DE19956178C2 - Verfahren und Anordnung zur Dokumentierung und/oder Qualitätsicherung beim manuellen Handling von Stoffen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfah­ ren sowie eine Anordnung zur Dokumentierung und/oder Qualitätssicherung beim manuellen Handling von Stoffen, insbesondere beim Liquid-Handling.

Das Hauptanwendungsgebiet der Erfindung betrifft die Dokumentierung und Qualitätssicherung beim manuel­ len Pipettieren, wie es in einer Vielzahl von Labors durchgeführt wird. Beispielhaft lassen sich biologische und biotechnologische, chemische, pharmazeutische, me­ dizinische oder Analytik-Labors, letztere im Bereich der Umweltanalytik und Lebensmittelanalytik, aufzählen.

Gerade in biotechnologischen oder pharmazeutischen Labors wird der Qualitätssicherung eine große Bedeutung zugemessen. Zur Qualitätssicherung zählen einerseits die Sicherstellung der korrekten Pipettierschritte, insbesondere hinsichtlich der Art und Menge der bei je­ dem Schritt auf einen Probenträger aufgebrachten Stof­ fe, und andererseits die Möglichkeit der späteren Rück­ verfolgung der Prozessparameter und der einzelnen Pro­ zeßschritte. Hierfür ist insbesondere eine fehlerfreie Dokumentation unerlässlich.

Ein Einsatz von Pipettierautomaten für das Liquid- Handling ist nur bei großem Durchsatz wirtschaftlich sinnvoll. Bei diesen Pipettierautomaten können die Ar­ beitsschritte aus dem Programm des Automaten ausgelesen und damit dokumentiert werden. Die Programmierung dieser Pipettierautomaten ist zwar weitestgehend Windows­ basiert, erfordert jedoch noch immer eine intensive Schulung des Personals zur Bedienung des Automaten. Dies führt zu einem hohen Zeit- und Kostenaufwand, der nur bei einem entsprechend hohen Durchsatz von Proben wirtschaftlich sinnvoll ist. Die Geräte sind komplex, so dass ein aufwendiges Einlernen und Schulen der Be­ diener notwendig ist. Bei Änderung des Laborprotokolls müssen zudem aufwendige Programmierarbeiten durchge­ führt werden, so dass die Flexibilität dieser Pipet­ tierautomaten nur gering ist.

Aufgrund der Kosten und der geringen Flexibilität der Pipettierautomaten werden daher sehr viele Liquid- Handlingprozesse manuell durchgeführt. Eine automati­ sierte Dokumentation dieser Liquid-Handlingvorgänge ist derzeit nicht möglich. Das manuelle Liquid-Handling er­ folgt hierbei mit herkömmlichen Handpipetten. Die hohen Anforderungen hinsichtlich der Reinheit, der Vermeidung von Probenverschleppung sowie der korrekten Durchfüh­ rung der einzelnen Schritte erfordert eine strenge Ar­ beitsdisziplin und Konzentration des Personals. Da die einzelnen Handhabungsschritte dennoch einfach, monoton und zeitaufwendig sind, besteht ein hohes Fehlerrisiko, das zu mangelhafter Qualität gerade bei Wiederholpro­ zessen führen kann. Die Dokumentation der einzelnen Pi­ pettierschritte muss manuell erfolgen. Auch die Proben­ verfolgung ist beim manuellen Liquid-Handling aufwen­ dig. So ist es in vielen Fällen erforderlich, kleine Kunststoffröhrchen, wie beispielsweise Eppendorf-Tubes, manuell zu beschriften. Dies ist zeitaufwendig und kann aufgrund der geringen Größe dieser Kunststoffröhrchen undeutlich oder unvollständig erfolgen, so dass eine neue Fehlerquelle entsteht. Aufgrund der Komplexität und Variabilität der biochemischen Prozesse wird für das Liquid-Handling dennoch hochqualifiziertes Personal benötigt, das die zeitaufwendigen manuellen Prozesse durchführt. Dies führt wiederum zu hohen Personalko­ sten.

Die EP 0 210 148 A1 zeigt ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Verminderung der Risiken beim manuellen Handling von Stoffen mit einer Pipette. Bei der zugehö­ rigen Anordnung ist ein Trägerfür für eine Mikrotitter­ platte mit Probenbehältnissen vorgesehen, in dessen Bo­ den unabhängig voneinander ansteuerbare Leuchtmittel eingebracht sind, die von einer voreinstellbaren Steu­ ereinrichtung zum Leuchten gebracht werden können. Durch Einbringen der Probenbehältnisse in den Träger kann dem Bediener auf diese Weise eine Reihenfolge der Positionen bzw. Probenbehältnisse vorgegeben werden, an denen ein Pipettierschritt stattfinden soll. Hierbei leuchtet das jeweils unter dem jeweiligen Probenbehält­ nis vorgesehene Leuchtmittelauf, um anzuzeigen, dass an dem jeweiligen Probenbehältnis der nächste Pipettier­ schritt durchzuführen ist. Die Anordnung der Leuchtmit­ telim Bodenbereich des Trägers sowie die Mikrotitter­ plattemüssen hierbei selbstverständlich exakt aufeinan­ der abgestimmt sein. Zur Kontrolle der korrekten Durch­ führung eines einzelnen Pipettierschrittes sind in den Seitenwandungen des Trägers weiterhin Lichtquellen bzw. Lichtdetektoren zur Bildung einer Vielzahl von Licht­ schranken angeordnet. Diese Lichtschranken sind in ge­ ringem Abstand oberhalb der Probenbehältnisse vorgese­ hen, so dass beim Eintauchen der Pipette in ein Proben­ behältnis dieses Ereignis sowie - aufgrund der rasterartigen Anordnung der Lichtquellen bzw. Lichtdetektoren - die Position des Eintauchens abgeleitet werden kön­ nen. Bei einer Fehlpositionierung der Pipette kann dann ein Alarmsignal ausgelöst werden.

