcarbonat in. 40 ml Methyläthy!keton wird gerührt, unter Rückfluss gekocht und innerhalb; 15 Minuten tropfenweise mit 20 g Brommalonsäurediäthylester vex'setzt. Anschliessend kocht und rührt man das Reaktionsgemisch 7 Stun- ä den weiter und dampft es dann im Vakuum ein. Zum Rückstand fügt man eine Lösung von 10 g Kaliumhydroxid in 8 ml Wasser und 80 ml Aethanol, kocht das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt es ab, gibt 100 ml Wasser zu und dampft das
Aethanol im Vakuum ab.Man säuert die zurückbleibende alkalisch-wässrigo Lösung mit 20#-lger Schwefelsäure auf pH '■ 2.-3 an« Das ausgefallene kristalline Rohprodukt wird abfiltrijert, mit: Waöser gewaschen, im Vakuum bei 60° getrocknet
■I"-.'"
und! aus Benzol uuikriatallisiert, wonach die reine 4-Methyl-
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~ 14 -
benzofuran-2-carbonsUure bei 189-191° Gchnilzt.
c) Analog Beispiel ld) erhält nan aus 37,8 £ 4-Ii'ethyl~bensofuran-2-carbonsäure und 500,0 £ 5^-igeai Natriuir.a.r.algaa die 2,3-Dih'ydro-4-cethyl-b-enzofuran-2-carbonsäure vora 3rap. 157-159 .
d) Aus 3,5 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure erhält man analog Beispiel 1 e) rait 3,5 g Mehloraethylmethyläther, 8 g Aluminiumchlorid in 15 ml Nitrobenzol die 2,3-Dihydro-4-raethyl-5-forrayl-benzofuran-2~carbonsäure von Smp. 196-198 (aus Benzol-Aethanol) 't Ausbeute 1,6 g, 40>ί d.Th.
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a) Analog Beispiel 1 a) erhält can aus 6,0 g 2,3·- Dihydro-5-i'orniyl-6-iaeth3'-l-benzofurari-2~carbonsäuref 5,0 g Acetylaceton und 1 g Piperidin in 125 ml Toluol und 30 al Eisessig die 2,3-DihydrQ-5-(2-acetyl-3-oxo-l-butenyi)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Snip. 175-176 ; Ausbeute 4,3 ß, 53CA der Theorie.
:.-..:... .-.Die als Ausgangsstoff verwendete 2,^-Dihydro-S- I
formyl-6-niethyl-benzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
b) 35,Og 6-Nethyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann.Chem. 403, 255 (1915).] werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung ira Eisbaa auf 5° abgekühlt. Kan gibt 500,0 g 5?o~iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemische nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden
ο
bei 20 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das FiItrat mit. konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 157° und nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 153°.
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c) Analog Beispiel 1 e) erhalt man aus 18,0 g der nach b) hergestellten Carbonsäure, 16 g Dichlo methylmethyläther, 40 g Aluminiurochlorid in 50 ial Nitrobenzol die 2,3-Dihydro-5-formyl-6-raethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 165-167° (aus Aethanol); Ausbeute 12 g, 57$ d.Th.
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Beispiel 4
a) Analog Beispiel 1 a) erhält nan aus 3,7 g 2,3--Dihydro-5"forrnyl~6-methoxy-ben2oiuran-2-carbonsäure, 3,5 g Acetylaceton und 0,7 g Piperidin in 70 ml Toluol und 27 ml Eisessig die 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-O.-butenyl)-G-methoxy-benzofuran^-carbonsäure vom Smp, 102-105 (aus Benzol); Ausbeute 1,6 g, 32$ der Theorie.
Die als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Mhydrö-5-forinyl-6-methoxy-ben2;ofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
b) Analog Beispiel 1 e) erhält man aus 70 g 2,3-Dihydro-6-Qethcxy~benzofuran-2-carbonsäure [vgl. V/. Will und P. Beck, Chem.Ber. 12, 1763 (1886)], 74 g Dichlorniethylmethyläther und 140 g Aluminiurachlorid in 200 ml Hitrobenzol die 2,3-Öihydro-5-formyl-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsa'ure vom Snip, 212-214° (aus Essigsäureäthylester-Dioxan); i
Ausbeute 38 g, 4"8# d.Th. ·
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Beinniol 5
Ana3.og Beispiel 1 a) erhält man aus 6,5 g
2,3~Dihydro-5-iorayl-6,7-dittethyl-bensofurari-2-carbor;säure, 6»5 g 2,4-Kexandion und 1,5 ml Piperidin in 130 rcl Toluol und 40 nl Eisessig die 2,3-I>ihydro-5-(2-acetyl-3-oxol-pente'xiyl)-6,7-dircethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 125-129° (aus Benzol); Ausbeute 4,7 g, 50?£ der Theorie.
