DE2040578A1

DE2040578A1 - Neue Medikamente auf der Grundlage von Monoamiden von cyclischen Dicarbonsaeuren,insbesondere der Phthalsaeure,und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2040578A1
Application number: DE19702040578
Authority: DE
Inventors: Jean Cahn; Wermuth Camille Georges; Eugene Rottenberg
Original assignee: Socibre
Current assignee: Socibre
Priority date: 1969-08-14
Filing date: 1970-08-14
Publication date: 1971-02-25
Also published as: IL35098A; NL7012072A; ZA705632B; US3793458A; DE2040578C3; DE2040578B2; FR2059977A1; IL35098A0; GB1327227A

Description

von cyclischen Dicarbonsäuren, insbesondere der sss=as=s:=s==ss:=5===sss:c=ss=sss=assissss:==s=s3sss

Phthalsäure, und Verfahren zn deren Herstellung 3 SS 2S3 SSS SSSS SSS SS SS SSS SSS SSSSSSS SS S-S ™ S-S S S SS SiS S

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Medikamente, die durch.

die Monoamide cyclischer Dicarbonsäuren, insbesondere der Phthalsäure, gebildet werden und sie betrifft ebenfalls die direkten Derivate dieser Substanzen oder Zusammensetzungen, die in der Lage sind, diese Verbindungen freizusetzen, wobei diese Substanzen antiinflammatorische, analgetische und ~ wenigstens gewisse dieser Verbindungen - antiulcerigene Eigenschaften aufweisen, durch die diese Verbindungen besonders geeignet sind aur Verabreichung in der Human- und Veterinärtherapie»

Die erfindungsgemässen antiinflanmatorisehen. Verbindungen sind * dadurch gekennzeichnet, daß gleichzeitig an demselben aromatischen Kern eine Seitenkette., äie eine Säurefunktion trägt und eise Carbonylgruppierung, die in der imidfunktion vorliegt, vorhanden, sind, wobei einer der Substituent en des Stickstoffatoms der letzteren Gruppe ein. Anilid ist, vorzugsweise ein substituiertes Jinilid.

Diese Substanzen können insbesondere durch, die folgende allge«

. 109809/22S1

meine Formel dargestellt werden:

COOH

CO-NH

worin die Gruppen

und

jeweils einen Phenyl- oder Pyridinylrest bedeuten, B,. und Rp bedeuten mindestens einen Halogenßubstituenten, einen niederen Alkylrest, einen Halogenalkylrest, einen Acylrest, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest, einen Acyloxyrest, Stickstof freste, wie eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe, öder Schwefelreste, wie Thioalkoxy- oder Sulfonreste, wobei diese Reste an irgendwelchen Stellungen der entsprechenden Kerne gebunden sind.

Eine bevorzugte Familie von antiinflammatorischen Verbindungen kann durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

COOH

CO-NH

worin R^ einen 3-Methyl-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2-Trifluormethyl-, 3-Trifluormethyl-, 3-Methoxyrest oder 2-Methoxy-4-chlor-, 2,3-Diaiethyl-, 2,6-Dimethylreste darstellt und R₂ bedeutet Wasserstoff oder, wenn R^ eine 3-Chlorgruppe darstellt, einen 3-Nitrorest.

Andere bevorzugte antiinflammatorische Verbindungen sind das 2,3-Dimethylanilid der 2,3-Pyridindicarbonsäure und das 3-Pyridinanilid der Phthalsäure.

109809/2281

- 3- 2040S7S

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das innere Anhydrid der Phthalsäure oder der 2,3-Pyridindicarbansäure mit Anilin umsetzt, gewünschtenfalls mit dem entsprechenden substituierten Anilin.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert, ohne dadurch Jedoch eingeschränkt zu werden. Zur Erleichterung werden in den Beispielen die Verbindungen durch Kurzbezeichnungen MP und eine Zahl bezeichnet, um die Identifizierung in den Tabellen zu erleichtern.

Beispiel 1

Herstellung des 2,6-Bimethylanilidsder Phthalsäure (MP 12).

COOH

Man löst in der Kälte 14,8 g (0,1 Mol) Phthalsäureanhydrid in 80 ml Methylenchlorid. Nach der Filtration fügt man zu der Mischung 12,1 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethylanilin,, das mit einea gleichen Volumen Methylenchlorid verdünnt wurde.

Der gebildete Niederschlag setzt sich sofort ab» Man lässt über lacht absitzen, .filtriert und kristallisiert aus 2?0 ml Isopropylalkohol um. Bas Anilid kristallisiert in Form von weißen Kristallen, die man filtriert und trocknet*

Man bringt die 14 g (0,0526 Mol) des erhaltenen Produktes in ein konisches Glasgefäß "und man gibt 0,0526 Mol + 10 % Kaliumbicarbonat« gelost in einer 20-faclien Gevichtsnenge Wasser, hinzu. .Man rührt während einer halben * Stunde und filtriert«. Mam gießt das Eiltrat in eine ChlorwasserstoffsaurelSsung. Es bildet sidi ein. weiBer niederschlag _s den man filtriert mai troek-.

■ ' ■ 109809/2281

Man erhält das genannte Anilid mit einer Ausbeute von 48 %. Es ist in der Hitze in Äthanol und Isopropylalkhol löslich und in Chloroform unlöslich.

Analyse:	^C16	^H15	OjN	5	H	N	20
	C			5	,61	5,	05
ber. %:	71,	36			,65	5,
gef. %:	71,	30
F:	178	+ 1 IBM·	⁰C
Beispiel	2

Herstellung des 3-Trifluormethylanilids der Phthalsäure (MP 13)

,COOII

GO-IIH-

Man löst 11,8 g (0,08 Mol) Phthalsäureanhydrid in der Kälte in 70 ml Methylenchlorid und filtriert die Mischung. Man gibt 12,9 g (0,08 Mol) Trifluormethylanilxn in einem gleich großen Volumen Methylenchlord verdünnt zu der Mischung hinzu. Der gebildete Niederschlag setzt sich schnell ab. Man lässt ihn über Nacht stehen, filtriert und kristallisiert ihn aus Butanol um. Das Anilid fällt in Form von feinen weißen Nadeln aus, die man filtriert und trocknet.

