DE19962926A1 - Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose mittels Strahlmühlen - Google Patents
Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose mittels StrahlmühlenInfo
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Abstract
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose in Strahlmühle und die damit erhältlichen mikronisierten Stoff-Lactose-Gemische.
Description
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und
Lactose in Strahlmühlen und die damit erhältlichen mikronisierten
Stoff-Lactose-Gemische.
Viele Stoffe werden zur Verbesserung ihrer Eigenschaften mechanisch zerkleinert.
Dieser Verfahrensschritt vergrößert die Oberfläche des Stoffes und kann so z. B. bei
der Herstellung von Arzneimitteln die Lösegeschwindigkeit oder die Bioverfügbar
keit von Wirkstoffen erhöhen. Die Oberfläche des Wirkstoffes kann darüber hinaus
das Freisetzungsprofil beeinflussen (EP-A-047899). Für die Arzneistoff-Formu
lierung sind diese Parameter von großem Interesse.
Zum Zwecke der mechanischen Verkleinerung können Stoffe mit Zusatzstoffen ge
meinsam vermahlen werden (Co-Vermahlung). Dieses Prinzip ist seit langem be
kannt (US-3,868,472); Wirkstoffe werden dabei meist gemeinsam mit einem
Komplexbildner (z. B. Cytodextrinen) gemahlen, um die Löslichkeit, Lösege
schwindigkeit und/oder Bioverfügbarkeit des Stoffs zu verbessern. Oft wird dabei
parallel zur Verbesserung der Stoffeigenschaften eine Amorphisierung oder teilweise
Amorphisierung dieses Stoffs beschrieben (Moyano, J. R., et al., Int. J. Pharm. 157,
2, 239-43, 1997; Sugimoto, M., et al., Int. J. Pharm. 160, 1, 11-19, 1998).
Die Zerkleinerung (Mikronisierung) der Stoffe wird unter anderem in Gas
strahlmühlen durchgeführt, z. B. in Spiralstrahl- oder Fließbettgegenstrahlmühlen.
Als weitere Bauarten von Gasstrahlmühlen sind neben Spiralstrahl- und Fließbett
gegenstrahlmühlen noch bekannt: Ovalrohrstrahlmühlen, Prallplattenstrahlmühlen,
auch Targetmühlen genannt, und Gegenstrahlmühlen mit Strahlrohren (Produkt wird
druckseitig eingespeist und mit der expandierenden Luft beschleunigt).
Hierbei können jedoch, abhängig vom verwendeten Stoff, Probleme auftreten, indem
sich an der Kammerinnenwand der Mahlkammer Materialablagerungen (An
backungen) bilden. Die Mühle muss deshalb in regelmäßigen Abständen von diesen
Anbackungen befreit werden, was das Verfahren für die Produktion nicht praktikabel
bzw. wirtschaftlich attraktiv macht.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich das beschriebene Problem
durch den Zusatz von Lactose (Milchzucker) und gemeinsame Mikronisierung des
Stoff-Lactose-Gemisches (sog. Co-Mahlung) beseitigen lässt. Hierbei wird der Stoff
mit Lactose in einem Verhältnis von 100 : 10-85 (w/w) vermischt. Bevorzugt ist
eine Vermischung des Stoffs mit Lactose im Verhältnis 100 : 15-60 (w/w), be
sonders bevorzugt 100 : 20-50 (w/w). Dabei kann durch den Zusatz von Lactose der
Materialaufbau in der Mühle auf ein unkritisches Maß reduziert und dadurch die
Laufzeit der Strahlmühle erheblich verlängert werden.
Dies ist insbesondere insofern überraschend, da Zusatzstoffe, wie z. B. Calcium
phosphat, die erfindungsgemäßen Vorteile des reduzierten Materialaufbaus nicht auf
weisen. Darüber hinaus tritt mit anderen Materialien, wie Calciumphosphat oft
Metallabrieb auf, der zu einer Verfärbung des Mahlprodukts führt. Dies ist bei der
Herstellung von Arzneimitteln oder Lebensmitteln nicht akzeptabel. Darüber hinaus
weist die Lactose den Vorteil auf, dass sie pharmazeutisch unbedenklich und aus der
mikronisierten Mischung für den Fall nicht wasserlöslicher Stoffe leicht herauslösbar
ist, was bei der Prozesskontrolle z. B. für die Partikelgrößenmessung vorteilhaft ist.
Die Eigenschaften der aus mikrofeinen Mischungen hergestellten Tabletten, wie
Kompaktierbarkeit oder Tablettenzerfall werden durch die Lactose nicht negativ
beeinflusst.
Die Ausgangspartikelgröße der Lactose ist beim erfindungsgemäßen Verfahren
praktisch ohne Einfluss: Bevorzugt werden Partikel mit einer Größe von 75 µm bis
300 µm.
Als mikronisiert im erfindungsgemäßen Sinne gelten Stoffe, bei denen 90% oder
mehr eine Größe von kleiner oder gleich 25 µm aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Co-Mahlung eignet sich grundsätzlich bei allen
Stoffen, deren Mahlverhalten die beschriebene Problematik aufweist, wie z. B. Wirk
stoffen aus der Medizin oder Tiermedizin oder Pflanzenzucht, Zusatzstoffen aus der
Lebensmitteltechnologie, Stoffen aus der Reaktionsführung und Katalyse, organische
Pigmente oder Stoffen aus der Flüssig- oder Oberflächenbeschichtungstechnologie.