Die vorgeschlagene Anordnung kann jedoch nur im Zusammenhang mit einem speziell dafür ausgestalteten Träger und einer exakt daran angepassten Mikrotitter­ platte für die Probenbehältnisse eingesetzt werden, da die Positionen der Probenbehältnisse mit den Positionen der Leuchtmittel im Bodenbereich sowie den Positionen der Lichtquellen und Detektoren der Lichtschranken übereinstimmen müssen. Die Anordnung ist daher für eine Vielzahl von praktischen Anwendungen nicht geeignet. Weiterhin kann mit dem System nicht erkannt werden, ob tatsächlich ein Pipettierschritt durchgeführt wurde, wenn die Pipette die Lichtschranken passiert hat, da nicht das Aufnahme- oder Abgabeereignis an sich, son­ dern nur das Passieren der Pipette durch die Licht­ schranke detektiert wird. Durch Ablenkung des Bedieners kann es hierbei vorkommen, dass einzelne Pipettier­ schritte übergangen werden

Die DE 38 03 324 A1 beschreibt eine Pipettier­ anordnung in Verbindung mit einer Datenverarbeitungs­ einrichtung.

Bei dieser Vorrichtung geht es darum, das tatsächliche Durchführen eines einzelnen Pipettier­ schrittes zu erfassen, um danach eine optische Anzeige des für den nächsten Pipettierschritt anzufahrenden Probenbehältnisses weiterzuschalten. Mit dieser Anord­ nung lassen sich jedoch keinerlei Dokumentations- oder Kontrollmaßnahmen zuverlässig durchführen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu­ grunde, ein Verfahren und eine Anordnung zur Dokumenta­ tion und/oder Qualitätssicherung beim manuellen Hand­ ling von Stoffen bereitzustellen, die flexibel einsetz­ bar sind und eine einfache und fehlerfreie Dokumentati­ on ermöglichen bzw. das Risiko von fehlerhaften Hand­ ling-Schritten vermindern.

Die Aufgabe wird mit den Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 sowie der Anordnung nach Anspruch 13 gelöst. Vor­ teilhafte Ausgestaltungen der Verfahren und der Anord­ nung sind Gegenstand der Unteransprüche.

Den erfindungsgemäßen Verfahren liegt die gemein­ same Idee zugrunde, die aus Koordinaten- und Winkellage bestehende Raumlage des für das Handling der Stoffe eingesetzten Werkzeuges über der Arbeitsfläche mit Hil­ fe einer Messeinrichtung automatisch zu erfassen und entweder durch ein Datenverarbeitungssystem abzuspei­ chern oder in Echtzeit durch Vergleich mit einem vorge­ gebenen Sollverlauf der einzelnen Handling-Schritte zu überwachen. Hierfür ist vor der Durchführung der Hand­ ling-Schritte die Erfassung und Speicherung der Posi­ tionen der auf der Arbeitsfläche befindlichen Proben­ träger für die Abgabe der Stoffe und Aufnahmebehältnis­ se für die Aufnahme der Stoffe erforderlich. Das Verfahren und die Anordnung beziehen sich hierbei auf Handling-Verfahren, bei denen Stoffe an einer Stelle einer Arbeitsfläche mit einem entsprechenden Werkzeug aufgenommen und an einer anderen Stelle der Arbeitsfläche mit dem Werkzeug wieder abgegeben werden. Die Aufnahme oder die Abgabe eines Stoffes entspricht hierbei einem Handling- Schritt. Der gesamte Vorgang besteht aus einer Vielzahl derartiger Handling-Schritte. Ein bevorzugtes Anwen­ dungsgebiet betrifft hierbei das Liquid-Handling in Form des Pipettierens, bei dem mit der Pipette als Werkzeug Reagenzien aus entsprechenden Aufnahmebehält­ nissen aufgenommen und auf Probenträgern wieder abgege­ ben werden. Das erfindungsgemäße Verfahren bzw. die zu­ gehörige Anordnung ist jedoch auch für die Handhabung und den Transport anderer Stoffe, beispielsweise in Pulverform, geeignet.