Man gibt 16 g (0,051 Mol) des erhaltenen Produktes in ein konisches Glasgefäß und gibt Kaliumbicarbonat (0,051 Mol + 10 %), gelöst in einer Menge Wasser, die dem 20-fachen seines Gewichts entspricht, hinzu. Man rührt während einer halben Stunde und filtriert. Man gießt das Filtrat in eine Chlorwasserstoffsäurelösung. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, den man filtriert und trocknet.

I C 3 8 : 9 / 2 2 8 1

— 3 —

Man erhält das oben genannte Anilid mit einer Ausbeute von 33 %· Es ist löslich in der Hitze in Äthanol und in Butanol und unlöslich in Chloroform.

Smp.: 183 +1⁰G

Beispiel 3

Herstellung des 2,3-D imethyl anilid s der Phthalsäure (MP 14·),,

COOH .

CH₅ CH* .

-mj . \

Man löst in der Kälte 11,8 g (0,08 Mol) Phthalsäureanhydrid ia 70 ml Methylenchlorid und' man filtriert die Mischung» Man gibt zu der Mischung 9,69 g (0,08 Mol) 2,3-Dimethylajiili«_; verdünnt in einem gleich großen Methylenchloridvolumen» Der gebildete Niederschlag setzt sich schnell ab. Man lässt eine lacht absitzen, filtriert und kristallisiert ihn aus Aceton um. Das Anilid fällt in Form von weißen Kristallen aus, die man filtriert und trocknet. Man bringt 7 g des erhaltenen Produktes (0,027 Mol) in ein konisches Glasgefäß und gibt Kaliumbicarbonat (0,027 Mol + 10 %), gelöst in einer Menge Wasser, die dem 20-fachen seines Gewichtes entspricht, hinzu. Man rührt während einer halben Stunde und filtriert. Man gießt das Filtrat in eine Chlorwasserstoff» säurelösung. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, den man filtriert und trocknet.

Man erhält so das oben genannte Anilid mit einer Ausbeute von 17 %· Es ist in der Hitze in Äthanol, Butanol und Aceton löslich und in Chloroform unlöslich.

Analyses

	% ι	C	,36	H	N
ber.		71	,47	5,61	5,20
gef.	71	5*65	5,07

109809/2281

ORIGINAL INSPECTED

_A 2ÜA0578

Smp.: 175 ± 1°C

Beispiel 4

Herstellung anderer substituierter oder nicht-substituierter Anilide der Phthalsäure oder der Pyridin-2,3-dicarbonsäure.

Man erhält sie durch das Verfahren, wie es in Beispiel 2 beschrieben wurde, indem man Phthalsäureanhydrid, das gegebenenfalls substituiert ist, oder das Anhydrid der Pyridin-2,3-dicarbonsäure mit dem Anilin, das gewünschtenfalls entsprechend substituiert ist, umsetzt.

In der Weise erhält man:

Das 4-Methyl-anilid der Phthalsäure (MP 17) Smp = 153 ± 1°C das 2-Methyl-anilid der Phthalsäure (KP 18) Smp = 163 ± 1°C das 4-Chlor-anilid der Phthalsäure (MP 19) Smp = 1?0 ± 1°C das 3-Chlor-anilid der Phthalsäure (MP 20) Smp = 162 ± T⁰C das 3-Hydroxy-anilid der Phthalsäure (MP 21) Smp = 215 ± 1⁰C das 3-Methyl-anilid der Phthalsäure (MP 22) Smp = 150 + 1°C das 2-Chlor-anilid der Phthalsäure (MP 23) Smp ■ 140 _+ 1°C das Anilid der Phthalsäure (MP 24) Smp » 152 _+ 1°C

das 4-Hydroxy-anilid der Phthalsäure (MP 25) Smp » 208⁰C das 2-Hydroxy-anilid der Phthalsäure (MP 26) Smp » 214 ± 1°C das 2-Trifluormethyl-anilid der Phthalsäure (MP 32) Smp = 153±1⁰C das 3-T.rifluo.rmethyl-anilid der Phthalsäure (MP 33) Smp ■ 24Oh₁I⁰C das 3-Methoxy~an.ilid der Phthalsäure (MP 35) Smp = 162⁰C das 4-Ilethoxy-anilid der Phthalsäure (MP 34) Smp ■ 154°C das 2,5-Dimethoxy-anilid der Phthalsäure (MP 36) Smp = 232 ± 1⁰C das 2-Methoxy-anilid der Phthalsäure (MP 37) Smp » 174°C das 3,4-Dinte tii oxy™ aiii lid der Phthalsäure (MP 38) Smp « 206 ± 1°C das ^-Chlor-P-methoxy- aiii lid. der Phthalsäure (MP 39) Smp ■ 170⁰C das 2,3-Dimethyl-anilid der Pyridin~2,3-dicarbonsäure (MP 40)

Smp - 148 ± 1⁰C

das 2-Chlor-anilid der 3-Nitro-phthalsäure (MP 41) Smp » 177_+1^QC das m-Pyridin-anilid der Phthalsäure (MP 42) Smp » 191 _+ 1°C

Die neuen Monoamide der cyclischen Dicarbonsäuren, insbesondere der Phthaisaure, sind durch besonders wichtige therapeutische

109803/2281

Eigenschaften ausgezeichnet und sind in therapeutisch verwendbaren Dosen völlig frei von Toxizität.

Die lethalen Dosen 50 (DL 50) per os, die an männlichen Mäusen gemäß dem Verfahren von J. T. Lichtfield und F. Wilcoxon

(J. Pharm. Exp. Ther. 1949-5*6: 99-113) "bestimmt wurden, weisen für die Substanzen der Beispiele 1 "bis 5 die folgenden Werte

4500 ingAs für die Substanz MP 12 950 mg/kg für die Substanz MP 13 1450 me/kg für die Substanz MP 14

Die erfindungBgercässen Verbindungen sind durch ihre analgetischcn und antiinflammatorischen Wirkungen gekennzeichnet, die durch verschiedene pharmakologische Untersuchungen gezeigt wur_r den. '

Die analgetischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden insbesondere bestimmt durch das Verfahren von Randall und Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, CXI: Seite 409-419) auf der Basis der Absenkung der Sensibilitätsschwelle gegenüber dem Schmerz durch die Entzündung und durch die Erhöhung dieser Schwelle durch die Analgetica bei der Ratte.