In einer Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei den zu mikronisierenden
Stoffen um Wirkstoffe, insbesondere um Herzkreislaufmittel und insbesondere um
substituierte Pyrazolderivate wie 5-Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro-benzyl)-1H-
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin oder 2-[1-(2-Fluoro-benzyl)-1H-
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-morpholin-4-yl-pyrimidin-4,6-diamin.
Der zu mikronisierenden Mischung können selbstverständlich weitere Stoffe zuge
mischt werden, die das Co-Mahlverhalten nicht negativ beeinflussen. So können z. B.
im Falle der Co-Mahlung von Wirkstoffen weitere Hilfsstoffe der pharmazeutischen
Technologie beigemischt werden wie Sprengmittel, Schmiermittel, Matrixbildner,
Füllstoffe, Dispergierhilfsmittel, Tenside usw.
Durch Variationen der Mahlbedingungen wie z. B. der Drehzahl eines Sichterrades
oder des Mahldrucks kann die Feinheit und innere Oberfläche des Mahlgutes einge
stellt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Zusammensetzungen zur
oralen Applikation, enthaltend mikronisierten Wirkstoff und mikronisierte Lactose,
insbesondere Tabletten und magensaftresistente Tabletten, Hartkapseln, Weich
kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Pellets, Pulver und Suspensionen. Alle ge
nannten Arzneiformen können auch durch Überzüge oder Zuschlagstoffe in ihrem
Freisetzungsverhalten modifiziert werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung näher beschreiben,
ohne diese jedoch in irgend einer Weise einzuschränken.
136,84 g 5-Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro-benzyl)-1H pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-py
rimidin-4-ylamin (Wirkstoff A) werden mit 54,73 g Lactose (200 mesh) im Turbula
mischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über
eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer,
0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse
mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahl
dauer ca. 25 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 0,49 g
Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 5,95 g Natrium
carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie den 1,98 g
Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im
Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten
(146,16 mg Tablettengewicht) verpresst.
29,41 g 2-[1-(2-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-morpholin-4-yl-
pyrimidin-4,6-diamin (Wirkstoff B) werden mit 11,76 g Lactose (200 mesh) im
Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend
über eine Sprialstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer,
0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse
mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahl
dauer ca. 7 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 6,85 g mikro
kristalliner Cellulose (Avicel PH 1010, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) und 1,47 g
Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC Vereinigte Staaten) sowie den
0,5 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im
Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten
(170 mg Tablettengewicht) verpresst.
158,53 g 5-Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-
pyrimidin-4-ylamin (Wirkstoff A) werden mit 31,71 g Lactose (200 mesh) im
Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend
über eine Sprialstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer,
0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse
mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahl
dauer ca. 25 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 0579 g
Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 6,90 g Natrium
carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie den 2,30 g
Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im
Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten
(126,16 mg Tablettengewicht) verpresst.
33,33 g 2-[1-(2-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-morpholin-4-yl-
pyrimidin-4,6-diamin (Wirkstoff B) werden mit 6,67 g Lactose (200 mesh) im
Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend
über eine Sprialstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer,
0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse
mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahl
dauer ca. 7 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 7,77 g mikro
kristalliner Cellulose (Avicel PH 1010, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) und 1,67 g
Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie den
0,57 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im
Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten
(150 mg Tablettengewicht) verpresst.
136,84 g Wirkstoff A werden mit 54,73 g Emcompress (Calciumphosphatdihydrat,
Fa. Mendell, Vereinigte Staaten) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min ge
mischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Aus
führung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahl
düsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen.
Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 65 min) mikronisiert.
Dabei zeigt sich sowohl ein deutlicher Materialaufbau in der Mahlkammer, als auch
eine graue Verfärbung des Mahlgutes und des Wandaufbaus durch Metallabrieb. Vor
der anschließenden Tablettierung wird die mikronisierte Mischung wird mit 0,49 g
Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 5,95 g Natrium
carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie den 1,98 g
Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im
Turbulamischer (30 U/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten
(146,16 mg Tablettengewicht) verpresst.
200,0 g Wirkstoff A werden über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in
Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm
Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck
5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 25 min) mikronisiert.
Dabei bilden sich Anbackungen im Inneren der Mahlkammer. Diese stören den
Strömungsverlauf innerhalb der Mühle erheblich, und müssen entfernt werden, da sich
sonst die erreichbare Partikelgröße zu deutlich größeren Durchmessern verschiebt
und somit das Mahlergebnis schlechter wird.
Claims (12)
1. Verfahren zur mechanischen Zerkleinerung von Stoffen/Mahlgut mittels
Strahlmühlen, wobei der Stoff mit Lactose in einem Verhältnis von 100 : 10
bis 85 (w/w) vermischt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis 100 : 15 bis 60 (w/w) be
trägt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis 100 : 20 bis 50 (w/w) be
trägt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Wirk
stoff ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Herz-
Kreislaufmittel ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Wirk
stoff ist ausgewählt aus der Gruppe 5-Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro-benzyl)-
1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin und 2-[1-(2-fluoro-
benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-morpholin-4-yl-pyrimidin-4,6-
diamin.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangs
partikelgröße der Lactose 75 bis 300 µm beträgt.
8. Zusammensetzung, enthaltend mikronisierten Stoff und mikronisierte
Lactose.
9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der
mikronisierte Stoff ein Wirkstoff ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur oralen Applikation.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Stoff
ein Wirkstoff ist ausgewählt aus der Gruppe 5-Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro-
benzyl)-1H pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin und 2-[1-(2-
Fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-morpholin-4-yl-pyrimidin-
4,6-diamin.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung ausge
wählt wird aus der Gruppe Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets,
Pulver und Suspensionen.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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