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.:.:■■■ ■■-■. ■ ;■.■ - 19 - ;
Bei BT)I el 6
a) Analog Beispiel la) erhält man aus 4,0g 2j3rDihydro-5-formyl-6-chlor-benzoCb]thiQphen-2-carbonsäure, 3,5 g Acetylaceton und 0,7 ml Piperidin in 70 ml Toluol und 27 ml Eisessig die 2,3-Dihydro-5~(2-acetyl-3-oxo-l-butenyl)-6~chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure vom Snip. 155-157 (aus Benzol-Essigsäureäthylester); Ausbeute 2,7 g, 50-/& der Theorie. · |
Das Ausgangsprodukt, die 2,3-Dihydro-5-foraiyl-6-chlor-benso[b]thiophen-2-carbonsäure, wird wie folgt hergestellt:
b) Ein Gemisch von 96 g Rhodanin, 169 g wasserfreies Natriumacetat und 450 ml Eisessig wird auf 10 erhitzt. Zu der gebildeten Lösung lässt man 126 g 2,4-Dichlorbenzalaehyd, gelöst in 225 ml Eisessig, zulaufen. Es entsteht ein Brei, der 30 Minuten unter Rückfluss gekocht wird. Das heisse Gemisch wird dann in 6 Liter Eiswasser gegossen. Das ausgefallene 5-(2,4-Dichlor-benzyliden)-rhodanin wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen.
Man löst das erhaltene."'Rohprodukt-in 2 Liter 5^ wässrigem Natriumhydroxid, indem man erwärmt. Aus der abgekühlten Lösung fallen Spuren von 2,4-Dichlorbenzaldehyd aus, die abfiltriert werden. Zum Filtrat setzt man rasch überschüssige konz. Salzsäure, kühlt wieder ab und filtriert die
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ausgefallene 2,4-Dichlor-a-mercapto-ziratGaure ab. Die Saure wird in Aether aufgenommen, die Actherlösung über ITatriu-r«- sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 1350 ml Diäthylenßlykol und 117 g Natriuoaethylat auf 150-160° (Innentemperatur) erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dabei destilliert !-'ethanol ab. Dann wird das Gemisch auf 5 kg Eis gegossen und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Die 6-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure fällt aus, wird abfiltriert und aus Dioxan-Essigester umkristallisiert, Snip. 283°.
c) 40,4 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel 1 d) mit 500 g wässrigem 5/o-igem Natriumamalgam zur 2,3-Dihydro-6-chlor~benzo[b]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 196-198° reduziert.
d) Analog Beispiel 1.e) erhält man aus 16,8 g 2,3-Dihydro-6-ehlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure mit 14 g Dichlormethyl-raethyläther in Gegenwart von 31,6 g Aluminiumchlorid in 42 ml Nitrobenzol 2,3-Dihydro-5-formyl-6-chlor-
benzo[b]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 167-170° (aus Essigsäureäthylester)j Ausbeute 7,9 g» 42$ d.Th.
10 9812/1877 TO ORWWAL
BeiST)i el 7
a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 1,9 β 2,3-Mhydro-4-chlor-5-foriT1yl-'benzo[b]thiophen-2-carboriSä'ure mit 2 ml Acetylaceton und 0,5 ial Piperidin in 40 ml Toluol und 15 ml Eisessig die 2,3-ßihydro-4-chlor-5-(2-acetyl-3-oxo-l-bu-tenyl)~benzo[b]thiophen--2-oarbonsäure vom Sap. 184-186° (aus Essigsäureäthylester-Dioxan); Ausbeute 1,1 gt der Theorie.
