DE19954816A1

DE19954816A1 - New 4-amino-quinazoline or quinoline derivatives, are tyrosine kinase-mediated signal transduction inhibitors useful e.g. for treating tumors, polyps or respiratory or gastrointestinal diseases

Info

Publication number: DE19954816A1
Application number: DE19954816A
Authority: DE
Inventors: Frank Himmelsbach; Elke Langkopf; Birgit Jung; Solca Flavio
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-11-13
Filing date: 1999-11-13
Publication date: 2001-05-17

Abstract

6,7-Disubstituted 4-amino-quinazoline or quinoline derivatives (I) are new. Bicyclic heterocycles of formula (I) and their tautomers, stereoisomers and salts are new. Ra = H or T; T = 1-4C alkyl; Rb = Ph', CH2Ph' or CHMePh'; Ph' = substituted phenyl; Rc, Rd = H, F, Cl or OMe; or Me optionally substituted (os) by OMe, NMe2, NEt2, pyrrolidino, piperidino or morpholino; X = C-CN or N; A = O, NH or NT; B' = CO or SO2; C' = CH=C=CH, C=CH2 or CH=CH (all os by 1 or 2 Me or by CF3); C?=C; or CH=CHCH=CH (os by 1-4 Me or by CF3); D = Q1, COQ1, SO2Q1, COOQ2, CONR4Q2 or SO2NR4Q2 (all bonded to E via Q1 or Q2); or may also be a bond if bonded to C in E or CO or SO2 if bonded to N in E; Q1 = 1-8C alkylene (os by 1-4 F); Q2 = 1-8C alkylene; R4 = H or T; E = NR5Q3COOR6, NR5Q3P(O)(OR7)OR8 or NR5Q3P(O)(OR7)R9; Q3 = optionally substituted 1-6C n-alkylene; R5 = H, optionally substituted T; os Et or propyl, which may be terminally substituted; R6-R8 = H; os 1-8C alkyl or 4-7C cycloalkyl; alkenyl or alkynyl (both not alpha -unsaturated); or -T-cycloalkyl, Ar, -T-Ar or CReRfOCORg; Re, Rf = H or T; Rg = T, cycloalkyl, OT or 5-7C cycloalkoxy; R9 = T, Ar or -T-Ar; substituted imino; or G1; or -D-E = H, F, Cl, T (os by 1-5 F), 3-6C cycloalkyl, Ar, Het, COT, COAr, COOH, COOT, COOCReRfCOOR9, P(O)(OR7)OR8, P(O)(OR7)R9, CONH2, CONHT, CON(T)2 or COQ'4; F' = 1-6C alkylene, 1-6C oxyalkylene (linked to G via C) or O (not linked to N in G); G = G1; or as defined for E; or -F'-G = H, F, Cl, 1-6C alkoxy (os), cycloalkoxy, cycloalkylalkoxy, NH2, NHT, N(T)2 or Q'4 (other than 4-membered alkyleneimino); G1 = substituted 4-7 membered alkyleneimino, morpholino or homomorpholino, piperazino or homopiperazino, pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahydroazepinyl; os 2-oxo-morpholinyl (linked to C in F'); morpholino or thiomorpholino 2-substituted or 2,6-disubstituted by OT etc.; Q'4 = 4-7 membered alkyleneimino (where CH2 in the 4-position may be replaced); Ar = os phenyl; Het = 5-membered heteroaryl (containing NH, O or S and optionally 1 or 2 N) os by 1 or 2 Me or Et or 6-membered heteroaryl (containing 1-3 N) os by 1 or 2 Me or Et or by halo, CF3, OH, OMe or OEt; with provisos; unless specified otherwise alkyl moieties have 1-3C, alkenyl or alkynyl moieties 3-5C and cycloalkyl moieties 3-7C. Full Definitions are given in the DEFINITIONS (Full Definitions) field. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero cyclen der allgemeinen Formel
The present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula

deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.their tautomers, their stereoisomers and their salts, in particular especially their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or bases, which are valuable have pharmacological properties, in particular a Inhibitory effect on the signal mediated by tyrosine kinases transduction, its use in the treatment of diseases, especially tumor diseases, diseases of the lungs and the airways and their manufacture.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R_a ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe,
R_b eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist, wobei
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_4-6-Cycloalkoxy-, C_2-5-Alkenyl- oder C_2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C_3-5-Alkenyloxy- oder C_3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C_1-4-Alkylsulfenyl-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsul fonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön nen, oder
R₁ zusammen mit R₂, sofern diese an benachbarte Kohlen stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C_1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe darstellen,
R_c und R_d, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Dimethylamino-, Di ethylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituierte Methylgruppe,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch ei ne Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO₂-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO₂-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR₄-alkylen- oder -SO₂-NR₄-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-, (R₇O-PO-OR₈)-alkylen-NR₅- oder (R₇O- PO-R₉)-alkylen-NR₅-Gruppe, in denen jeweils der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C_1-2-Alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei
R₅ ein Wasserstoffatom,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Carboxy-, R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, Amino-, C_1-4-Alkyl amino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-glie drigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)- iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte Ethyl- oder Propylgruppe, die jeweils endständig durch eine C_1-6-Alkylcarbonylsulfenyl-, C_3-7-Cycloalkylcarbonylsulfenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl carbonylsulfenyl-, Arylcarbonylsulfenyl- oder Aryl-C_1-3-al kylcarbonylsulfenylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte Ethyl- oder Propylgruppe, die jeweils endständig durch eine C_1-6-Alkylcarbonyloxy-, C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxy-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl carbonyloxy-, Arylcarbonyloxy- oder Aryl-C_1-3-alkylcarbonyl oxygruppe substituiert ist,
eine C_3-7-Cycloalkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkylgruppe,
R₆, R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Wasserstoffatom,
eine C_1-8-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkyl amino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe sub stituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylen gruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu ierte C_4-7-Cycloalkylgruppe,
eine C_3-5-Alkenyl- oder C_3-5-Alkinylgruppe, wobei der unge sättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-, Aryl-, Aryl-C_1-4-alkyl- oder R_gCO-O-(R_eCR_f)-Gruppe, wobei
R_e und R_f, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe und
R_g eine C_1-4-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und R₉ eine C_1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-4-alkylgruppe darstellen,
eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis- (R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)- C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vor stehend erwähnt definiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch zwei R₆OCO- oder R₆OCO-C_1-4-alkylgruppen oder durch eine R₆OCO-Gruppe und eine R₆OCO-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R₁₀ und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-al kyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Formyl-, C_1-4-Al kylcarbonyl- oder C_1-4-Alkylsulfonylgruppe darstellt,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R₁₀ und zusätzlich an Ringkohlenstoffatomen durch zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO-Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ und R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-al kyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt de finiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe und zusätzlich an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Morpholino- oder Homomorpholinogruppe, die jeweils durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl oder (R₇O-PO-R₉)- C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorste hend erwähnt definiert sind,
eine Morpholino- oder Homomorpholinogruppe, die durch zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R₁₀ substituierte Pyrrolidi nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zusätz lich an einem Kohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substi tuiert sind, in denen R₆ bis R₁₀ wie vorstehend erwähnt defi niert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R₁₀ substituierte Pyrrolidi nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zusätz lich an Kohlenstoffatomen durch zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-al kylgruppen oder durch eine R₆O-CO-Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-al kylgruppe substituiert sind, in denen R₆ und R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-al kylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexa hydroazepinylgruppe, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-al kylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexa hydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zusätzlich an Kohlenstoffatomen durch eine oder zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO-Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppe sub stituiert sind, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt defi niert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 bis 4 C_1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-thiomorpholinogruppe, die durch 1 bis 4 C_1-2-Alkyl gruppen substituiert sein kann,
eine Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, die in 2-Stellung durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, die in 2- und 6-Stellung jeweils durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine Di-(C_1-4-Alkoxy)-methyl- oder Tri-(C_1-4-Alkoxy)-methylgruppe sub stituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituier te 1,3-Dioxolan-2-yl- oder 1,3-Dioxan-2-yl-Gruppe substituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine R₁₁NR₅-Gruppe, in der R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R₁₁ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahy drofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahy dropyran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-, 2-Oxo-tetrahy drothiophen-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiophen-4-yl-, 2-Oxo tetrahydrothiopyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl-Gruppe darstellt,
eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkyl reste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkyl amino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkylen iminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul fonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C_1-4-Alkylgruppe,
eine C_3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe, in denen R_e bis R_g und R₇ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-4-Al kyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
F eine C_1-6-Alkylengruppe, eine -O-C_1-6-alkylengruppe, wobei der Alkylenteil mit dem Rest G veknüpft ist, oder ein Sauerstoff atom, wobei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes G verknüpft sein kann, und
G eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-, (R₇O-PO-OR₈)-alkylen-NR₅- oder (R₇O-PO-R₉)-alkylen-NR₅-Gruppe, in denen jeweils der Alkylen teil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C₁₂-Alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei R₅ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R₁₀ und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-al kyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R₁₀ und zusätzlich an Ringkohlenstoffatomen durch zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO-Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ und R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-al kyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe und zusätzlich an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Morpholino- oder Homomorpholinogruppe, die jeweils durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-P-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl oder (R₇O-PO-R₉)- C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ bis R₉ wie vorste hend erwähnt definiert sind,
eine Morpholino- oder Homomorpholinogruppe, die durch zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO- Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R₁₀ substituierte Pyrrolidi nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zu sätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)-, (R₇O-PO-R₉)-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkyl gruppe substituiert sind, in denen R₆ bis R₁₀ wie vorstehend er wähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R₁₀ substituierte Pyrrolidi nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zusätz lich an Kohlenstoffatomen durch zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-al kylgruppen oder durch eine R₆O-CO-Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-al kylgruppe substituiert sind, in denen R₆ und R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkyl gruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexa hydroazepinylgruppe, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, Bis-(R₆O-CO)- C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkyl gruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahy droazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringe jeweils zusätzlich an Kohlenstoffatomen durch eine oder zwei R₆O-CO- oder R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppen oder durch eine R₆O-CO-Gruppe und eine R₆O-CO-C_1-4-alkylgruppe sub stituiert sind, in denen R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt defi niert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch ein Wasserstoffatom, durch eine C_1-4-Alkyl-, R₆O-CO-C_1-4-alkyl-, (R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-alkyl- oder (R₇O-PO-R₉)-C_1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt defi niert sind und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpholinyl gruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe F ver knüpft sind,
eine Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, die in 2-Stellung durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, die in 2- und 6-Stellung jeweils durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine Di-(C_1-4-Alkoxy)-methyl- oder Tri-(C_1-4-Alkoxy)-methylgruppe sub stituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C_1-4-Alkyl-NR₅-Gruppe, in der der C_1-4-Alkylteil, welcher geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Methyl gruppen substituiert sein kann, jeweils endständig durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituier te 1,3-Dioxolan-2-yl- oder 1,3-Dioxan-2-yl-Gruppe substituiert ist, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine R_hNR₅-Gruppe, in der R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R_h eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl gruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo- tetrahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo- tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Gruppe darstellt,
eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkyl reste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Al kylamino- oder Di-(C_1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wo bei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkylen iminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul fonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogrup pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wo bei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine dürch den Rest R₁₀ substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
F und G zusammen ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls ab Position 2 durch eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituierte C_1-6-Alkoxygruppe,
eine C_1-6-Alkoxygruppe, die durch eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe substituiert ist, wobei R₆ bis R₉ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C_4-7-Cycloalkoxy- oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkoxygruppe, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substitu ierte Aminogruppe,
eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, wobei in den vor stehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen je weils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R₁₀ substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R₁₀ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste E, G oder F zusammen mit G eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)- Gruppe oder
D zusammen mit E eine R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-R₉)-Gruppe oder
E oder G eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpholinyl gruppe,
eine in 2-Stellung oder in 2- und 6-Stellung jeweils durch eine C_1-4-Alkoxygruppe substituierte Morpholino- oder Thiomor pholinogruppe,
eine Di(C_1-4-Alkoxy)-methyl- oder Tri-(C_1-4-Alkoxy)-methylgruppe oder
eine gegebenenfalls substituierte 1,3-Dioxolan-2-yl-, 1,3-Dio xan-2-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran- 4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran- 4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Gruppe oder
E eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-thiomorpholinogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-tetrahydrothio phen-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiophen-4-yl-, 2-Oxo-tetrahy drothiopyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl-Gruppe enthält.In the above general formula I means
R _{a is} a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
R _{b is} a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R ₁ to R ₃ , where
R ₁ and R ₂ , which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
a C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, C _3-6 cycloalkyl, C _4-6 cycloalkoxy, C _2-5 alkenyl or C _2-5 alkynyl group ,
an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,
a C _3-5 alkenyloxy or C _3-5 alkynyloxy group, where the unsaturated part cannot be linked to the oxygen atom,
a C _1-4 alkylsulfenyl, C _1-4 alkylsulfinyl, C _1-4 alkylsulfonyl, C _1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfenyl, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl group,
a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
an ethyl or ethoxy group substituted by 1 to 5 fluorine atoms,
a cyano or nitro group or an amino group optionally substituted by one or two C _1-4 alkyl groups, it being possible for the substituents to be identical or different, or
R ₁ together with R ₂ , if these are bonded to adjacent carbon atoms, a -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-NH- or -CH = N-NH group and
R _{3 is} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
represent a C _1-4 alkyl, trifluoromethyl or C _1-4 alkoxy group,
R _c and R _d , which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine or chlorine atom, a methoxy group or a methyl group which is optionally substituted by a methoxy, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino or morpholino group,
X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom,
A is an oxygen atom or an imino group optionally substituted by a C _1-4 alkyl group,
B is a carbonyl or sulfonyl group,
C is a 1,3-allenylene, 1,1 or 1,2-vinylene group, each of which may be substituted by one or two methyl groups or by a trifluoromethyl group,
an ethynylene group or
a 1,3-butadien-1,4-ylene group optionally substituted by 1 to 4 methyl groups or by a trifluoromethyl group,
D is an alkylene, -CO-alkylene or -SO ₂ -alkylene group in which the alkylene part contains 1 to 8 carbon atoms and 1 to 4 hydrogen atoms in the alkylene part can be replaced by fluorine atoms, the linkage of -CO-al kylene or -SO ₂ alkylene group with the adjacent group C must each take place via the carbonyl or sulfonyl group,
a -CO-O-alkylene, -CO-NR ₄ -alkylene- or -SO ₂ -NR ₄ -alkylene group, in which the alkylene part contains 1 to 8 carbon atoms, the linkage with the adjacent group C via the carbonyl or sulfonyl group must be gene in which
R _{4 represents} a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
or, if D is bound to a carbon atom of the radical E, also a bond
or, if D is attached to a nitrogen atom of the radical E, also a carbonyl or sulfonyl group,
E is an R ₆ O-CO-alkylene-NR ₅ -, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -alkylene-NR ₅ - or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -alkylene-NR ₅ group, in each of which the alkylene part, which is straight-chain and contains 1 to 6 carbon atoms, may additionally be substituted by one or two C _1-2 alkyl groups or by an R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-2 alkyl group can, being
R _{5 is} a hydrogen atom,