Die Entzündung wird durch Injektion von 0,1 ml einer wässrigen 20 %-igen Bierhefesuspension unter die Sehnenhaut der Sohle hervorgerufen. Der Schmerz wird durch eine Kraft herbeigeführt, die auf die Sohlenhaut ausgeübt wird und die graduell mit 60 g/ Sek. gesteigert wird; die Schmerzschwelle wird durch die Kraft gemessen, die notwendig und genügend ist, um eine charakteristische Reaktion durch Zurückziehen der Pfote auszulösen. Die Schmerzempfindlichkeit der entzündeten Pfote erreicht ein Platteau eine bis 2 Stunden nach der Injektion der Bierhefe und bleibt mehrere Stunden bei den Vergleichstieren konstant, deren Schmerzschwelle bei 2-bis 3-fach schwächeren Drücken als anfänglich benötigt werden, d.h. die bei der intakten Pfote notwendig sind. Die verwendeten experimentellen Bedingungen waren die folgenden:

1 0 9 8 C 9 / 2 2 8 1

-Injektion der Bierhefe in eine der hinteren Pfoten; -Bestimmen der Schmerzschwelle der entzündeten Pfote nach 3 Stunden, um die Homogenität der Schmerzschwelle bei allen unter- ' suchten Tieren zu verifizieren}

-gleichzeitige Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen auf oralem Wege;

-Bestimmung der Druckschwellen 30 - 60 - 120 und 180 Minuten nach der Behandlung.

Diese Untersuchung wurde an Ratten mit einem Gewicht von etwa 130 g durchgeführt, die dem Zufall folgend in Gruppen von 9 bis 10 Tieren aufgeteilt wurden. Die verwendeten Dosen sind in den Ergebnistabellen angegeben. Bei all diesen Untersuchungen wurden die Produkte auf oralem Wege in Suspension in einer wässrigen 10 %-igen Lösung von SenegalRummi verabreicht.

Es wurden zwei Reihen von" Untersuchungen vorgenommen, die eine mit den Substanzen MP 12 ur>ri MP 13 und die andere mit der Substanz MP 14. Bei einer der Reihen verabreichte man einer der Tiergruppen Dosen eines bekannten Analgeticums (Amidopyrin) und einer anderen Tiergruppe (Vergleichstiere) verabreichte man nur die wässrige 10 %-ige Senegalgummilösung.

Die erhaltenen Ergebnisse dieser beiden Reihen sind in den folgenden Tabellen I und II angegeben.

In diesen Tabellen sind in den Spalten, die mit 1 bezeichnet sind, die mittleren Werte der Differenzen zwischen den beobachteten Druckschwellen bei den Ratten der gleichen Gruppe vor der Behandlung und 30, 160, 120 oder 180 Minuten nach Beendigung der in der entsprechenden Spalte angegebenen Behandlung angegeben und in den mit der Ziffer 2 bezeichneten Spalten sind die entsprechenden mittleren prozentualen Änderungen angegeben. ¹¹N" stellt die Zahl der Tiere dar, die in jeder der untersuchten Gruppen vorhanden war.

10 3 3 0 3/2281

Tabelle I

Untersuchte Ver bindungen Dosis mg/kg	N = 1C	+ 30 Min.	2	+ 60 Min.	2	+120 Min	2	. + 180 Min.	2
Vergleich	60 N = 9	1	-	1	—	1	—	1	—
Amidopyrin	30 N = 9	48	+81	52	+100	57	+81	53	+107
MP 12	60 N = 10	87	+60	104	+ 60	103	+65	.110	+ 73
MP 13	90 N m 9	77	+46	83	+ 63	94	+46	92	+ 57
30 N » 10	70	t +54	85	+ 50	83	+30	83	+ 41
60 N - 9	74	+58	78	+ 46	74	+31	75'	+ 43
90 N » 9	76	+73	76	+ 71	75	+56	76	+ 57
83	+64	89	+ 61	89	+58	83	+ 75
79	84	90	93

Tabelle II

Untersuchte Ver bindungen Dosis mg/kg	K * 10	+ 30 Min.	2	+ 60 Min.	2	+ 120 Min.	2	+ 180 Min.	.2
Vergleich	30 N » 10	1	—	1	-	1	-	1	- .
MP 14	60 N β 10	65	+46,1	72	+37,5	73	+32,9	75	+28,0
90 N * 10	95	+38,5	99	+34,7	97	+34,2	96	+30,7
90	+46,1	97	+41,7	98	+39,7	98	+33,3
95	102	102	100

109809/2281

- ίο -

Die drei untersuchten Verbindungen besitzen, wie sich aus den obigen Tabellen ergibt, eine beträchtliche und dauerhafte analgetische Wirkung. Die Substanzen KP 12 und MP 13 besitzen insbesondere eine Aktivität der gleichen Größenordnung wie das Amidopyrin ein gut bekanntes Analgeticum, das in der Therapie in großem Maßstab verwendet wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen nicht bloß eine analgetische Wirkung mit Hinsicht auf Schmerzen, die durch eine Gewebeentzündung hervorgerufen wurden, wie es der Randall- und der Selitto-Test zeigt, sondern auch eine Wirkung mit Hinischt auf den Entzündungsprozess selbst, eine Wirkung, die für eine große Zahl dieser Verbindungen besonders deutlich ist.

Diese antiinflammatorische Wirkung kann gut gezeigt werden durch den "Mikro-Abszess-Test mit Terebenthin", der es gestattet, die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen (verglichen mit dem unter dem Namen "Butazolidin" bekannten antiinflammatorischen Medikament) auf die histologische Struktur dieses Mikroabszesses bei der weißen Ratte zu untersuchen, insbesondere des inflammatorischen Granuloms,der diesen Mikroabszess umgibt. Dieses Granulom besitzt, wie man weiß, eine reticulo-histiocytäre und fibroblastische Barriere, die eine Fibrillenwand und Fasern oder Blöcke von Collagen um das nekrotische Zentrum bildet; diese Barriere wird durch neue Gefäße durchdrungen, die radial zum necrotischen Zentrum gerichtet sind und an der Peripherie beobachtet man oft ein interstitielles schaumiges ödem.