Das Ausgangsprodukt, die 2,3-Dihydro-4-chlor~5-formyl-benzo[b]thiophen~2-carbonsäure, wird wie folgt hergestellt:
b) Analog Beispiel 6b) erhält man aus 126 g 2,6-Dichlörbenzaldehyd und % g Rhodanin das rohe 5-(2,6-Dichlor-benzyliden)-rhodanin, das man durch zehnstündiges Kochen mit Natronlauge direkt zur 4-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure vom Sinp. 257-259 (aus Aethanol) hydrolysiert.
c) 40,4 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden ' mit 500 g wässrigem 5^-igem Natriumamalgam analog Beispiel .
d) zur 2,3-Dihydro-4-chlor-benzoCb]thiophen-2~carbonsäure vom Smp. 158-160 (aus Benzol) reduziert.
d) Analog Beispiel 1 e) erhält man aus 16,8g 2,5-Dihydro-4-chlor-bcnzo[b]thiophen-2-carbonsäure mit 14 g Dichlormethyl- methyläther in Gegenwart von 31,6 g Aluminiumchlorid in 42 ml
.»•Wh» fl« 109812/1877
Nitrobenzol die 2,3-3ihydro-4-chlor-5-forayl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure vom Snp. 186-188° (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 7,9 g, 42# d.Th.
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Beispiel 8
a)-Analog Beispiel l.a) erhält man aus 5,0 g 2,3 Dihydro.- 3,6 - dimethyl -5-formylbenzofuran-2-carbonsMure mit 8 ml Acetylaceton und 2 ml Piperidin in 80 ml Toluol und 30 ml Eisessig die 2,3-Dihydrο-3,6-dimethyl- -5- (2-acetyl-3-oxo-l-butenyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 156-158 (aus Eisessig)« Die Ausbeute beträgt 5,5 g (80%).
Das Ausgangsprodukt, die 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-5- (j formyl-benzofüran-^-carbonsäure, wird wir folgt hergestellt:
b) 15,2 g 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. Fries, CFiekewirth, Ann.Chem.362, 49 (1908)] werden mit 40 ml Nitrobenzol verrührt: Man gibt zu dieser Mischung unter Eiskühlung 32 g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid portionenweise so zu, dass die Temperatur nicht über 10Q steigt. Anschliessend kühlt man das ReaktionsgemisGh auf 0° und tropft innerhalb 30 Minuten 14 g Dichlormethyl-methyläther zu. "
Die Suspension wird nach 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 250 g Eis gegossen und das Gemisch mit 250 ml Aether versetzt. Man trennt die Aetherphase ab, wäscht sie ir.it 50 ml Wasser und extrahiert sie yweimal mit je 50 ml konz. Natriumhydrogericarbonatlösung, Man stellt den llatriumhydrogencarbonatextrakt mit Salzsäure auf pH 1-2 ein und nutscht den ausgefallenen
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Niederschlag ab. Der Niederschlag wird getrocknet und aus Eisessig kristallisiert. Man erhält 6 g 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-5-formyl~benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 199-200°; Ausbeute 35% d.Th.
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Beispiel 9 -
a) 0,8 g 2,3-Dihydro-5-(2~acetyl-5-oxo-i-Tbutenyl)-6,7-diniethyi benzofuran-2-carbönsäureäth-ylester werden in einem G-e.rasch von 5 ml Eisessig, 5 al Wasser und InI. konz. Salzsäure 30 Minuten unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Wasser, kühlt es ab und rührt zur Vervollständigung der Kristallisation 30, Minuten ■ weiter»
Da3 Rohprodukt wird abgenutscht, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,4 g 2,3-Dihydro-5~(2-acetyl-3-oxo-l-butenyl)-6,7"-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Sap. 133-134 ; Ausbeute 55$ der Theorie'.
Das Ausgangsprodukt, der 2,3-Dihydro-·?-(2-acetyl-3-o;co-l~ butenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester, wird wie folgt hergestellt:
b) 30 g 2,3~Dihydro-5-formyl-6,7-diiüethylbenzofuran-2-carbonsäure werden in 400 ml abs. Aethanol mit 30 ml konz. Schwefelsäure 3 .Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 300 ml Aethanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml Aether. Die ätherische Phase wird mit 200 ml .Wasser, dann zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat- lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Don Rückstand destilliert man unter Hochvakuum.
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' Der 2,3-Dihydro-5-ίοray 1-6, 7~dii3ethyl-benzof\iran-2-carGor;cäure äthylester siedet bei 132-13'3°/O,O2 Torr; Ausbeute 26 c» 77$ d
c) 2,0 g des nach b) erhaltenen Esters v;erden in 20 nl Benzol mit 0,53 g Butyiamin 2 Stunden gekocht. Dabei" wird das entstehende V/asser durch azeotröpe Destillation entfernt. Dann wird das Benzol abgedampft, der Rückstand in. 10 ml Eisessig gelöst, 4 g Acetylaceton zugegeben und das Gemisch 75 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man die Lösung auf 50 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsgeaisch mit 50 ml Aether. .Die Aetherlösung wird mit 50 ml Wasser und zweimal mit je 50 ml gesättigter Natrium-"hydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und.eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Säule von Kieselgel gereinigt. Kaη erhält 0,8 g 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxö-l-butenyl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäureäthylester als farbloses OeI, das als Rohprodukt eingesetzt wird.