a C _1-4 alkyl group which is substituted by a hydroxy, C _1-4 alkoxy, carboxy, R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO -R ₉ ) -, amino, C _1-4 -alkylamino or di- (C _1-4 -alkyl) -amino group or can be substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, wherein in the above-mentioned 6th a methylene group in the 4-position can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-4 -alkyl) imino group,
an ethyl or propyl group which is optionally substituted by one or two methyl or ethyl groups, each terminated by a C _1-6 -alkylcarbonylsulfenyl-, C _3-7 -cycloalkylcarbonylsulfenyl-, C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl carbonylsulfenyl, arylcarbonylsulfenyl or aryl-C _1-3 -al kylcarbonylsulfenyl group is substituted,
an ethyl or propyl group optionally substituted by one or two methyl or ethyl groups, each terminated by a C _1-6 alkylcarbonyloxy, C _3-7 cycloalkylcarbonyloxy, C _3-7 cycloalkylC _1-3 alkyl carbonyloxy, arylcarbonyloxy or arylC _1-3 alkylcarbonyloxy group is substituted,
a C _3-7 cycloalkyl or C _3-7 cycloalkylC _1-3 alkyl group,
R ₆ , R ₇ and R ₈ , which may be the same or different, each a hydrogen atom,
a C _1-8 alkyl group which is substituted by a hydroxy, C _1-4 alkoxy, amino, C _1-4 alkyl amino or di (C _1-4 alkyl) amino group or by a 4th - Can be substituted to 7-membered alkyleneimino group, wherein in the above-mentioned 6- to 7-membered alkyleneimino groups each have a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-4 -alkyl) -imino group can be replaced,
a C _4-7 cycloalkyl group optionally substituted by 1 or 2 methyl groups,
a C _3-5 alkenyl or C _3-5 alkynyl group, where the unsaturated part cannot be linked to the oxygen atom,
a C _3-7 cycloalkyl-C _1-4 alkyl, aryl, aryl-C _1-4 alkyl or R _g CO-O- (R _e CR _f ) group, wherein
R _e and R _f , which may be the same or different, each because a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group and
R _{g represents} a C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, C _1-4 alkoxy or C _5-7 cycloalkoxy group,
and R _{9 represents} a C _1-4 alkyl, aryl or aryl-C _1-4 alkyl group,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group which is substituted by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO -R ₉ ) - C _1-4 alkyl group is substituted in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned before,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group which is substituted by two R ₆ OCO or R ₆ OCO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ OCO group and an R ₆ OCO-C _1-4 alkyl group, in which R ₆ is defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by the radical R ₁₀ and additionally on a ring carbon atom by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _{1 -4} -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above and
R _{10 represents} a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl, formyl, C _1-4 alkyl carbonyl or C _1-4 alkyl sulfonyl group,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by the radical R ₁₀ and additionally on ring carbon atoms by two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl groups or by an R ₆ O-CO- Group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group is substituted in which R ₆ and R ₁₀ are defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group, each in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -al kyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R _{9 are defined} as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O- PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group and additionally on ring carbon atoms by one or two R ₆ O-CO- or R ₆ O- CO-C _1-4 alkyl groups or is substituted by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a morpholino or homomorpholino group, each represented by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _{1- 4-} alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) - C _1-4 alkyl group is substituted, in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a morpholino or homomorpholino group which is formed by two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R ₆ is defined as mentioned above,
a pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahydroazepinyl group substituted in the 1-position by the radical R ₁₀ , the abovementioned 5- to 7-membered rings in each case additionally attached to a carbon atom by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O -PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl -, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group are substituted, in which R ₆ to R _{10 are} like are defined above,
a pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahydroazepinyl group substituted in the 1-position by the radical R ₁₀ , the abovementioned 5- to 7-membered rings in each case additionally comprising carbon atoms by two R ₆ O-CO- or R ₆ O-CO -C _1-4 -alkyl groups or are substituted by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl group in which R ₆ and R ₁₀ are defined as mentioned above,
one in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) - C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) - C _1-4 alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 alkyl substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or hexa hydroazepinyl group in which R ₆ to R _{9 are} as defined above,
one in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) - C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) - C _1-4 alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 alkyl substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or hexa hydroazepinyl group, the above-mentioned 5- to 7-membered rings each additionally Carbon atoms are substituted by one or two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group are in which R ₆ to R _{9 are defined} as mentioned above,
a 2-oxomorpholino group which can be substituted by 1 to 4 C _1-2 alkyl groups,
a 2-oxothiomorpholino group which can be substituted by 1 to 4 C _1-2 alkyl groups,
a morpholino or thiomorpholino group which is substituted in the 2-position by a C _1-4 alkoxy group,
a morpholino or thiomorpholino group which is substituted in the 2- and 6-position by a C _1-4 alkoxy group,
a C _1-4 alkyl NR ₅ group in which the C _1-4 alkyl part, which is straight-chain and can additionally be substituted by one or two methyl groups, in each case terminally by a di (C _1-4 - Alkoxy) methyl or tri (C _1-4 alkoxy) methyl group is sub-substituted, where R ₅ is defined as mentioned above,
a C _1-4 -alkyl-NR ₅ group, in which the C _1-4 -alkyl part, which is straight-chain and may additionally be substituted by one or two methyl groups, in each case by one optionally substituted by one or two methyl groups 1,3-dioxolan-2-yl or 1,3-dioxan-2-yl group, where R _{5 is} as defined above,
an R ₁₁ NR ₅ group in which R _{5 is} as defined above and
R _{11 is} a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl-, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-oxo-tetrahy dropyran which is optionally substituted by one or two methyl groups -4-yl-, 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl-, 2-oxo-tetrahydrothiophen-3-yl-, 2-oxo-tetrahydrothiophene-4-yl-, 2-oxo-tetrahydrothiopyran-3-yl-, Represents 2-oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl or 2-oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl group,
an amino group or an amino group optionally substituted by 1 or 2 C _1-4 alkyl groups, in which the alkyl radicals can be the same or different and each alkyl part from position 2 by a hydroxy, C _1-4 alkoxy, amino, C _1-4 -alkylamino- or di- (C _1-4 -alkyl) -amino group or may be substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, one in each of the above-mentioned 6- to 7-membered alkylene imino groups Methylene group in the 4-position can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-4 -alkyl) -imino group,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 to 4 methyl groups,
a 6 to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, in each of which a methyl group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R ₁₀ , by a sulfinyl or Sulfonyl group is replaced, where R ₁₀ is defined as mentioned above,
an imidazolyl group optionally substituted by 1 to 3 methyl groups,
a C _5-7 cycloalkyl group in which a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R ₁₀ , by a sulfinyl or sulfonyl group, where R ₁₀ is defined as mentioned above,
or D together with E represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
a C _1-4 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 fluorine atoms,
a C _3-6 cycloalkyl group,
an aryl, heteroaryl, C _1-4 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, carboxy, C _1-4 alkoxycarbonyl, R _g CO-O- (R _e CR _f ) -O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) or (R ₇ O-PO-R ₉ ) group in which R _e to R _g and R ₇ to R ₉ are defined as mentioned above,
an aminocarbonyl, C _1-4 alkylaminocarbonyl or di (C _1-4 alkyl) aminocarbonyl group or
a carbonyl group which is substituted by a 4- to 7-membered alkylene imine group, wherein in the above-mentioned 6- to 7-membered alkylene imino groups, each methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by one by the rest R ₁₀ substituted imino group, can be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, where R ₁₀ is defined as mentioned above,
F is a C _1-6 alkylene group, an -OC _1-6 alkylene group, where the alkylene part is linked to the radical G, or an oxygen atom, which cannot be linked to a nitrogen atom of the radical G, and
G is an R ₆ O-CO-alkylene-NR ₅ -, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -alkylene-NR ₅ - or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -alkylene-NR ₅ group, in which in each case the alkylene, which is straight-chain and contains 1 to 6 carbon atoms, can additionally be substituted by one or two C ₁₂ alkyl groups or by an R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-2 alkyl group , wherein R ₅ to R ₉ are defined as mentioned above,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group which is substituted by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO -R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group which is substituted by two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R _{6 is} as defined above,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by the radical R ₁₀ and additionally on a ring carbon atom by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _{1 -4} -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R ₁₀ are defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by the radical R ₁₀ and additionally on ring carbon atoms by two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl groups or by an R ₆ O-CO- Group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group is substituted in which R ₆ and R ₁₀ are defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group, each in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -al kyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O- PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group and additionally on ring carbon atoms by one or two R ₆ O-CO- or R ₆ O- CO-C _1-4 alkyl groups or is substituted by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a morpholino or homomorpholino group, each represented by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ OPR ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl- , Bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) - C _{1 -4-} alkyl group in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a morpholino or homomorpholino group which is formed by two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R ₆ is defined as mentioned above,
a pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahydroazepinyl group substituted in the 1-position by the radical R ₁₀ , the abovementioned 5- to 7-membered rings in each case additionally on a carbon atom by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O -PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) - C _1-4 -alkyl -, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R ₁₀ are substituted above he thinks are defined
a pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahydroazepinyl group substituted in the 1-position by the radical R ₁₀ , the abovementioned 5- to 7-membered rings in each case additionally comprising carbon atoms by two R ₆ O-CO- or R ₆ O-CO -C _1-4 -alkyl groups or are substituted by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl group in which R ₆ and R ₁₀ are defined as mentioned above,
one in the 1 position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) - C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) - C _1-4 alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 alkyl group substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or hexa hydroazepinyl group, in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
one in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) - C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) - C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group-substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahy droazepinyl group, the aforementioned 5- to 7-membered rings in each case additionally Carbon atoms are substituted by one or two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group are in which R ₆ to R _{9 are defined} as mentioned above,
a 2-oxomorpholino group which can be substituted by 1 or 2 methyl groups,
a 2-oxomorpholinyl group which is in the 4-position by a hydrogen atom, by a C _1-4 -alkyl-, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 alkyl group is substituted, wherein R ₆ to R _{9 are defined} as mentioned above and the above-mentioned 2-oxomorpholinyl groups are each linked to a carbon atom of group F,
a morpholino or thiomorpholino group which is substituted in the 2-position by a C _1-4 alkoxy group,
a morpholino or thiomorpholino group which is substituted in the 2- and 6-position by a C _1-4 alkoxy group,
a C _1-4 alkyl NR ₅ group in which the C _1-4 alkyl part, which is straight-chain and can additionally be substituted by one or two methyl groups, in each case terminally by a di (C _1-4 - Alkoxy) methyl or tri (C _1-4 alkoxy) methyl group is sub-substituted, where R ₅ is defined as mentioned above,
a C _1-4 -alkyl-NR ₅ group, in which the C _1-4 -alkyl part, which is straight-chain and may additionally be substituted by one or two methyl groups, in each case by one optionally substituted by one or two methyl groups 1,3-dioxolan-2-yl or 1,3-dioxan-2-yl group, where R _{5 is} as defined above,
an R _h NR ₅ group in which R ₅ is defined as mentioned above and R _{h is} a 2-oxotetrahydrofuran-3-yl-, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl- optionally substituted by one or two methyl groups Represents 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl or 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl group,
an amino group or an amino group optionally substituted by 1 or 2 C _1-4 alkyl groups, in which the alkyl radicals can be the same or different and each alkyl part from position 2 by a hydroxy, C _1-4 alkoxy, amino, C _1-4 alkylamino or di (C _1-4 alkyl) amino group or may be substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, where in each of the above-mentioned 6- to 7-membered alkylene groups a methylene group in the 4-position can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-4 -alkyl) -imino group,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group which is optionally substituted by 1 to 4 methyl groups,
a 6 to 7-membered alkyleneimino group, optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, in each of which a methyl group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R ₁₀ , by a sulfinyl or Sulfonyl group, where R _{10 is} as defined above,
an imidazolyl group optionally substituted by 1 to 3 methyl groups,
a C _5-7 cycloalkyl group in which a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R ₁₀ , by a sulfinyl or sulfonyl group, where R _{10 is} as defined above, or
F and G together represent a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
a C _1-6 alkoxy group optionally substituted from position 2 by a hydroxy or C _1-4 alkoxy group,
a C _1-6 alkoxy group which is substituted by an R ₆ O-CO, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) or (R ₇ O-PO-R ₉ ) group, where R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a C _4-7 cycloalkoxy or C _3-7 cycloalkylC _1-4 alkoxy group, an amino group optionally substituted by 1 or 2 C _1-4 alkyl groups,
a 5- to 7-membered alkyleneimino group, wherein in the above-mentioned 6- to 7-membered alkyleneimino groups each a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R ₁₀ , by a sulfinyl - or sulfonyl group can be replaced, where R ₁₀ is defined as mentioned above,
with the proviso that at least one of the radicals E, G or F together with G is an R ₆ O-CO, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) - or (R ₇ O-PO-R ₉ ) - group or
D together with E is an R _g CO-O- (R _e CR _f ) -O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) - or (R ₇ O-PO-R ₉ ) group or
E or G is an optionally substituted 2-oxomorpholinyl group,
a morpholino or thiomor pholino group substituted in the 2-position or in the 2- and 6-position in each case by a C _1-4 alkoxy group,
a di (C _1-4 alkoxy) methyl or tri (C _1-4 alkoxy) methyl group or
an optionally substituted 1,3-dioxolan-2-yl-, 1,3-dioxan-2-yl-, 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl-, 2- Oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran- 4-yl or 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl group or
E an optionally substituted 2-oxo-thiomorpholino group or an optionally substituted 2-oxo-tetrahydrothiophene-3-yl-, 2-oxo-tetrahydrothiophen-4-yl-, 2-oxo-tetrahydrothiopyran-3-yl-, 2- Oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl or 2-oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl group contains.

Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die jeweils durch R₁₂ monosubstituiert, durch R₁₃ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₁₂ monosubstituiert und zusätzlich durch R₁₃ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und
R₁₂ eine Cyano-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfenyl-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C_1-4-Alkyl amino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C_1-4-Alkyl)-C_1-4-alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-4-Alkyl)-C_1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C_1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C_1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R₁₃ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R₁₃, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C_3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen.Among the mentioned in the definition of the above-mentioned groups is a phenyl group aryl portions to be understood that each case be monosubstituted by R _12, R ₁₃ by mono-, di- or tri-substituted or monosubstituted by R ₁₂ and may additionally be ₁₃ mono- or di-substituted by R , where the substituents may be the same or different and
R _{12 is} a cyano, carboxy, C _1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-4 alkylaminocarbonyl, di (C _1-4 alkyl) aminocarbonyl, C _1-4 alkylsulfenyl , C _1-4 alkylsulfinyl, C _1-4 alkylsulfonyl, hydroxy, C _1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethyloxy, nitro, amino, C _1-4 alkylamino, di- (C _1-4 alkyl) amino, C _1-4 alkyl carbonylamino, N- (C _1-4 alkyl) -C _1-4 alkylcarbonylamino, C _1-4 alkylsulfonylamino, N- (C _1-4 alkyl) -C _1-4 alkylsulfonyl amino, aminosulfonyl, C _1-4 alkylaminosulfonyl or di (C _1-4 alkyl) aminosulfonyl group or a carbonyl group which is replaced by a 5- to 7 -linked alkyleneimino group, where in the above-mentioned 6- to 7-membered alkyleneimino groups each a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfin yl, sulfonyl, imino or N- (C _{1- 4} alkyl) imino group can be replaced, and
R _{13 is} a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C _1-4 alkyl, trifluoromethyl or C _1-4 alkoxy group or
two radicals R ₁₃ , if they are bonded to adjacent carbon atoms, together represent a C _3-5 alkylene, methylenedioxy or 1,3-butadien-1,4-ylene group.