Der oben genannte Test wurde an Gruppen von jeweils 10 weißen Ratten mit einem mittleren Gewicht von 15Og durchgeführt. Nach sorgfältiger Rasur und Desinfizierung der Haut mit Alkohol wurde den Tieren im oberen Lendeabereich eine subkutane Injektion von Terebenthinessenz mit einem Volumen von 0,2 ml verabreicht. Diese Injektion wird unter Äthernarkose durchgeführt. Die Tiere, die behandelt werden sollen, werden 2 Stunden nach dem Aufwachen aus der Narkose behandelt. Die Behandlung wird während 5 Tagen durchgeführt und die Substanzen wurden auf oralem Weg in täglichen Dosen verabreicht, die in der linken Spalte dtr fol-

10 9 809/2281

__ΛΛ _ 204Ü&78

folgenden Tabelle III angegeben sind. Die Tiere werden unter Narkose 24 Stunden nach der letzten Behandlung getötet. Die gebildeten Granulome werden entfernt und vorsichtig seziert und dann in eine wässrige Bouin-Lösung eingebracht; die Fixierung und die Dehydratisierung der Gewebe wird an einer Vorrichtung vorgenommen, die mit der Bezeichnung "Technieon Mono" mit automatischem Programm auf dem Markt ist; der Einschluß in einen Paraffinblock wird mit Hilfe einer Vorrichtung bewirkt, die unter dem Namen "Paraffine Dispenser LAB-TECK" bekannt ist; die Schnitte mit einer Dicke von 5 ρ werden auf einer Vorrichtung hergestellt, die unter der Bezeichnung "Microtome de Minot" bekannt ist und dann gemäß der Dreifarbentechnik von Masson angefärbt.

Aus der folgenden Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengefasst, die bei den Untersuchungen mit gewissen erfindungsgemässen Verbindungen erhalten' wurden, wobei diese wie das Butazolidiii eine Reduktion des nekrotischen Zentrums bewirken, das durch den Terebenthin-Abszeß hervorgerufen wurde und die das Wachstum der verschiedenen Elemente inhibieren, jedoch nicht vollständig verhindern, die in der anabolischen Verteilungsphase des Bindegewebes auftreten und die in dem antiinflammatorischen Verfahren dazu neigen, sich uberzuentwickeln. Diese Elemente sind, wie auch das nekrotische Zentrum und die Zahl der in Granulom gebildeten neuen Gefäße, in der Tabelle III in Form von Mittelwerten angegeben, in Abhängigkeit von ihrer Bedeutung.

1098:3/2281

- 12 Tabelle III

Untersuchte Verbindungen Dosis mg/kg	30	Nekrose	Reticulo histio- cyten	Fibro- bla- sten	Kollagen- fibrillen	Kollagen- fibrillen	Neuge- ■ bildete Gefäße
Vergleich I N « 8	60	1,70	1,00	1,81	1,37	0,94	1,87
Butazolidin 90 mg/kg	90		0,60	1,00	0,35	0,55	1,95
MP 12	30	1,65	0,70	0,90	0,55	1,05	1,75
MP 13	60	1,35	0,65	0,70	0,40	0,65	1,70
	30	1,50	0,60	0,90	0,75	0,55	2,00
MP 14	60	1,30	0,60 I	0,60	0,55	0,35	1,7-5
	90	1,40	0,50	0,70	0,50	0,30	' 1,90
1,60	0,60	0,90	0,65	0,90	2,20
1,50	0,60	0,75	0,70	0,90	2,05
1,70	0,65	0,95	0,65	0,80	1,95

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen MP 12, MP und MP 14 eine sehr deutliche antiinflammatorische Wirkung zeigen. Die Substanz MP 13 bewirkt mindestens eine ebenso beträchtliche antiinflammatorische Wirkung wie das Butazolidin. Die erfind ungsgemäs sen Verbindungen bewirken aufgrund der Tatsache, daß sie das Wachstum der Reticulo-histiocyte^der Fibroblasten und des Kollagens nicht vollständig inhibieren und somit gleichzeitig eine regulierende Wirkung auf die Wiederherstellung des Bindegewebes um das nekrotische Zentrum und bewirken aufgrund dieser Tatsache eine gesunde Vernarbung.

Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere der Verbindung MP 13, wurde im Bereich der ödematösen Phase der Entzündung gezeigt und insbesondere in dem

10 3 2:3/2281

Carrageen-Ödem-Test (Winter und KoIl., Proc. Soc. Exp. Biol. N.Y., 1962, 111; 544) und in dem Histamin-Ödemtest an der Hatte,

Man hat insbesondere beobachtet, daß die Injektion einer Suspension die das eine oder andere der oben genannten Heizmittel enthält unter die Sehnenhaut der Sohle Ödeme mit deutlich schwächerer Bedeutung hervorruft bei Ratten, die tägliche Dosen, insbesondere von 60 mg/kg der Substanz MP 13, erhalten hatten, als bei den Vergleichsratten, die nicht behandelt worden waren und die den gleichen Untersuchungen unterworfen wurden.

Diese antiinflammatorische Wirkung wurde auch besonders gut gezeigt für eine große Anzahl erfindungsgemässen Verbindungen durch den Carrageen-Mikroabszeß-Test gemäß der Technik von Benitz und Hall (Arch. Int. Pharmacodyn., 1963* 144, Λ und 2: 185-195)i wenn man ihn auf die männliche Ratte anwandte.