Für eine Anwendung, bei der lediglich eine verbes­ serte Dokumentation der einzelnen Handling-Schritte er­ folgen soll, sieht das erfindungsgemäße Verfahren zu­ nächst das Erfassen der Positionen der auf der Arbeits­ fläche befindlichen Probenträger und Aufnahmebehältnis­ se in einem ortsfesten Koordinatensystem vor, das fest mit der Arbeitsfläche gekoppelt ist. Diese Daten werden durch ein Datenverarbeitungssystem gespeichert. Die Er­ fassung kann hierbei durch eine standardisierte Ar­ beitsfläche, beispielsweise mit einem Koordinatenra­ ster, erleichtert werden. Hierbei besteht die Möglich­ keit, dass ein Bediener die entsprechenden Koordinaten abliest und mit der Information über die an den abgele­ senen Positionen befindlichen Probenträger bzw. Aufnah­ mebehältnisse in das Datenverarbeitungssystem eingibt. Selbstverständlich kann jedoch auch eine automatisierte Erfassung der einzelnen Objekte auf der Arbeitsfläche, beispielsweise über ein Bildverarbeitungssystem oder durch an der Arbeitsfläche angebrachte Sensoren, erfol­ gen. Von besonderem Vorteil ist der Einsatz einer stan­ dardisierten Arbeitsfläche, deren Aufbau bereits in der Datenverarbeitungsanlage gespeichert ist, so dass le­ diglich die weitere Information über die an den ent­ sprechenden Positionen angeordneten Objekte vom Bedie­ ner eingegeben werden muss. Dies kann beispielsweise durch Erfassen eines am jeweiligen Objekt, z. B. einer Mikrotitterplatte, vorgesehenen Barcodes erfolgen, des­ sen Information an die Datenverarbeitungsanlage über­ mittelt wird. Der Barcode enthält hierbei alle in Ver­ bindung mit dem Objekt für die entsprechende Anwendung relevanten Informationen.

Nach dieser Erfassung und Speicherung der Konfigu­ ration der Arbeitsfläche kann der manuelle Handling- Vorgang mit dem entsprechenden Werkzeug beginnen. Am Werkzeug selbst ist hierbei ein Detektor vorgesehen, der automatisch jedes Aufnahme- und jedes Ausgabeereig­ nis eines Stoffes erfasst. Da die Aufnahme bzw. Abgabe von Stoffen mit dem Werkzeug in der Regel durch eine Betätigung eines Elementes am Werkzeug erfolgen muss, können diese Ereignisse durch Detektion der Betätigung des entsprechenden Elementes auf einfache Weise erfasst werden. Die erfassten Ereignisse werden jeweils dem Da­ tenverarbeitungssystem übermittelt. Weiterhin erfolgt während der einzelnen Handling-Schritte ein automati­ sches Ermitteln der Position der Aufnahme- bzw. Abgabe­ öffnung des Werkzeuges über der Arbeitsfläche. Dies kann, muss jedoch nicht kontinuierlich erfolgen. Eine Erfassung der Position der Aufnahme- bzw. Abgabeöffnung des Werkzeuges bei jedem Auftreten eines Aufnahme- oder Ausgabeereignisses ist für die Zwecke der Dokumentation ausreichend. Die Erfassung erfolgt hierbei automatisch über eine auf bzw. an der Arbeitsfläche vorgesehene Messeinrichtung. Beispiele für derartige Messeinrich­ tungen sind weiter unten beschrieben.

Auf diese Weise wird der gesamte Handling-Vorgang, der aus einer Vielzahl von einzelnen Handling-Schritten besteht, erfasst, ohne dass der Benutzer - mit Ausnahme des erstmaligen Erfassens der Konfiguration der Ar­ beitsfläche - zusätzliche Aktivitäten entfalten muss. Die während des Handling-Vorganges erfassten Positionen des Werkzeuges, bei denen ein Aufnahme- oder Ausga­ beereignis detektiert wurde, werden entweder in der Reihenfolge ihres Auftretens und/oder mit einer Angabe über den Zeitpunkt des Auftretens durch das Datenverar­ beitungssystem gespeichert. Auf diese Weise kann jeder­ zeit durch Auslesen der gespeicherten Daten der gesamte Handling-Vorgang nachkontrolliert werden. Erfolgt diese Kontrolle bei jedem Handling-Vorgang, so wird dadurch die Qualität der (Handling-)Ergebnisse erhöht, da feh­ lerhafte Handling-Vorgänge leichter erkannt werden.

Bei einer Anwendung, bei der bereits während der Durchführung des Handling-Vorganges die Sicherheit bzw. Qualität gesteigert werden soll, sieht der Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens die folgenden Schritte vor. Auch in diesem Fall werden zunächst die Positionen der auf der Arbeitsfläche befindlichen Probenträger und Aufnahmebehältnisse in einem mit der Arbeitsfläche fest gekoppelten ortsfesten Koordinatensystem erfasst und durch ein Datenverarbeitungssystem gespeichert. Dies erfolgt auf gleiche Weise, wie beim vorangehend darge­ stellten Anwendungsfall.

Als zusätzlicher Schritt kommt bei dieser Anwen­ dung hinzu, dass die Sollpositionen für die Aufnahme und Abgabe der Stoffe entsprechend der durchzuführenden Handling-Aufgabe in der vorgegebenen Reihenfolge in dem Datenverarbeitungssystem abgespeichert werden. Dieser abzuspeichernde Sollverlauf gibt zumindest an, von wel­ chen Positionen Stoffe aufgenommen, an welchen Positio­ nen Stoffe abgegeben und in welcher Reihenfolge diese Aufnahme- und Abgabeschritte durchgeführt werden müs­ sen. Das Abspeichern dieser Informationen kann bei­ spielsweise durch den Bediener erfolgen.