Ferner ist unter den bei der Definition der vorstehend erwähn ten Resten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5-gliedrige hete roaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen heteroaromatischen Grup pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substitu iert sein können.Further, among the heteroaryl groups mentioned in the definition of the above-mentioned residues is a 5-membered heteroaromatic group containing an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or
to understand a 6-membered heteroaromatic group which contains one, two or three nitrogen atoms,
wherein the above-mentioned 5-membered heteroaromatic groups each by 1 or 2 methyl or ethyl groups and the above-mentioned 6-membered heteroaromatic groups each by 1 or 2 methyl or ethyl groups or by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom , may be substituted by a trifluoromethyl, hydroxy, methoxy or ethoxy group.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R₁ bis R₃ substituiert ist, wobei
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom darstellen,
R_c und R_d jeweils ein Wasserstoffatom,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine geradkettige C_1-3-Alkylengruppe oder eine -CO-NH-C_2-3-al kylengruppe, in der der Alkylenteil geradkettig ist und die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C über die Carbonyl gruppe erfolgt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung,
E eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-Gruppe, in der der Alkylenteil, wel cher geradkettig ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, zu sätzlich durch eine Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo nyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann, wobei
R₅ eine C_1-4-Alkyl-, R₆O-CO-CH₂-, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe und
R₆ eine C_1-6-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, C_3-6-Cyclo alkylmethyl- oder Benzylgruppe darstellen,
eine durch eine R₆O-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine durch eine R₆O-CO-CH₂-Gruppe substi tuierte Piperidinogruppe, in denen R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 4-Piperidinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl gruppe und in 2- oder 3-Stellung durch eine R₆O-CO-gruppe substituiert ist, wobei R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine (R₇O-PO-OR₈)-CH₂-NR₅- oder (R₇O-PO-R₉)-CH₂-NR₅-Gruppe, wobei R₅ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methyl-, Ethyl- oder R_gCO-O-(R_eCR_f)-Gruppe, wobei
R_e ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe,
R_f ein Wasserstoffatom und
R_g eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder C_5-6-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und R₉ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Tri fluormethyl-, Phenyl- oder R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-Gruppe, in der R_e bis R_g wie vorstehend erwähnt definiert sind,
F eine -O-C_1-4-alkylengruppe, in der der Alkylenteil, der vorzugsweise geradkettig ist, mit dem Rest G veknüpft ist, oder ein Sauerstoffatom, wobei dieses nicht mit einem Stick stoffatom des Restes G verknüpft sein kann, und
G eine R₆O-CO-alkylen-NR₅-Gruppe, in der der Alkylenteil, wel cher geradkettig ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, zu sätzlich durch eine Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo nyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann, wobei R₅ und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine R₆O-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine durch eine R₆O-CO-CH₂-Gruppe substi tuierte Piperidinogruppe, in denen R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 4-Piperidinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO- C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in der der Alkylteil gerad kettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder F und G zusammen ein Wasserstoffatom oder eine gegebenen falls durch eine R₆O-CO-Gruppe substituierte C_1-3-Alkoxygruppe, in der R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste E, G oder F zusammen mit G eine R₆O-CO-, (R₇O-PO-OR₈)- oder (R₇O-PO-CH₃)-Gruppe oder
D zusammen mit E eine R_gCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-Gruppe enthält,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze. Preferred compounds of the above general formula I are those in which
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R ₁ to R ₃ , where
R ₁ and R ₂ , which may be the same or different, each represent a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
a methyl, trifluoromethyl, ethynyl, methoxy or cyano group and
R _{3 represents} a hydrogen atom,
R _c and R _d each represent a hydrogen atom,
X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom,
A an imino group,
B is a carbonyl group,
C is a 1,1- or 1,2-vinylene group, an ethynylene or 1,3-butadien-1,4-ylene group,
D is a straight-chain C _1-3 alkylene group or a -CO-NH-C _2-3 alkylene group in which the alkylene part is straight-chain and the linkage with the adjacent group C takes place via the carbonyl group,
or, if D is bound to a carbon atom of the radical E, also a bond,
E is an R ₆ O-CO-alkylene-NR ₅ group in which the alkylene part, which is straight-chain and contains 1 to 3 carbon atoms, is additionally substituted by a methyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonylmethyl group can be where
R _{5 is} a C _1-4 alkyl, R ₆ O-CO-CH ₂ , cyclopropyl or cyclopropylmethyl group and
R _{6 represents} a C _1-6 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, C _3-6 cyclo alkylmethyl or benzyl group,
a pyrrolidino or piperidino group substituted by an R ₆ O-CO group or a piperidino group substituted by an R ₆ O-CO-CH ₂ group, in which R ₆ is defined as mentioned above,
a 4-piperidinyl group which is substituted in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 -alkyl group in which the alkyl part is straight-chain and R ₆ is defined as mentioned above,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 -alkyl group in which the alkyl part is straight-chain and R ₆ is defined as mentioned above,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by a methyl group and in the 2- or 3-position by an R ₆ O-CO group, where R ₆ is defined as mentioned above,
a (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -CH ₂ -NR ₅ - or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -CH ₂ -NR ₅ group, where R ₅ is defined as mentioned above,
R ₇ and R ₈ , which may be the same or different, each represent a methyl, ethyl or R _g CO-O (R _e CR _f ) group, where
R _{e is} a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
R _{f is} a hydrogen atom and
R _{g represents} a C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or C _5-6 cycloalkoxy group,
and R _{9 represents} a methyl or ethyl group,
or D together with E represents a hydrogen atom, a methyl, trifluoromethyl, phenyl or R _g CO-O- (R _e CR _f ) -O-CO group, in which R _e to R _g are defined as mentioned above ,
F is an -OC _1-4 alkylene group in which the alkylene part, which is preferably straight-chain, is linked to the radical G, or an oxygen atom, which cannot be linked to a nitrogen atom of the radical G, and
G is an R ₆ O-CO-alkylene-NR ₅ group in which the alkylene part, which is straight-chain and contains 1 to 3 carbon atoms, is additionally substituted by a methyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonylmethyl group where R ₅ and R ₆ are defined as mentioned above,
a pyrrolidino or piperidino group substituted by an R ₆ O-CO group or a piperidino group substituted by an R ₆ O-CO-CH ₂ group, in which R ₆ is defined as mentioned above,
a 4-piperidinyl group which is substituted in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 -alkyl group in which the alkyl part is straight-chain and R ₆ is defined as mentioned above,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 -alkyl group in which the alkyl part is straight-chain and R ₆ is defined as mentioned above,
or F and G together represent a hydrogen atom or a C _1-3 alkoxy group, optionally substituted by an R ₆ O-CO group, in which R ₆ is defined as mentioned above,
with the proviso that at least one of the radicals E, G or F together with G represents an R ₆ O-CO, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) or (R ₇ O-PO-CH ₃ ) group or
D together with E contains an R _g CO-O (R _e CR _f ) -O-CO group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R₃ ein Wasserstoffatom darstellen,
R_c und R_d jeweils ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylengruppe,
D eine Methylen- oder -CO-NH-C_2-3-alkylengruppe, in der der Alkylenteil geradkettig ist und die Verknüpfung mit der be nachbarten Gruppe C über die Carbonylgruppe erfolgt,
E eine R₆O-CO-CH₂-NR₅-Gruppe, in der
R₅ eine Methyl- oder R₆O-CO-CH₂-Gruppe darstellt und R₆ je weils eine C_1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom oder eine Methyl gruppe,
F eine -O-C_1-3-alkylengruppe, in der der Alkylenteil geradkettig und mit dem Rest G veknüpft ist, oder ein Sauerstoffatom, wo bei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes G ver knüpft sein kann, und
G eine 4-Piperidinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder eine Pipera zinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R₆O-CO-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in denen jeweils der Alkylteil geradkettig ist und R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder F und G zusammen ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy gruppe mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste E oder G eine R₆O-CO-Gruppe enthält,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} a phenyl group substituted by the radicals R ₁ to R ₃ , in which
R ₁ and R ₂ , which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom and
R _{3 represents} a hydrogen atom,
R _c and R _d each represent a hydrogen atom,
X is a nitrogen atom,
A an imino group,
B is a carbonyl group,
C is a 1,2-vinylene group,
D is a methylene or -CO-NH-C _2-3 alkylene group in which the alkylene part is straight-chain and the linkage with the neighboring group C takes place via the carbonyl group,
E is an R ₆ O-CO-CH ₂ -NR ₅ group in which
R _{5 represents} a methyl or R ₆ O-CO-CH ₂ group and R ₆ each represents a C _1-4 alkyl or cyclohexyl group,
or D together with E represents a hydrogen atom or a methyl group,
F is an -OC _1-3 -alkylene group in which the alkylene part is straight-chain and linked to the radical G, or an oxygen atom, where this cannot be linked to a nitrogen atom of the radical G, and
G is a 4-piperidinyl group which is substituted in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 -alkyl group, or a Pipera zino group which is in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 alkyl group in which the alkyl part in each case is straight-chain and R ₆ is defined as mentioned above,
or F and G together represent a hydrogen atom or a methoxy group with the proviso that at least one of the radicals E or G contains an R ₆ O-CO group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
The compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following processes:
a) implementation of a compound of the general formula