Die Bildung des Abszesses wird bei diesem Verfahren hervorgerufen durch eine subkutane Injektion von 0,50 ml einer frisch hergestellten Lösung, die 2 Teile Carrageen (GEL0Z03SE STI) pro. 100 Teile destilliertem Wasser enthält, in den sorgfältig rasierten Dorsalbereich. Die zu untersuchenden Produkte werden in zwei Portionen in den Magen verabreicht (im Moment der Garrageen-Injektion und 6 Stunden später) und die Wirkung wurde bestimmt durch Vergleich mit gleichzeitig untersuchten Tieren, denen man in den gleichen Zeiträumen lediglich das Lösungsmittel (eine wäßrige 10 %-ige Lösung von Senegalgummi) verabreicht hatte»

24 Stunden nach der Carrageen-Injektion werden die Tiere unter Äther getötet; die Abszeße werden entfernt, sorgfältig getrocknet und sofort mit einer Genauigkeit von 1 mg gewogen. Gewisse Abszeße der behandelten Tiere und der entsprechenden Vergleichsratten werden dann zur Trocknung in einen Ofen mit einer Temperatur von 110⁰C eingegeben, wobei die Trocknung bis zu Gewichtskonstanz durchgeführt wird, und man dieses Gewicht bestimmt·

Man berechnet die mittlere prozentuale Änderung des Gewichtes des Abszesses in frischem und in trockenem Zustand bei den be-

1098 09/2281

„14- 2U40578

handelten Tieren und vergleicht sie mit den entsprechenden Abszeßen der Vergleichstiere; und man registriert auch die Zahl derbehandelten Ratten, deren Abszeßgewicht unterhalb mindestens 30 % des mittleren Gewichtes der Abszeße liegt, die bei den entsprechenden Vergleichstieren gemessen wurden.

In den folgenden Tabellen TV und V sind die Ergebnisse derjenigen Produkte angegeben, deren aktive Dosis 50 (DA 50) unterhalb 2000 mg/kg oder in diesem Größenordnungsbereich liegt. Unter der Größe DA 50 versieht man diejenige Dosis des Produkter,, die notwendig ist, um eine 50 %-ige Verminderung der mittleren Gewichte der durch Carrageen hervorgerufenen Abszeße bewirkt,verglichen mit dem mittleren Gewicht der Abszeße, die bei den Vergleichstieren hervorgerufen wurden. Keine dieser Verbindungen ist bei einer Dosis von 2000 mg/kg toxisch.

In jeder dieser Tabellen cind angegeben:

In der ersten Spalte die untersuchten Produkte mit ihren chemischen Bezeichnungen und ihren Kurzbezeichnungen; in der zweiten Spalte die Produktdosen (mg/kg), die verwendet lind per os verabreicht wurden (die Dosen von 0 mg/kg entsprechen den Vergleichstieren);

in der dritten Spalte die Zahlen (N) der mit jeder Dosis behandelten Tiere;

in der vierten Spalte die mittleren Gewichte (P) der frischen Abszeße, wobei die der Vergleichstiere als 100 angegeben wurden (wobei es sich versteht, daß die wirklichen Gewichte bei den experimentellen Untersuchungen im Bereich von 2800 bis 3300 mg lagen) und wobei die mittleren Gewichte der Abszeße der behandelten Tiere in entsprechender Weise auf 100 bezogen wurden; in der fünften Spalte der Prozentsatz (%) der "geschützten" Ratten, d.h. derjenigen Ratten, deren Abszeß ein mittleren Gewicht aufwies, der unterhalb mindestens 30 % des mittleren Gewichte© des Abszeßes der Vergleichstiere lag;

in der sechsten Spalte die DA 50-Wertei wenn sie bestimmt werden konnten.

1 09809/2281

- 15 Tabelle IV

Untersuchte Verbindungen	-	mg/kg	N	P ■	66,6	27	0	50,0	•	60	DA 50- mg/kg	-	-	425
2-Trifluoraethyl-2-ani-		O	30	100	«Ca	100 ; -	8,3	66,6
lid der Phthalsäure:					74 j 58	92	70 i41,6		O
MP 32	500	30	66,5	100	88	75 '41,6	12,50	41,6
3-Trifluormethyl-anilid	0	72	100	86	76	41,66	41,6
der Phthalräure: NP 13	500	48		68	66,66	50,0
	0 '	30		100	87,50	50,0		zwischen
	500	30		88	75,00		1000
3-Nethyl-nnilid der	0	60	81		und
Phthalsäure: MP 22	500	12	54		2000
	1000	12	51	2250
	1500	12	65
	2000	12	100
	2500	12	68,4
	3000	12	100
3-Chlor-anilid der	0	48	97
Phthalräure: MP 20	250	24	90
	375	24	78
	500	24	77
	750	24	71
	1000	24
4-Chlor-anilid der	0	30
Phthalsäure: MP 19	500	30
4-Chlor-anilid der 3-Ni-	0	48
trophthalsäure: MP 41	125	12
■	250	12
500	12
1000	12
2000	12

1098:9/2281

- 16 Tabelle V

2U40578

Untersuchte Verbindungen	mg/kg	N	60	P	%	DA 50 mg/kg
2-Methoxy-4-chlor-anilid	0	12	100	_
der Phthalsäure: HP 59	250	12	78	25,0
	500	12	75	55,5
	750	12	78	50,0	650
	1000	12	56	75,0
	1250	12	74	66,6
	1500	60	44	100,0
3-Methoxy-anilid der	0	12	100
Phthalsäure: MP 55	500	12	83	8,5
	750	12	72	66,6	975
	1000	12	72	58,5
	1500	12	78	50,0
	2000	56	52	85,5
4-Methoxy-anilid der	0	12	100
Phthalsäure: MP 54	500	12	82	25,0	etwa .
	1000	12	75	25,0	2000
	2000	48	80	58,3
5,4-Dimethoxy-anilid der	0	12	100
Phthalsäure: MP 58	500	12	98	8,5
	1000	12	75	41,6	euwa
	1500	12	91	25,0	dUVV
	2000	56	75	58,5
2,3-Dimethyl-anilid der	0	12	100	_
Pyridin-2,5-dicarbon-	250	12	95	25,0	pfua
säure: MP 40	500	12	75	41,6	CyHEl
	750	12	85	41,6	ifUUU
-	1000	56	75	50,0
m-Pyridin-anilid der	0	12	100
Phthalsäure: MP 42	250	12	89	8,5	zwischen
	500	12	74	55,5	1000 und
	1000	12	79	41,6	2000
	2000	64	58,5

Es versteht sich von selbst, daß die antiinflammatorische Wirkung dieser untersuchten Verbindungen noch deutlicher ist, da für eine gegebene Produktdosis die mittleren Gewichte P der

' 0 r b :■ 3 / 228 1

_ _Λ7 _ ■ 2UA0578

Abszeße und die Werte DA 50 kleiner sind und die Prozentsätze der geschützten Ratten erhöht sind. Aus den obigen Tabellen geht hervor, daß die Substitution an der 3-Stellung des Anilids sehr oft günstig für die Wirkung ist. Diese Beobachtung soll jedoch keine Beschränkung darstellen, da eines der wirksamsten Produkte, d.h. die Verbindung MP 35» ein 2-Methoxy-4-chlor»anilid der Phthalsäure ist.