Vorzugsweise wird jedoch zunächst der manuelle Handling-Vorgang durch den Benutzer unter Anwendung der vorangehend in Zusammenhang mit der verbesserten Doku­ mentation beschriebenen Verfahrensschritte durchge­ führt, so dass die Positionen sowie die Reihenfolge be­ reits auf der Datenverarbeitungsanlage vorliegen. Dies vereinfacht die Speicherung dieser Positionen und Rei­ henfolge erheblich. Auch beim vorliegenden Anwendungs­ fall erfolgt das automatische Erfassen jedes Aufnahme- und Abgabeereignisses über einen im Werkzeug vorgesehe­ nen Detektor. Weiterhin wird die Position der Aufnahme- bzw. Abgabeöffnung des Werkzeuges über der Arbeitsflä­ che durch eine entsprechende Messeinrichtung in Echt­ zeit automatisch ermittelt. Diese Daten werden jeweils an das Datenverarbeitungssystem weitergeleitet, das die jeweils erfasste Position der Aufnahme- bzw. Abgabeöff­ nung des Werkzeuges mit der gespeicherten Sollposition vergleicht, die in Abhängigkeit von den bereits erfass­ ten Aufnahme- und Abgabeereignissen in der Reihenfolge als nächstes erreicht werden muss. Bei Erreichen der als nächstes anzufahrenden Sollposition veranlasst das Datenverarbeitungssystem das Abgeben oder Unterbrechen eines Signals. Hierbei kann vom Datenverarbeitungssy­ stem entweder die Abgabe eines Signals veranlaßt wer­ den, wenn die Sollposition erreicht ist, oder solange diese nicht erreicht ist. Dieses Signal kann beispiels­ weise über einen optischen und/oder akustischen Signal­ geber abgegeben werden. Der Bediener muss hierbei wäh­ rend des Handling-Vorganges keinerlei zusätzlichen Ak­ tivitäten entfalten. Die Sicherheit bzw. Qualität des Pipettiervorganges wird jedoch deutlich erhöht, da der Bediener nur bei Vorliegen des entsprechenden Signales den Aufnahme- bzw. Abgabevorgang durchführen wird. Mög­ liche Fehler während des Handling-Vorganges werden hierdurch drastisch reduziert, wenn nicht gänzlich aus­ geschlossen.

Die Erfassung der Position der Aufnahme- bzw. Ab­ gabeöffnung des Werkzeuges muss nicht kontinuierlich erfolgen, es reicht vielmehr eine Erfassung in kurzen Zeitabständen, die an die Arbeitsgeschwindigkeit des Bedieners angepasst sind.

Die vorgestellten Verfahren ermöglichen einerseits eine automatische Dokumentation der einzelnen Handling- Schritte ohne die Gefahr der bei manueller Dokumentati­ on auftretenden Fehler. Weiterhin wird das Risiko von Fehlern bei der Durchführung der einzelnen Handling- Schritte minimiert. Durch die Abgabe eines Signals bei Erreichen der für den nächsten Handling-Schritt vorge­ sehenen Sollposition wird die Zeit für den gesamten Handling-Vorgang deutlich reduziert und gleichzeitig die Sicherheit erhöht. Dies reduziert ebenfalls die Ko­ sten pro im Handling-Verfahren eingesetzter Probe. Ein Bestandteil des vorliegenden Verfahrens bzw. der Anordnung für deren Durchführung ist ein universelles, kostengünstiges und flexibles Tool-Tracking- System. Dieses ermöglicht ein Verfolgen des Werkzeuges (Tool) und die Dokumentation der durchgeführten Hand­ ling-Schritte. Es handelt sich hierbei um eine teilau­ tomatisierte und daher kostengünstige Vorrichtung. Das System ist flexibel, da kein aufwendiger Programmier­ vorgang erforderlich ist. Das Verfahren bzw. die Anord­ nung erhöht die Produktivität und reduziert die Kosten durch Zeiteinsparung bei der Dokumentation und Proben­ kennzeichnung. Weiterhin wird durch die automatische Dokumentation die Verfolgung von Proben beim Ändern der Anordnung auf der Arbeitsfläche ermöglicht. Die einzel­ nen Proben können durch einen Ausdruck schnell und fle­ xibel gekennzeichnet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden neben den Positionen sowie den Aufnahme- und Abgabeereignis­ sen auch die Aufnahme- und Abgabemenge bei jedem Auf­ treten eines Aufnahme- oder Ausgabeereignisses über ei­ nen am Werkzeug vorgesehenen Detektor erfasst und der Datenverarbeitungsanlage übermittelt sowie dort gespei­ chert. Dies ermöglicht eine zusätzliche Kontrolle der jeweils gehandhabten Stoffmengen.

In einer weiteren Ausführungsform, die insbesonde­ re den Einsatz einer Pipette als Werkzeug zum Liquid- Handling betrifft, wird auch jeder Wechsel der Pipet­ tenspitze über einen Detektor an der Pipette erfasst und gespeichert. Die Speicherung erfolgt hierbei der­ art, dass aus den gespeicherten Daten ermittelt werden kann, zwischen welchen der Vielzahl der Pipettier­ schritte, das heißt der Aufnahme- und Abgabeereignisse, ein Pipettenwechsel stattgefunden hat. Ein derartiger Pipettenwechsel kann auch bereits bei der Abspeicherung des Sollverlaufs der einzelnen Schritte abgespeichert werden, so dass an der entsprechenden (zeitlichen) Po­ sition innerhalb des Handling-Vorganges durch die Da­ tenverarbeitungsanlage ein Signal abgegeben werden kann, das den Bediener zum Wechsel der Pipettenspitze auffordert.