in der
R_a bis R_d, A, F, G und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R _a to R _d , A, F, G and X are as defined in the introduction, with a compound of the general formula

Z₁ - B - C - D - E, (III)
Z ₁ - B - C - D - E, (III)

in der
B bis E wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt.in the
B to E are defined as mentioned at the beginning and
Z _{1 is} a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. represents a chlorine or bromine atom, or a hydroxy group.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy drofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor ganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegen wart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.The reaction is optionally carried out in a solvent or Solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, Benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahy drofuran or dioxane optionally in the presence of an anor ganic or organic base and optionally in counter was expedient to a dehydrating agent Temperatures between -50 and 150 ° C, preferably at tempe temperatures between -20 and 80 ° C.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zeckmäßiger weise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri ethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese orga nischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kön nen, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium karbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.With a compound of general formula III, in which Z _{1 represents} a leaving group, the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, pyridine or 2-dimethylaminopyridine, in the presence of N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), these organic bases also being able to serve as solvents, or in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate, Potassium carbonate or sodium hydroxide solution is advantageously carried out at temperatures between -50 and 150 ° C, preferably at temperatures between -20 and 80 ° C.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z₁ eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py ridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycol diethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart ei nes Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver knüpft ist:With a compound of general formula III, in which Z _{1 represents} a hydroxy group, the reaction is preferably in the presence of a dehydrating agent, for. B. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethyl chlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, hexamethyl disilazane, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcar bodiimide / N-hydroxysuccinimide or additionally 4-hydroxy-benzyl in optionally present -Dimethylamino-py ridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride expediently in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulphonane and, if appropriate, in the presence of a reaction mixture such as 4-ethyl acetate or sulfolane, Dimethylaminopyridine at temperatures between -50 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 80 ° C.
b) For the preparation of compounds of the general formula I in which the radical E is linked to the radical D via a nitrogen atom:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Implementation of a compound of the general formula

in der
R_a bis R_d, A bis D, F, G und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substitu ierte Hydroxy- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R _a to R _d , A to D, F, G and X are defined as mentioned at the beginning and
Z _{2 represents} a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, with a compound of the general formula

H - E', (V)
H - E ', (V)

in der
E' einen der für E eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist.in the
E 'represents one of the radicals mentioned at the outset for E, which is linked to the radical D via a nitrogen atom.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylen chlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethyl ether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor ganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcar bonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropyl amin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkaliha logenid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in ei nem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.The reaction is advantageously carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, Chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane optionally in the presence of an anor ganic or tertiary organic base, e.g. B. sodium car bonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base, e.g. B. triethylamine, or in the presence of N-ethyl-diisopropyl amine (Hünig base), these organic bases simultaneously can also serve as a solvent, and optionally in Presence of a reaction accelerator such as an alkali logenide at temperatures between -20 and 150 ° C, preferably however carried out at temperatures between -10 and 100 ° C. However, the reaction can also be carried out without a solvent or in egg nem excess of the compound used of the general Formula V can be performed.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allge meinen Formel I oder durch intramolekulare Acylierung in eine entsprechende cyclische Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden. If, according to the invention, a compound of general formula I is obtained which contains an amino, alkylamino or imino group, it can be acylated or sulfonylated into a corresponding acyl or sulfonyl compound of general formula I or by intramolecular acylation into a corresponding cyclic compound of the general formula I are transferred or
a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding alkyl compound of the general formula I by means of alkylation or reductive alkylation or
a compound of the general formula I which contains a carboxy or hydroxyphosphoryl group, this can be converted into an appropriate ester of the general formula I by esterification or
a compound of the general formula I which contains a carboxy or ester group, this can be converted into a corresponding amide of the general formula I by reaction with an amine.

Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vor teilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor silan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The subsequent esterification is optionally carried out in a Solvents or solvent mixtures such as methylene chloride, Dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydro furan, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or especially before partially in a corresponding alcohol, if necessary in Presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agents, e.g. B. in the presence of chlorine isobutyl formate, thionyl chloride, trimethyl chlorine silane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcar bodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in Presence of 4-dimethylamino-pyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, purpose moderately at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably as carried out at temperatures between 0 and 80 ° C.

Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.The subsequent ester formation can also be carried out by implementing a Compound that is a carboxy or hydroxyphosphoryl group contains, take place with an appropriate alkyl halide.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe nenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri chlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-DicyclohexylcarbodiimidiN-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt. Subsequent acylation or sulfonylation is given otherwise in a solvent or solvent mixture such as Methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobene zol, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane a corresponding acyl or sulfonyl derivative, if appropriate in the presence of a tertiary organic base or in counter Was an inorganic base or in the presence of water Withdrawal agent, e.g. B. in the presence of chloroformic acid isobutyl ester, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfur acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus tri chloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimidiN-hydroxysuccinimide or 1-Hy droxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylamino-pyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, conveniently at Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at tempera doors between 0 and 80 ° C, carried out.

Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi schen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The subsequent alkylation is optionally in a Lö solvent or solvent mixture such as methylene chloride, Di methylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, Benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent tel such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g. B. with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in the presence of a tertiary organi base or in the presence of an inorganic base moderately at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably as carried out at temperatures between 0 and 100 ° C.

Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent sprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhy drid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtem peratur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie rung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktions mittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.The subsequent reductive alkylation is carried out with an ent speaking carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, Propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borhy drid, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride expediently at a pH of 6-7 and at room temperature temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a Hydrogen pressure of 1 to 5 bar carried out. The methylie tion can also be used as a reduction in the presence of formic acid medium at elevated temperatures, e.g. B. at temperatures between 60 and 120 ° C, be carried out.

Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines ent sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich zeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Ge genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo rid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpent oxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te trachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi schen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The subsequent amide formation is carried out by the implementation of an ent speaking reactive carboxylic acid derivative with a corresponding amine optionally in a solvent or Solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, Benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetra hydrofuran or dioxane, the amine used being the same can serve as solvent in time, optionally in Ge presence of a tertiary organic base or in the presence an inorganic base or with a corresponding car bonic acid in the presence of a dehydrating agent, e.g. B. in the presence of isobutyl chloroformate, thionylchlo rid, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pent oxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodi imide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylamino pyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / Te trachlorocarbon, advantageously at temperatures between between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the implementations described above, given if reactive groups such as hydroxy, carboxy, Phosphono-, O-alkyl-phosphono-, amino-, alkylamino- or Imino groups during the implementation by conventional protective groups protected, which split off after the implementation will.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Bu tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran ylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isoptopyl- oder n-Butylgruppe, die Phe nyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Meth oxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Amino gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
as protective residues for a carboxy group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyran yl group,
as protective residues for a phosphono group, an alkyl group such as the methyl, ethyl, isoptopyl or n-butyl group, the phenyl or benzyl group and
as protective radicals for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Di 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019954816 00004 99880oxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The subsequent subsequent splitting off of one used Protective residue takes place, for example, hydrolytically in one aqueous solvents, e.g. B. in water, isopropanol / water, Acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or di 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019954816 00004 99880oxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as Sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. B. in Presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The removal of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxy However, carbonyl radical is carried out, for example, by hydrogenolysis, e.g. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pal ladium / coal in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid if necessary with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperature between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. The secession of a 2,4-dimethoxybenzyl radical, however, is preferably carried out in Trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycar bonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behand lung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycar bonylrestes is preferably carried out by treatment with a Acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment treatment with iodotrimethylsilane if necessary using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.A trifluoroacetyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as hydrochloric acid if necessary in the presence of a solvent such as acetic acid at tempera tures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium bicarbonate lye optionally in the presence of a solvent such as Te trahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C. A phthalyl radical is preferably cleaved in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.

Die Spaltung nur eines Alkylrestes von einer O,O'-Dialkyl phosphonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethyl-methylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.The cleavage of only one alkyl radical from an O, O'-dialkyl phosphono group is carried out with sodium iodide in a solvent such as acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile or dimethylformamide at temperatures between 40 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 60 and 100 ° C.