Die antiinflammatorische Wirkung bleibt erhalten, wenn man den Phthalsäurekern substituiert (MP.41) oder wenn man den Phenylkern der Anilidgruppe durch einen Pyridinylrest ersetzt (MP 42).

Man bemerkt außerdem, daß die entzündungs-inhibierende Wirkung, die durch die erfindungsgemässen Verbindungen hervorgerufen wird, nicht lediglich auf die Flüssigkeitsphänomene der Entzündung sich erstreckt. Sie wirkt auch auf die durch die Carrageen-Entzündung hervorgerufene Gewebswucherung ein, wie sich insbesondere aus der folgenden Tabelle VI ergibt, in der die mittleren prozentualen Verringerungen der mittleren Gewichte der frischen Abszeße sowie der getrockneten Abszeße angegeben sind, im Vergleich zu Vergleichstieren bei Ratten, die mit den Verbindungen MP 20 und MP 22 behandelt wurden.

10980 9/2281

- 18 Tabelle VI

2U40578

Verbindungen	Dosis mg/kg	Prozentuale Veränderung des mittleren Abs zeßgewichts	getrocknet
MP 20		frisch	- 10,69
MP 22	375	- 19	- 39,91
	500	- 46	- 55,14
750	- 49	- 32,92
1000	- 35	- 23,86
1500	- 30	- 31,93 - 25,10
2000 2500	- 25 - 24	- 22,97 '
3000	* - 32

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem eine geringe ulcerigene Wirkung, insbesondere wenn man sie mit bekannten antiinflammatorischen Mitteln, wie Phenylbutazon, vergleicht. Diese schwache ulcerigene Wirkung wurde insbesondere durch die folgenden Untersuchungen an einer Reihe von erfindungsgemässen Verbindungen gezeigt.

Bei einer gewissen Zahl der nach den folgenden Bedingungen behandelten Hatten hat man in dem Moment, da man die Tiere tötete, den Magen und die Därme entnommen, und mit einer Leitz-Doppellupe betrachtet, um makroskopisch die durch die untersuchten Produkte hervorgerufenen Veränderungen zu untersuchen und gegebenenfalls zu bewerten. Die gleichen Untersuchungen wurden auch bei den Ratten durchgeführt, die mit Phenylbutazon behandelt worden waren. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zusammengefaßt, in der angegeben ist: die Zahl der Ratten mit Magen und/oder Dannveranderungen, wobei man als Darmveränderung eine makroskopische Veränderung bezeichnete, die mindestens die Schwere eines geschwürartigen Schorfes

109809/2281

2U4Q578

aufwies (Index η = 3) i

der "mittlere Index der Gesamtveränderung" (IMAG), den man erhält, indem man die Summe der Bewertungen bildet, die jeder Veränderung entspricht, die in dem Magen jeder der behandelten Ratten vorhanden ist und in dem man die Summen individuell zusammenzählt und die Gesamtzahl durch die Zahl der untersuchten Ratten teilt, wobei dieser Index es ermöglicht, die Schwere des Syndroms bei den Darmveränderungen zu bewerten, die bei jenen Tieren vorliegen, die eine besondere Empfindlichkeit gegenüber dem untersuchten Produkt besitzen;

die oben genannten Veränderungen jedes Magens wurden wie folgt bewertet:

Nur im Vormagen und im) Drüsenbereich

Nur im Drüsenbereich

0 - keine Veränderung

1 - ödem - starke Epithelabschuppung

2 - Hamorhagien

3 - ein geschwürartiger Schorf

4· — zwei bis vier geschwürartige Schorfe

5 - mehr als vier geschwurartige Schorfe

6 - eine Geschwürbildung

7 - zwei bis vier Geschwürbildungen

8 - mehr als vier Geschürbildungen

9 - Perforation.

9 8 0 9/2281

	Dosis	- 20 - Tabelle VII	2UA0578	Magen	Mittlerer Index der Gesamtver- änderung: IMAG
	mg/kg P.O.			Zahl der Ratten mit Veränderun gen N'	4,50 8,91
Verbindungen	200 400	Zahl der un	3 7	3,16
Phenylbuta zon	800	tersuchten Ratten N	2	5,09
MP 13	1200	12 12	3	5,41
MP 20	1000	12	5	6,09
MP 22	2500	11	2	6,91
MP 24	3000	12	3	4,58
	1000	12	4
12 <
12

Aus dieser Tabelle geht die Tatsache hervor, daß bei deutlich erhöhten Dosen die erfindungsgemässen Verbindungen weniger ulcerigen sind als Phenylbutazon. Bei den Dosen, bei denen die erfindungsgemässen Verbindungen - wenigstens was die wirksamsten unter ihnen anbelangt - in wirksamer Weise wirken, zeigen sie nur eine schwache, wenn überhaupt eine ulcerigene Wirkung. Dies ist besonders der Fall für die Produkte MP 13 und MP 20, deren DA 50-Werte (440 bzw. 425) deutlich geringer sind als die schwächsten in der obigen Tabelle angegebenen Dosen.

In den schwächsten Dosen (insbesondere in Dosen, die geringer sind als diejenigen, die bei den Untersuchungen gemäß Randall und ßelitto einerseits, und andererseits bei dem Terebenthin-Mikroabszeß-Test,die weiter oben beschrieben wurden, verwendet wurden) sind die erfindungsgemässen Verbindungen und insbesondere die Produkte MP 12, MP 13 und MP 14 völlig frei von ulcerigener Wirkung. Es war auch nicht möglich, die Bildung nennenswerter Geschwüre in den Mägen der Tiere, die mit diesen Verbindungen behandelt worden waren, zu finden und die zu diesem Nach-

1 C38C2/2281

-₂₁ . 2U40578

weis diesen Tieren entnommen worden waren« Im Gegensatz wurde eher deutlich, daß eine der erfindungsgemäßen Verbindungen eher eine antiulcerigene Wirkung aufweist, durch die es möglich wird, mit dieser Verbindung einen derartigen Zustand zu behandeln. Dies ist der Fall bei der Verbindung MP '12 (2,6-Dimethyl-anilid der Phthalsäure).