Eine weitere Anwendung des Verfahrens zur Dokumen­ tierung besteht in der Programmierung eines Roboters für die Durchführung des Handling-Prozesses. So kann der Handling-Prozess zunächst durch einen Bediener ma­ nuell durchgeführt werden, wobei die Dokumentierung ge­ mäß der Erfindung automatisiert erfolgt. Die bei diesem erstmaligen manuellen Durchgang dokumentierten Vorgän­ ge, insbesondere die Positionen für Aufnahme und Abgabe von Stoffen, deren Reihenfolge sowie die Aufnahme- und Abgabemengen, gegebenenfalls unter Einbeziehung weite­ rer Schritte, wie beispielsweise ein Wechsel einer Pi­ pettenspitze, werden geeignet in ein Programm für die Ansteuerung eines Roboters zur automatischen Bewegung des Werkzeuges umgesetzt.

Die Anordnung setzt sich zumin­ dest aus dem Werkzeug, der Messeinrichtung zur Erfas­ sung der aus Koordinaten- und Winkellage bestehenden Raumlage des Werkzeuges über einer Arbeitsfläche sowie einer Datenverarbeitungseinrichtung zusammen. Das Werk­ zeug weist zumindest einen Detektor auf, der jedes Auf­ nahme- und jedes Abgabeereignis des Stoffes erfasst. Weiterhin müssen der Detektor sowie die Messeinrichtung mit der Datenverarbeitungseinrichtung derart verbunden sein, dass die erfassten Daten übermittelt werden können. Dies kann per Kabel oder auch durch drahtlose Kom­ munikation erfolgen. Die Messeinrichtung besteht aus zumindest zwei voneinander getrennten Bestandteilen. Ein Bestandteil ist am Werkzeug selbst befestigt und gibt ein entsprechendes Signal ab, das von der Messein­ richtung, die auf der Arbeitsfläche angeordnet ist, empfangen wird. Die Messeinrichtung kann hier bei­ spielsweise durch zwei am Werkzeug befestigte Ultra­ schallsender gebildet werden, deren Signale von einem relativ zur Arbeitsfläche ortsfesten Empfänger empfan­ gen und ausgewertet werden. Beim Einsatz einer Pipette als Werkzeug werden zwei getrennte Ultraschallsender benötigt, um die räumliche Position der Pipette (Koor­ dinaten- und Winkellage) bestimmen zu können. Dies ist erforderlich, um aus diesen Daten die Position der Öff­ nung der Pipette errechnen zu können.

In einer weiteren Ausführungsform sind statt der Ultraschallsender Leuchtdioden an der Pipette vorgese­ hen, deren Lichtsignal von einem auf der Arbeitsfläche angeordneten Empfänger aufgezeichnet und zur Berechnung der Raumlage der Pipette herangezogen wird. Derartige Detektionssysteme sind beispielsweise aus der Medizin zum Tracking von Endoskopen bekannt.

Eine weitere Ausführungsform der Messeinrichtung setzt einen elektromagnetischen Sensor ein, wie er im Bereich der Virtual Reality bereits verwendet wird. Der Sensor besteht aus einer Einheit mit drei integrierten Spulen, die am Werkzeug befestigt sind. Auf der Ar­ beitsfläche befindet sich ein Spulenmodul an definier­ ter Position. Dieses Spulenmodul erzeugt ein elektromagnetisches Feld, wobei durch Wechselwirkungen mit dem Sensor am Werkzeug die Raumlage des Werkzeuges errech­ net werden kann.

Alle drei vorgestellten Systeme erlauben somit die Erfassung der Raumlage des Werkzeugs. Durch die Abbil­ dung der Arbeitsfläche auf dem Datenverarbeitungssystem und die erfasste Raumlage des Werkzeugs kann der Hand­ ling-Vorgang automatisch dokumentiert werden.

Die Verfahren und die Anordnung werden nachfolgend anhand eines Aus­ führungsbeispiels in Verbindung mit den Zeichnungen erläutert. Hierbei zeigen:

Fig. 1: eine Pipette mit angebrachtem elektromagneti­ schem Sensor über der Arbeitsfläche;

Fig. 2: eine Ansicht einer digitalen Pipette sowie des Bedienpultes dieser Pipette; und

Fig. 3: ein Beispiel für ein erfindungsgemäßes Pipet­ tierleitsystem in Gesamtansicht.

Im vorliegenden Ausführungsbeispiel werden das Verfahren und die Anordnung anhand eines manuellen Pipettiervorgangs näher erläutert. Ba­ sis des Pipettierleitsystems ist eine Arbeitsfläche 1, die einen Bereich zur Aufnahme von Reagenzien (Vorlage­ bereich) und einen Bereich zur Aufnahme von leeren Pro­ benträgern (Aufnahmebereich), in die die Reagenzien verteilt bzw. gemixt werden, unterteilt ist. Als Pro­ benträger kommen beispielsweise Mikrotitterplatten, Ep­ pendorf-Tubes oder Glasröhrchen in Frage. Die unterschiedlichen Probenträger werden auf einem PC in einer Bibliothek hinterlegt.

Vor Beginn des Handling-Vorgangs wird auf dem PC die Konfiguration der Arbeitsfläche angelegt. Dies kann beispielsweise mittels Drag and Drop erfolgen. Die ein­ zelnen Positionen können unter Angabe der Reagenzien näher spezifiziert werden. Zur Erfassung der Position der Pipette im Raum (Koordinate und Winkel) wird eine Pipette 2 eingesetzt, die mit einem elektromagnetischen Sensor 3 ausgestattet ist.