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Beispiel IO
a) 0,9 g 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-l-butenyl-6-' chlor-benzo [b] thiophen-2-carbons3ureäthylester werden in einem Gemisch von 5 ml Eisessig, 5 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure 30 Minuten unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Wasser, kühlt es ab und rührt zur Vervollständigung der Kristallisation 40 Minuten weiter. ^
Das Rohprodukt wird abgenutscht, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,4 g 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-l-butenyl)-6-chlor-benzo [b] thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 155-157°; Ausbeute . 507o der Theorie.
Das Ausgangsprodukt, der 2,3-Dihydro-5-(2- ." acetyl.~3-oxo-l-butenyl)-6-chlor-benzo [b] thiophen-2-carbonsäureäühylester, wird wie folgt hergestellt:
b) 3 g 2,3-Dihydro-5-fofmyl-6- chlor-benzo [b] ä
thiophen-2-carbonsäure werden in 40 ml abs. Aethanol mit 3 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 30 ml Aethanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 30 ml Aether. Die ätherische Phase wird mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit je 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonätlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert
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man unter Hochvakuum. Der 2,3-Dihydro-5-fQrmyl-6-chlorbenzo [b] th?^ophen-2-carbonsäureäthylester siedet bei . 137-145°/0,02 Torr; Ausbeute 24 g, 70% d.Th.
c) 2,2 g des nach b) erhaltenen Esters werden in 20 ml Benzol mit 0,53 g Butylamin 2 Stunden gekocht. Dabei wird das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Dann wird das Benzol abgedampft, der Rückstand in 10 ml Eisessig gelöst, 4 g Acetylaceton w zugegeben und das Gemisch 75 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man die Lösung auf 50 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aether. Die Aetherlösung wird mit 50 ml Wasser und zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-, lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand xvird durch Chromatographie an einer Säule von Kieselgel gereinigt. Man erhält 0,9 g 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-l-butenyl)-6-chlorbenzo Ib] thiophen -2 -carbons äureäthylest er als farbloses OeI, das als Rohprodukt eingesetzt wird.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen hetero· cyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,
    1C=OH
    (I)
    in welcher
    X Sauerstoff oder Schwefel, Y Viasserstoff oder die Methylgruppe,
    Z- Halogen bis Atomnuminer 17, die Methyl- oder Kethoxygruppe, .
    Z0 Y/asserstoff oder die Methylgruppe und Ri und R2 die Methyl- oder die Acthylgruppe bedeuten, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (II)
    COOH
    109812/1877
    in welcher X, Y, Z.. und Zp die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Diketon der allgemeinen Formel III,
    R1 -C-CH^-C-R,
    (III)
    in welcher R, und R2 die unter Formel I angebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünsentenfalls eine erhaltene Carbon- · säure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
    2, Abänderung des Verfahrens gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass.man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    (IV)
    COOR3
    in welcher
    Ro · eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X, Y, Z1, Z2, R1 und R„ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haban, hydrolysiert und gewllnschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz Überfuhrt.
    109812/1877
    3. Verbindungen-der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher X, Y, Z., Z2, H1 und R2 die dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    4. Die 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-l-butenyl)-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    5. Die 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-l-butenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure sowie ihre Salze mit an-·'-·. organischen oder organischen Basen.
    6. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Oedemen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Porniel I, in, welcher X, Y, Z1, Zp, R1 und Rp die dort angegebene 3edeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
    parenterale Verabreichung einer therapeutisch^wijiiee?S*5en JTenge einer Verbindung der im Anspruch l^e#±nierten allgemeinen Formel "I, in welcher Xj^JCr'^Ci Z2, R, und R2 die dort angegebene BedeuttttTignaben, öder eines pharmazeutisch annehmbaren - O-.-r*?^· Aj-* ^. 4 -^ ^ -ti» rjjp. Λ aU a-
    J. R. GEIGY A. G.
    JMS/jf 21.7.1970.- 10981?/1877
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