Die antiulcerigene Wirkung dieser Verbindung wurde insbesondere gezeigt durch eine Untersuchung ihrer preventiven Wirkung gegenüber Magengeschwuren, die durch eine Pylorusligatur bei der Ratte gemäß dem Verfahren von Shay (Gastroenterology, 1945 _? J?: 43) hervorgerufen wurden.

Weiße männliche Ratten gleichen Ursprungs mit einem Gewicht zwischen 140 und 150 g wurden in verschiedene Gruppen verteilt (die die Anzahl von Ratten umfassten, die in der Tabelle VIII-in der Spalte "N" angegeben sind), denen man tägliche Dosen von 30, 60 bzw. 90 mg der Verbindung MP 12 in Suspension in einer wässrigen 10 %-igen Senegalgummilösung verabreicht hatte, und dies von Beginn bis zur Beendigung der von Shay "beschriebenen Behandlung und deren wesentliche Stufen im folgenden "beschrieben werden und wobei einer Gruppe von Vergleichsratten lediglich die Senegalgummilösung unter den gleichen Bedingungen verabreicht wurde.

Die Tiere.wurden im Verlaufe der Behandlung während 48 Stunden einer Wasserdiät unterworfen, wobei die Tiere während dieser Periode voneinander getrennt waren. Der Pylorus jedes dieser Tiere wurde dann unter Äthernarkose ligatiert gemäß den Verfahrensweisen, wie sie von dem bereits genannten Autor beschrieben wurden] die abdominale Wand wurde verschlossen und das Tier wurde die folgenden 8 Stunden erneut isoliert. Nach Ablauf dieser Frist wurden die Tiere durch Narkose mit Äther getötet und die Mägen wurden vorsichtig entfernt, nachdem man eine Ligatur an der Cardia angebracht hatte. Der Mageninhalt wurde in seiner Gesamtheit gesammelt und zentrifugiert, um das Volumen des Magensaftes, der während 8 Stunden gesammelt worden war, au stimmen. Die Mägen wurden dann an der größen Magenkjcnratur

109809/2281

_₂₂_ 2UA0578

aufgeschnitten, auf einem Karton ausgebreitet und ^8 Stunden in 10 %-iger Formalinlöcung fixiert, um die Geschwüre nachzuweisen, die sich gegebenenfalls bei jedem der Tiere gebildet haben könnten» die der Behandlung unterworfen worden waren.

Die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen Ergebnisse zeigen die durch die Verbindung KP 12 ausgeübte Schutzwirkung an den Tieren, die wirksame Dosen dieser Verbindung erhalten hatten, im Vergleich zu den Ergebnissen, die mit den Vergleichstieren erzielt worden sind.

In der Tabelle Viii ist angegeben:

- die Zahl "N" der Ratten, die in jeder der Gruppen vorhanden waren;

- die Zahl "NU" der Ratten jeder Gruppe, die ein Magengeschwür aufwiesen,gleichgültig welchen Schweregrads;

- die Summe der Ge schwurwerte "^U" der Ratten in jeder der betrachteten Gruppen unter Berücksichtigung der Tatcnche, daß die Geschwüre, die bei den Ratten jener der Gruppen entwickelt worden waren, wenn man sie entdecken konnte, nach ihrer Anzahl und ihrem Schweregrad von 1 bis 5 bewertet wurden;

der Index IU = ~ » ^^er ^e^~ⁿ ^^ -^r ^^e mittlere Schwer-

heit der "beobachteten .anatomischen Veränderung in jeder der Gruppen angibt (5 N bedeutet die maximale theoretische Summe der Geschwürwerte);

έ. U χ IJU

der Index UI = —ΙΓΙΓίί~ ι ^er ^e^-ⁿ ^^a^ ^r die gesamte durch

die untersuchten Verbindungen ausgeübte Schutzwirkung angibt, wobei diese Zahl die ZaJiI der Tiere jeder der Gruppen angibt, die überhaupt kein Geschwür erleiden mußten,und schließlich das mittlere stündliche Volumen des Magensaftes, der bei den Tieren jeder der Gruppen las letzten Teil der oben beschriebenen Behandlung sich bildete während den 8 Stunden, die vor dem Töten der Tiere durch Narkose mit Äther lagen, wobei das mittlere stündliche Volumen ein Achtel des Volumens der Flüssigkeit war, das nach Beendigung die sei* 6 Stunden gewonnen wurde.

109809/2281

- 23 -Tabelle VIII

2U40578

Untersuchte Verbindungen	Doris	N	Geschwüre	NU	U	IU	UI	s tünd1. Volumen des Magensaftes
Vergleich	-	69	69	184	55,5	2,66	0,97 +0,037
■ HP 12 '	50	10	10	25	'0,0	2,50	0,94 . + 0,060
60	16	13	57	46,2	1,88	0,93 i 0,092
90	9	7	18	40,0	1,55	1,07 +0,115

Wie aus der Tabelle VIII hervorgeht, besitzt die Verbindung MP 12 eine antiulceröse Wirkung, die beträchtlich wird bei denjenigen Ratten, die davon täglich 90 mg/kg aufgenommen hatten, eine Wirkung, die sich eine"Verringerung des Index TU um 25 % und eine Verringerung des Index UI um 42 % im Vergleich zu den entsprechenden Werten bei den Vergleichstieren bemerkbar macht.

Die größte Verringerung des Wertes UI weist auf die Fähigkeit der Verbindung MP 12 hin, einen wirksamen Schutz des Magens gegenüber Geschwüren auszuüben, wenn sie dem Patienten in genügend wirksamen Dosen verabreicht wird.

Diese Verbindung' erscheint weiterhin frei zu sein von unerwünschten Effekten, insbesondere von anticholinergischen Effekten, was sich ergibt aus den Volumen der Magenabscheidungen, die in der letzten Spalte der Tabelle VIII angegeben sind, wobei diese Volumen keine beträchtlichen Variationen von einer Rattengruppe zur anderen zeigen.