Handelsübliche Pipetten besitzen zwei Hebelmecha­ nismen. Einer der Mechanismen ist für die Betätigung des Pipettenkolbens zur Aufnahme und Abgabe von Flüs­ sigkeiten, der andere ist zum Abwerfen der Pipetten­ spitze vorgesehen. Durch Ausstattung dieser Hebelmecha­ nismen mit Tastern 4 kann sowohl aufgezeichnet werden, ob eine Flüssigkeit aufgenommen oder abgegeben wurde, als auch, ob ein Spitzenwechsel durchgeführt wird. Da der Kolben zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeiten unterschiedlich betätigt wird, kann durch eine entspre­ chende Sensorik die Aufnahme von der Abgabe unterschie­ den werden. Die Einstellung des Pipettenvolumens kann beispielsweise über Potentiometer erfasst werden.

Vorzugsweise werden jedoch digitale Pipetten ver­ wendet, wie sie in Fig. 2 dargestellt sind. Diese di­ gitalen Pipetten erleichtern die Aufzeichnung des Pi­ pettiervolumens und der Probenabgabe bzw. -aufnahme, da sie bereits entsprechende Steuersignale erzeugen. So sind bereits zwei unterschiedliche Taster 4a, 4b für Probenaufnahme und Probenabgabe vorgesehen, wie dies beispielsweise aus Fig. 2 ersichtlich ist. Der linke Teil dieser Figur zeigt hierbei die Gesamtansicht einer digitalen Pipette, der rechte Teil das am oberen Ende angeordnete Bedienpult mit den Tastern.

Fig. 1 zeigt einen realisierten Versuchsaufbau mit einer Pipette 2, die mit einem elektromagnetischen Sensor 3 ausgestattet ist. Diese Pipette weist weiter­ hin einen Taster 4 auf, der ein Aufnahme- bzw. Abgabe­ ereignis erfasst. Weiterhin ist die Arbeitsfläche 1 mit entsprechend vorgesehenen Probenträgern 5 zu erkennen.

Wird eine Routine das erste Mal abgearbeitet, so werden die Pipettiervorgänge, das heißt die Position der Aufnahme der Flüssigkeiten, die Position der Abga­ be, das Pipettiervolumen, ein Spitzenwechsel etc. durch den PC aufgezeichnet und abgelegt. Bei Wiederholung der Routine wird diese vom PC aufgerufen. Durch Abgleich der Soll-Position, das heißt der Werte vom PC, und der Ist-Position, das heißt der aktuellen über die Messein­ richtung erfassten Position der Pipette, und einer bei­ spielsweise akustischen Warnung bei eventuellen Fehlpo­ sitionen wird eine hohe Qualitätssicherung gewährlei­ stet.

In einer weiteren Ausbaustufe des Verfahrens kann aus der Handling-Vorschrift und dem aufgezeichneten Pipettiermuster ein Pipettierprogramm generiert werden, welches auf einen Pipettierroboter übertragen werden kann.

Die Ableitung des Programms zur Ausführung der Pi­ pettieraufgabe auf einem Laborroboter kann automatisch durch ein aufgabenorientiertes Programmierverfahren er­ folgen. Hierzu werden biotechnologische Herstellungs­ vorschriften in parametrisierte Standardarbeitsaufgaben zerlegt. Diese parametrisierten Standardarbeitsaufgaben werden durch geeignete Bedingungen seriell bzw. paral­ lel miteinander verknüpft, so dass ein Vorranggraf be­ stehend aus parametrisierten Standardarbeitsaufgaben als Knoten und Übergangsbedingungen als Kanten des Gra­ fen entsteht. Durch diese Beschreibung der Arbeitsauf­ gabe kann eine Optimierung der Abfolge von Arbeits­ schritten durch Erkenntnisse der Grafentheorie erfol­ gen. Beispiele für parametrisierte Standardarbeitsauf­ gaben sind im vorliegenden Fall beispielsweise Flüssig­ keitstransfer oder Probentransfer. Beispiele für Über­ gangsbedingungen sind beispielsweise Spitzenwechsel oder Waschen. Die Umsetzung der parametrisierten Stan­ dardarbeitsaufgaben auf für den Roboter ausführbare Be­ fehlssequenzen erfolgt durch die Zerlegung der parame­ trisierten Standardarbeitsaufgaben in die Elemente Fahraufgabe und technologische Aufgabe.

Die Fahraufgabe besteht aus der geometrischen Be­ stimmung von Start- und Zielpunkt und der Bahnplanung der Bewegung. Es müssen kollisionsfreie Bewegungen re­ sultieren.

Die technologische Aufgabe beinhaltet die am Start- bzw. Zielpunkt durchzuführenden Arbeiten, bei­ spielsweise das Liquid-Handling, Greifen, usw..

Ein ausführbares Roboterprogramm wird durch die Zuordnung der resultierenden Befehlssequenzen auf die dem System bekannten Resourcen unter Berücksichtigung der Konfiguration der Arbeitsplattform erzeugt. Die re­ sultierenden Befehlssequenzen werden in spezifische Einzelanweisungen für die jeweils zugeordnete Ressource umgesetzt.