Wie sich aus dem vorstehenden ergibt, sind die erfindungsgemäs- sen Verbindungen sowohl analgetische, antiphlogistische und antii,nflammatorische Mittel, insbesondere im Bereich der Kolla-

109833/2281

2U40578

genfasern und - was die Verbindung MP 12 betrifft - auch antiulcerigene Mittel von großem Wert. Diese Eigenschaften, die sich gleichzeitig in der Verbindung MP 12 vereinigt finden, sind weiterhin noch interessanter, da sie im allgemeinen nicht vereinigt sind in bekannten Medikamenten für jede dieser Indikationen.

Diese Verbindungen können z.B. verwendet werden zur Behandlung von Neuralgien, inflammatorisehen Rheumatismen vom Typ Arthritis oder Arthrose. Die Verbindung MP 12 kann im weiteren auch zur Behandlung von Geschwüren,Magengeschwuren, Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden oder auch als Prophylaktikum verwendet werden, z.B. um dem Patienten den Schutz zu verleihen, gegen Geschwüre, die bei gewissen Hormonbehandlungen auftreten können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können vorzugsweise auf oralem Weg in allen bekannten klassischen Verabreichungsformen, die für diese Verabreichung benutzt werden, verabreicht werden.

Die täglichen geeigneten Dosen, die man Patienten verabreicht, die von inflammatorischen Beschwerden befallen sind, liegen im Bereich von 200 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 400 bis 800 mg einer der erfindungsgemässen Verbindungen.

Die täglichen Dosen des 2,6-Dimethyl-anilids der Phthalsäure (MP 12), die an Patienten verabreicht werden können, die an Geschwüren, Gasthritis oder Duodenitis leiden, liegen im Bereich von 200 bis 1000 mg.

So wurden Tabletten hergestellt, die diese Verbindungen als Wirksubstanz enthalten und die die folgende Zusammensetzung (pro Tablette) enthalten:

Wirksubstanzen: 100 mg

Träger zum Verpressen: Zucker (2 Teile)

Kaolin (1 Teil ) Talkum (2 Teile) insgesamt 0,23 g

Die Tabletten dieser Art, insbesondere die Tabletten, die die

1 0 9 & j 3 / 2 2 8 1

_ 25- 21M0578

Verbindungen MP 12 und MP 13 enthalten, wurden mit Erfolg bei der Behandlung in klinischen Fällen verwendet, wie im folgenden in nicht-beschränkender Form und lediglich zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung beschrieben werden.

Herr E..., 42 Jahre, der an einer Scapulohumeralen Arthritis litt, die die Beweglichkeit des Gelenkes beschränkte, und die es ihm unmöglich machte, sich zu kämmen und sich zu rasieren, und wobei diese Arthritis sich durch spontane Schmerzen des Gelenkes bemerkbar machte sowie durch einen Druck und durch eine Mobilisation bemerkbar machte, wurde mit Tabletten behandelt, die 100 mg der Substanz MP 13 enthielten. Nach dem dritten Tag der Behandlung, bei der 6 Tabletten täglich verabreicht wurden, beobachtete man ein Verschwinden der durch das Herzklopfen hervorgerufenen Schmerzen und die Rückgewinnung zu 50 % der' Bewegungsmöglichkeiten des Gelenkes. Am neuten Tag verbleibt lediglich eine leichte Beschränkung der retro-posterioren Bewegungen.

Herr N..., 56 Jahre, der an Magengeschwüren leidet, insbesondere an einer Nische am inneren Bogen der großen Magenkurvatur, wurde mit Tabletten mit einer Dosis von 100 mg der Substanz MP 12 behandelt. Diese Behandlung umfasste 8 Tabletten pro Tag während den ersten 10 Tagen, 6 Tabletten während den folgenden 10 Tagen und 4 Tabletten während der letzten 10 Tage. Man beobachtete -eine klinische Verbesserung mit einem Unterdrücken des Schmerzes vom 10. Tage an. Die Vernarbung dieser Geschwüre am 30. Tag wurde durch eine röntgenologische Untersuchung bestätigt.

Es versteht sich von selbst, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die angegebenen Verwendungsweisen beschränkt sein soll, sondern auch alle Varianten umfasst.

109809/2281

Claims

Patentansprüche

Analytische und antiinflammatorische Verbindung der allgemeinen Formel

COOH ' ^Rt

CO-NH _

worin die Gruppen

und -^ Y \

jeweils einen Phenyl- oder Pyridinylrest bedeuten, R- und Rp bedeuten jeweils mindestens einen Halogensubstituenten, einen niederen Alkylrest, einen Halogenalkylrest, einen Acylrest, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest, einen Acyloxyrest, einen Thioalkoxyrest, einen Siilfonrest, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe an irgendwelchen Stellungen der entsprechenden Kerne.

2. Antiinflammatorische Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in m-Stellung am Kern des Anilidteils des Moleküls einen Substituenten tragen.

3. Antiinflammatorische Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^. einen 3-Methyl-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2-Trifluormethyl-, 3-Trifluormethyl-, 5-Methoxyrest oder einen 2-Methoxy-4-chlor-, einen 2, 3~Diniethyl- oder 2,6-Dimethylrest bedeutet, und R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder,wenn IL eine 3-Chlorgruppe bedeutet, eine 3-Nitrogruppe.

Das 3-Chloranilid der Phthalsäure.

Das 3-Trifluormethylanilid der Phthalsäure, Das 3-Methoxyanilid der Phthalsäure.

1 09809/2281

2Ü40578 - 27 -

7· Das 2-Methoxy-4—chloranilid der Phthalsäure.

8. Das 3-Chloranilid der 3-Nitro-phthalsäure.

9. Das 2,3-Dimethylanilid der Pyridin-2_i3-dicarbonsäure«

10. Das m-Pyridinanilid der Phthalsäure.

11. Das 2,6-Dimethylanilid der Phthalsäure.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein inneres Anhydrid der Phthalsäure oder der Pyridin-2,3-dicarbonsäure mit Anilin oder gewünschtenfalls mit dem entsprechenden substituierten Anilin umsetzt.

13· Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindu^t, gemäß Anspruch 1 in einer Henge von 200 bis 1000 mg zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln oder Trägerstoffen besteht.

109809/2281