Beispiele für derartige Ressourcen sind beispiels­ weise die Arbeitsplattform, die Waschstation, Roboterarme, Greifer, Probenhalter oder ähnliches. Die Konfi­ guration beschreibt die geometrische Anordnung der ein­ zelnen Ressourcen im System. Zusätzlich werden Abhän­ gigkeiten von Ressourcen untereinander erfasst. Die Ab­ hängigkeit der verschiedenen Ressourcen untereinander muss meist nur bei Neuaufbau oder bei Änderungen der Arbeitsstation eingegeben werden, beispielsweise bei Hinzufügen eines Roboterarms oder eines Peripheriegerä­ tes.

Der Anwender muss zur Programmierung des Roboters lediglich noch die folgenden Verfahrensschritte durch­ führen.

Bei Neuaufbau des Systems muss die Grundkonfigura­ tion des Systems durchgeführt werden, das heißt die Ab­ hängigkeit der Ressourcen untereinander, usw..

Bei Änderung des Arbeitszellenlayouts muss das neue Layout dem System bekannt gegeben werden, das heißt insbesondere der Standort der Flüssigkeitsbehäl­ ter, die Position der Probenhalter bzw. von allgemein dem System nicht bekannten Ressourcen.

Bei Änderung der biotechnologischen Herstellungs­ vorschrift muss lediglich die Pipettieraufgabe in bio­ technologischen Fachtermina, beispielsweise Vorlegen, Aliquotieren, Eluieren usw. angegeben werden.

Fig. 3 zeigt nochmals schematisch ein Beispiel der erfindungsgemäßen Anordnung mit der Pipette 2 über der Arbeitsplattform 1, einem Bediener 6 sowie einem Arbeitsplatzterminal als Datenverarbeitungssystem 7. Die Pipette 2 enthält auch in diesem Fall die Sensorik 3 zur Positionskontrolle.

Claims (20)

1. Verfahren zur Dokumentierung beim manuellen Hand­ ling von Stoffen, insbesondere beim Liquid-Handling, mit einem Werkzeug (2) mit einer Aufnahme- bzw. Abgabe­ öffnung für die Aufnahme oder Abgabe der Stoffe, mit folgenden Schritten:

• - Erfassen der Positionen von einem oder mehreren auf einer Arbeitsfläche (1) befindlichen Probenträgern und Aufnahmebehältnissen in einem ortsfesten Koordinatensy­ stem und Speichern der erfaßten Daten durch ein Daten­ verarbeitungssystem (7);
• - automatisches Erfassen jedes Aufnahme- und jedes Aus­ gabeereignisses von Stoffen über einen im Werkzeug (2) vorgesehenen Detektor, wobei bei jedem mit dem Detektor erfassten Aufnahme- und Ausgabeereignis durch eine Meßeinrichtung, die zumindest aus einem am Werkzeug (2) befestigten Bauteil (3) und einem getrennt vom Werkzeug angeordneten Bauteil besteht, automatisch die aus Koor­ dinaten- und Winkellage bestehende Raumlage des Werk­ zeuges (2) bestimmt und daraus die Position der Aufnah­ me- bzw. Abgabeöffnung des Werkzeuges (2) über der Ar­ beitsfläche (1) errechnet wird;
• - Speichern der Positionen, bei denen ein Aufnahme- oder Ausgabeereignis erfaßt wurde, in der Reihenfolge des Auftretens und/oder mit einer Angabe über den Zeit­ punkt des Auftretens durch das Datenverarbeitungssystem (7).

2. Verfahren zur Qualitätssicherung beim manuellen Handling von Stoffen, insbesondere beim Liquid- Handling, mit einem Werkzeug (2) mit einer Aufnahme- bzw. Abgabeöffnung für die Aufnahme oder Abgabe der Stoffe, mit folgenden Schritten:

• - Erfassen der Positionen von einem oder mehreren auf einer Arbeitsfläche (1) befindlichen Probenträgern und Aufnahmebehältnissen in einem ortsfesten Koordinatensy­ stem und Speichern der erfaßten Daten durch ein Daten­ verarbeitungssystem (7);
• - Speichern der Sollpositionen für die Aufnahme und Ab­ gabe von Stoffen in einer durch die jeweilige Handling- Aufgabe vorgegebenen Reihenfolge (Sollverlauf) oder mit einer Information über diese Reihenfolge;
• - automatisches Erfassen jedes Aufnahme- und Ausga­ beereignisses von Stoffen über einen im Werkzeug (2) vorgesehenen Detektor;
• - automatisches Bestimmen der aus Koordinaten- und Win­ kellage bestehenden Raumlage des Werkzeuges (2) durch eine Meßeinrichtung, die zumindest aus einem am Werk­ zeug (2) befestigten Bauteil (3) und einem getrennt vom Werkzeug angeordneten Bauteil besteht, und Berechnen der Position der Aufnahme- bzw. Abgabeöffnung des Werk­ zeuges (2) über der Arbeitsfläche (1) aus der Raumlage des Werkzeuges (2) in Echtzeit;
• - Vergleichen der jeweils ermittelten Position der Auf­ nahme- bzw. Abgabeöffnung des Werkzeuges (2) mit der gespeicherten Sollposition, die in Abhängigkeit von den bereits erfaßten Aufnahme- und Ausgabeereignissen in der Reihenfolge als nächstes erreicht werden muß, durch das Datenverarbeitungssystem (7); und
• - Abgeben oder Unterbrechen eines Signals durch das Da­ tenverarbeitungssystem (7), wenn diese Sollposition erreicht ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Signal über einen optischen und/oder akusti­ schen Signalgeber abgegeben wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Speichern der Sollpositionen für die Aufnahme und Abgabe von Stoffen in der durch die jeweilige Hand­ ling-Aufgabe vorgegebenen Reihenfolge mit dem Verfahren nach Anspruch 1 erfolgt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu den Sollpositionen jeder durchzu­ führende Wechsel einer mit dem Werkzeug (2) lösbar ver­ bundenen Spitze, durch die die Aufnahme und Ausgabe der Stoffe erfolgt, in zeitlichem Bezug zur Reihenfolge der Sollpositionen gespeichert wird, und daß ein erforder­ licher Wechsel durch Vergleich der bereits erfaßten Aufnahme- und Ausgabeereignisse mit der gespeicherten Reihenfolge vom Datenverarbeitungssystem (7) ermittelt und über ein optisches oder akustisches Signal ange­ zeigt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Speicherung der durchzuführenden Wechsel mit einem Verfahren nach Anspruch 1 erfolgt, beim dem zu­ sätzlich jeder Wechsel der mit dem Werkzeug (2) lösbar verbundenen Spitze über einen Detektor erfaßt und mit zeitlichem Bezug zu den erfaßten Aufnahme- oder Ausga­ beereignissen und/oder mit einer Angabe über den Zeit­ punkt des Wechsels durch das Datenverarbeitungssystem (7) gespeichert wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die bei jedem Auftreten eines Aufnahme- oder Ausga­ beereignisses ermittelte Position der Aufnahme- bzw. Abgabeöffnung des Werkzeuges (2) über der Arbeitsfläche (1) in der Reihenfolge des Auftretens und/oder mit ei­ ner Angabe über den Zeitpunkt des Auftretens durch das Datenverarbeitungssystem (7) gespeichert wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß weiterhin die Aufnahme- und Abgabemenge von Stoffen bei jedem Auftreten eines Aufnahme- oder Ausgabe­ ereignisses über einen Detektor erfaßt und gespeichert werden.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß weiterhin jeder Wechsel einer mit dem Werkzeug (2) lösbar verbundenen Spitzer durch die die Aufnahme und Ausgabe der Stoffe erfolgt, über einen Detektor er­ faßt und mit zeitlichem Bezug zu den erfaßten Aufnahme- oder Ausgabeereignissen und/oder mit einer Angabe über den Zeitpunkt des Wechsels durch das Datenverarbei­ tungssystem (7) gespeichert wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Ermitteln der Position der Aufnahme- bzw. Abga­ beöffnung des Werkzeuges (2) über der Arbeitsfläche (1)in Zeitabständen von weniger als 1 s erfolgt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Ermitteln der Position der Aufnahme- bzw. Abga­ beöffnung des Werkzeuges (2) mittels Ultraschall, op­ tisch oder elektromagnetisch erfolgt.

12. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Pro­ grammierung eines Roboters für die Durchführung des Handling.

13. Anordnung zur Qualitätssicherung und/oder Dokumen­ tierung beim manuellen Handling von Stoffen, insbeson­ dere beim Liquid-Handling, die sich zumindest aus

• - einem Werkzeug (2) mit einer Aufnahme- bzw. Abgabe­ öffnung zur Aufnahme oder Abgabe von Stoffen, das einen Detektor für die Erfassung jedes Aufnahme- und jedes Ausgabeereignisses aufweist,
• - einer Meßeinrichtung zur Bestimmung der aus Koordina­ ten- und Winkellage bestehenden Raumlage des Werkzeuges (2), um daraus die Position der Aufnahme- bzw. Abgabe­ öffnung des Werkzeuges (2) über einer Arbeitsfläche (1) berechnen zu können, wobei die Meßeinrichtung zumindest aus einem am Werkzeug (2) befestigten Bauteil (3) und einem getrennt vom Werkzeug angeordneten Bauteil be­ steht, und
• - einer Datenverarbeitungseinrichtung (7) zusammen­ setzt,

wobei der Detektor und die Meßeinrichtung zur Übermittlung der erfaßten Aufnahmeereignisse, Ausgabeereignisse und Raumlagen mit der Datenverarbeitungseinrichtung (7) verbunden sind.

14. Anordnung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Detektor ein Taster (4) am Werkzeug (2) ist, durch den die Aufnahme oder Abgabe von Stoffen ausge­ löst wird.

15. Anordnung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßeinrichtung zwei am Werkzeug (2) befestigte Ultraschall-Sender und einen relativ zur Arbeitsfläche (1) ortsfesten Empfänger umfaßt.

16. Anordnung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßeinrichtung zwei am Werkzeug (2) befestigte Lichtquellen und einen relativ zur Arbeitsfläche (1) ortsfesten Empfänger umfaßt.

17. Anordnung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßeinrichtung ein elektromagnetischer Sensor ist.

18. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Werkzeug (2) eine Pipette, insbesondere eine digitale Pipette, ist.

19. Anordnung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Pipette einen Mechanismus zum Wechsel einer Pi­ pettenspitze aufweist, wobei der Mechanismus als Detek­ tor für den Wechsel der Pipettenspitze ausgestaltet und mit der Datenverarbeitungseinrichtung (7) verbunden ist.

20. Anordnung nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß weiterhin ein mit der Datenverarbeitungseinrichtung (7) verbundener optischer oder akustischer Signalgeber vorgesehen ist.