Die Abspaltung beider Alkylreste von einer O,O'-Dialkyl-phos phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Methylchlorid, Chloroform oder Aceto nitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.The elimination of both alkyl residues from an O, O'-dialkyl-phos phono group takes place, for example, with iodotrimethylsilane, Bromotrimethylsilane or chlorotrimethylsilane / sodium iodide in a solvent such as methyl chloride, chloroform or aceto nitrile at temperatures between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general form mel I, as already mentioned at the beginning, in their enantiomes ren and / or diastereomers are separated. So at for example cis / trans mixtures in their cis and trans iso mere, and compounds with at least one optically active Carbon atom are separated into their enantiomers.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können. For example, the cis / trans Ge obtained mix into their cis and trans isomers by chromatography, the compounds of general formula I obtained, which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physical chemical differences according to known methods, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are in racemi form, then as mentioned above into the Enantiomers can be separated.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one with the racemic compound salts or derivatives such as e.g. B. ester or amide-forming optically active substance, ins special acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomer thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. B. due to various Solubilities, being from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by the action of appropriate Funds can be released. Particularly common, optically active acids are e.g. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid right, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, asparagine acid or quinic acid. Comes as an optically active alcohol for example (+) - or (-) - menthol and as optically more active Acyl radical in amides for example (+) - or (-) - mentyloxycar bonyl into consideration.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein säure in Betracht.Furthermore, the compounds of formula I obtained in their salts, especially for pharmaceutical use in their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids. Come as acids for this, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, Schwe rock acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, Bern tartaric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy-, Hydroxyphosphoryl-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri ethanolamin in Betracht. In addition, the new compounds of Formula I, if this is a carboxy, hydroxyphosphoryl, Contain sulfo or 5-tetrazolyl group, if desired then in their salts with inorganic or organic Bases, especially for pharmaceutical use in their transfer physiologically acceptable salts. As bases com Here, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and tri ethanolamine into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIV).The compounds of general use as starting materials NEN formulas II to V are known from the literature or one receives this according to procedures known per se from the literature (see Examples I to XIV).

Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allge meinen Formel II durch Umsetzung einer in 6-Stellung entspre chend substituierten Fluornitroverbindung mit einem ent sprechenden Alkoholat und anschließender Reduktion der so er haltenen Nitroverbindung oder
eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV durch Um setzung einer in 6-Stellung entsprechend substituierten Fluor nitroverbindung mit einem entsprechenden Alkoholat, anschlie ßender Reduktion der so erhaltenen Nitroverbindung und an schließend Acylierung mit einer entsprechenden Verbindung.For example, a starting compound of the general formula II is obtained by reacting a fluoronitro compound correspondingly substituted in the 6-position with a corresponding alcoholate and subsequently reducing the nitro compound or
a starting compound of the general formula IV by reacting a fluorine nitro compound correspondingly substituted in the 6-position with a corresponding alcoholate, then reducing the nitro compound thus obtained and then acylating with a corresponding compound.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.As already mentioned at the beginning, the inventive Compounds of general formula I and their physiological tolerated salts valuable pharmacological properties on, especially an inhibitory effect on the epidermal Growth factor receptor (EGF-R) mediated signal transduction, this, for example, by inhibition of the ligands binding, receptor dimerization or tyrosine kinase itself can be effected. It is also possible that the Signal transmission to further downstream components is blocked.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).The biological properties of the new compounds were tested as follows:
The inhibition of EGF-R mediated signal transmission can, for. B. with cells that express human EGF-R and whose survival and proliferation depends on stimulation by EGF or TGF-alpha. An interleukin-3 (IL-3) -dependent cell line of murine origin was used, which was genetically modified in such a way that it expresses functional human EGF-R. The proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see von Rüden, T. et al. In EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et al. in Science 239: 628-631 (1988)).

Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell linie FDC-P₁, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.The FDC-P ₁ cell line, the production of which by Dexter, TM et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Alternatively, however, other growth factor-dependent cells can also be used (see for example Pierce, JH et al. In Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. In Cell 70, 57-67 (1992) and Alexander, WS et al. In EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). For the expression of the human EGF-R cDNA (see Ullrich, A. et al. In Nature 309, 418-425 (1984)), recombining retroviruses were used, as described in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), with the difference that the retroviral vector LXSN (see Miller, AD et al. In BioTechniques 7, 980-990 (1989)) was used to express the EGF-R cDNA and the line was used as the packaging cell GP + E86 (see Markowitz, D. et al. In J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)).

Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO₂ kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 10⁴ Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.The test was carried out as follows:
F / L-HERc cells were in RPMI / 1640 medium (BioWhittaker), supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), at 37 ° C and 5% CO ₂ cultured. To investigate the inhibitory activity of the compounds according to the invention, 1.5 × 10 ⁴ cells per well in triplicates in 96-well plates were cultured in the above medium (200 μl), the proliferation of the cells either using EGF (20 ng / ml) or murine IL-3 was stimulated. Culture supernatants from cell line X63 / 0 mIL-3 served as the source for IL-3 (see Karasuyama, H. et al. In Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). The compounds according to the invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the cultures in various dilutions, the maximum DMSO concentration being 1%. The cultures were incubated at 37 ° C for 48 hours.

Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96^TM AQ_ueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera tion der Zellen zu 50% hemmt (IC₅₀), abgeleitet. Hierbei wur den folgende Ergebnisse erhalten:
To determine the inhibitory activity of the compounds according to the invention, the relative cell number was measured using the Cell Titer 96 ^™ AQ _ueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in OD units. The relative cell number was calculated as a percentage of the control (F / LHERc cells without inhibitor) and the active substance concentration, which inhibits the proliferation of the cells by 50% (IC ₅₀ ), was derived. The following results were obtained:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel zellen (Neoangiogenese).The compounds of general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, such as was shown using the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes, who are caused by hyperfunction of tyrosine kinases the. These are e.g. B. benign or malignant tumors, in particular Tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastatic as well as the abnormal proliferation of vascular endothelium cells (neoangiogenesis).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib rose und hyperreaktiven Atemwegen.The compounds of the invention are also useful for the front prevention and treatment of respiratory and respiratory disorders Lungs with an increased or changed mucus production is accompanied by stimulation of tyrosine kinases is caused, such as. B. in inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive Bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or not allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, α1-An titrypsin deficiency, or for cough, emphysema, pulmonary fibula rose and hyper-reactive airways.

Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Ménétrier, sezernie rende Adenome und Proteinverlustsyndrome.The compounds are also suitable for the treatment of Er diseases of the gastrointestinal tract and bile ducts and -bladder with impaired tyrosine kinase activity go along as z. B. in chronic inflammatory changes changes such as cholecystitis, Crohn's disease, colitis ulcerative ulcers, and ulcers in the gastrointestinal tract or as in Diseases of the gastrointestinal tract with an increased Secretion go hand in hand, occur like M. Ménétrier, sezernie end adenomas and protein loss syndromes.

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.In addition, the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts for the treatment of others Diseases used by aberrant function of Tyrosine kinases are caused, such as. B. Epidermal Hyper proliferation (psoriasis), inflammatory processes, crane immune system, hematopoietic hyperproliferation Cells etc.

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti litäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.Due to their biological properties, inventions compounds according to the invention alone or in combination with whose pharmacologically active compounds are used den, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase inhibitors (e.g. Eto poside), mitosis inhibitors (e.g. vinblastine), with nucleus acid-interacting compounds (e.g. cis-platinum, cyclo phosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. tamoxifen), Inhibitors of metabolic processes (e.g. 5-FU etc.), cytokines (e.g. interferons), antibodies etc. For the treatment of Respiratory diseases can use these compounds alone or in Combination with other respiratory therapies, such as B. secret tolytic, broncholytic and / or anti-inflammatory seeds are used. For the treatment of Diseases in the gastrointestinal tract can cause this Connections also alone or in combination with Moti given substances that affect lity or secretion will. These combinations can be either simultaneous or be administered sequentially.

Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation ins besondere Aerosolformulierungen geeignet sind.The use of these compounds either alone or in Combination with other active substances can be intravenous, subcutaneous, intramuscularly, intraperitoneally, intranasally, by inhalation or transdermally or orally, with inhalation ins special aerosol formulations are suitable.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.In pharmaceutical application, the fiction moderate connections usually in warm-blooded vertebrates, especially in humans, in doses of 0.01-100 mg / kg Body weight, preferably used at 0.1-15 mg / kg. To These are administered using one or more common methods inert carriers and / or diluents, e.g. B. with Corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cell loose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, Water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearylal alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as Hard fat or their suitable mixtures in conventional galenic Preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions Sions, solutions, sprays or suppositories incorporated.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken: The following examples are intended to illustrate the present invention explain in more detail without restricting them:

Preparation of the starting compounds Example I 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - ((ethoxycarbonyl) me thyl] -piperazin-1-yl} propyloxy-quinazoline

Zu 465 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin in 20 ml Ethanol werden 180 mg Eisenpulver gegeben. Das Reaktionsge misch wird zum Sieden erhitzt und mit 0.6 ml Eisessig ver setzt, anschließend werden noch 2 ml Wasser zupipettiert. Die Reaktionslösung färbt sich dunkel und wird noch etwa eine halbe Stunde bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit 3 ml 4 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird ab getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrock net und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit etwas Diethylether verrührt, abgesaugt und nachgewaschen. Die erhaltenen hell grauen Kristalle werden im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 350 mg (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 183-189°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545 [M+H]⁺ To 465 mg of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) - methyl] -piperazin-1-yl} propyloxy) -6-nitro-quinazoline in 20 ml of ethanol are 180 mg of iron powder given. The reaction mixture is heated to boiling and mixed with 0.6 ml of glacial acetic acid, then 2 ml of water are added with a pipette. The reaction solution turns dark and is heated for about half an hour until the reaction is complete. The solvent is distilled off on a rotary evaporator, the residue is taken up in methylene chloride and made alkaline with 3 ml of 4N sodium hydroxide solution. The organic phase is separated and the aqueous phase extracted with methylene chloride. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is stirred with a little diethyl ether, suction filtered and washed. The light gray crystals obtained are dried in a desiccator.
Yield: 350 mg (79% of theory),
Melting point: 183-189 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 543, 545 [M + H] ⁺

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(isopropyloxy carbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin (die Umsetzung wird in Dioxan statt in Ethanol durchgeführt)
Schmelzpunkt: 188-193°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559 [M+H]⁺
(2) 6-Amino-4-((3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyclohexyloxy carbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin (die Um setzung wird in Dioxan statt in Ethanol durchgeführt)
Schmelzpunkt: 166-169°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 597, 599 [M+H]⁺
(3) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[2-(ethoxycarbo nyl)ethyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 120-123°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559 [M+H]⁺
(4) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(ethoxycarbo nyl)propyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 119-122°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 571, 573 [M+H]⁺
(5) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-y1}ethoxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 147-161°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 529, 531 [M+H]⁺
(6) 6 -Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperidin-4-yl}oxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 202°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺
(7) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 155°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 514, 516 [M+H]⁺
(8) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 143°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 528, 530 [M+H]⁺
(9) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 181°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 544 [M+H]⁺
(10) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyphos phoryl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 201-205°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 607, 609 [M+H]⁺
(11) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 158-160°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 571, 573 [M+H]⁺
(12) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-chinazolin
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 488, 490 [M+H]⁺
(13) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)aminol-7-(2-{N-[(ethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}ethoxy)-chinazolin
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
(14) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 209°C
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester)
(15) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}butyloxy)-chinazolin
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
(16) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclohexyl methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 234°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 401, 403 [M+H]⁺
(17) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclohexyloxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 176°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 387, 389 [M+H]⁺
(18) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino-7-cyclobutyloxy chinazolin
Schmelzpunkt: 238-239°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 359, 361 [M+H]⁺
(19) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclobutyl methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 214-215°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 373, 375 [M+H]⁺ (20) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopentyl methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 218-219°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 387, 389 [M+H]⁺
(21) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(2-cyclopro pylethoxy)-chinazolin
Schmelzpunkt: 188-190°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 373, 375 [M+H]⁺
(22) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopentyl oxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 204°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 373, 375 [M+H]⁺
(23) 6-Amino-4-[(3-chlorphenyl)amino]-7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 208-209°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 301, 303 [M+H]⁺
(24) (R)-6-Amino-4-[(1-phenylethyl)amino]-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te wäßrige Ammoniak-Lösung = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 295 [M+H]⁺ The following compounds are obtained analogously to Example I:
(1) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(isopropyloxy carbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) quinazoline (the reaction is carried out in dioxane instead of in ethanol)
Melting point: 188-193 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 557, 559 [M + H] ⁺
(2) 6-Amino-4 - ((3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(cyclohexyloxy carbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -quinazoline (the reaction is carried out in Dioxane carried out instead of in ethanol)
Melting point: 166-169 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 597, 599 [M + H] ⁺
(3) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] piperazin-1-yl} propyloxy) quinazoline
Melting point: 120-123 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 557, 559 [M + H] ⁺
(4) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4- [3- (ethoxycarbonyl) propyl] piperazin-1-yl} propyloxy) quinazoline
Melting point: 119-122 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 571, 573 [M + H] ⁺
(5) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (2- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-y1} ethoxy) quinazoline
Melting point: 147-161 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 529, 531 [M + H] ⁺
(6) 6 -Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7 - ({1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -piperidin-4-yl} oxy) -quinazoline
Melting point: 202 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 500, 502 [M + H] ⁺
(7) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7 - ({1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidin-4-yl} methoxy) quinazoline
Melting point: 155 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 514, 516 [M + H] ⁺
(8) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (2- {1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidin-4-yl} ethoxy) quinazoline
Melting point: 143 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 528, 530 [M + H] ⁺
(9) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidin-4-yl} propyloxy) quinazoline
Melting point: 181 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 542, 544 [M + H] ⁺
(10) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(diethoxyphos phoryl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) quinazoline
Melting point: 201-205 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 607, 609 [M + H] ⁺
(11) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(butyloxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) quinazoline
Melting point: 158-160 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 571, 573 [M + H] ⁺
(12) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} propyloxy) quinazoline
R _f value: 0.49 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 488, 490 [M + H] ⁺
(13) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) aminol-7- (2- {N - [(ethoxycar bonyl) methyl] -N-methylamino} ethoxy) quinazoline
R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
(14) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropyl methoxy-quinazoline
Melting point: 209 ° C
R _f value: 0.68 (silica gel, ethyl acetate)
(15) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} butyloxy) quinazoline
R _f value: 0.44 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
(16) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclohexyl methoxy-quinazoline
Melting point: 234 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 401, 403 [M + H] ⁺
(17) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclohexyloxyquinazoline
Melting point: 176 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 387, 389 [M + H] ⁺
(18) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-7-cyclobutyloxy quinazoline
Melting point: 238-239 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 359, 361 [M + H] ⁺
(19) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutyl methoxy-quinazoline
Melting point: 214-215 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 373, 375 [M + H] ⁺ (20) 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopentyl methoxy-quinazoline
Melting point: 218-219 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 387, 389 [M + H] ⁺
(21) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2-cyclopropylethoxy) quinazoline
Melting point: 188-190 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 373, 375 [M + H] ⁺
(22) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopentyl oxyquinazoline
Melting point: 204 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 373, 375 [M + H] ⁺
(23) 6-Amino-4 - [(3-chlorophenyl) amino] -7-methoxy-quinazoline
Melting point: 208-209 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 301, 303 [M + H] ⁺
(24) (R) -6-Amino-4 - [(1-phenylethyl) amino] -7-methoxy-quinazoline
R _f value: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 9: 1: 0.1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 295 [M + H] ⁺

Example II 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] pipe razin-1-yl} propyloxyl-6-nitro-quinazoline

Zu 780 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(piperazin-1-yl)propyl oxy]-6-nitro-chinazolin und 0.55 ml Triethylamin in 7 ml Ace tonitril werden 292 mg Bromessigsäureethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur, dann ca. 1.5 Stunden bei 65°C und anschließend noch weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Da die Umsetzung nicht vollständig ist, werden noch zweimal je 2 Tropfen Bromessigsäureethylester nachgegeben. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rück stand zwischen reichlich Essigester und verdünnter Kaliumcar bonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gelbliche, harzartige Rohprodukt wird aus 7 ml Ethanol umkristallisiert. Die gelben Kristalle werden mit etwas kaltem Ethanol nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 640 mg (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 75°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575 [M+H]⁺ 292 mg of ethyl bromoacetate are added to 780 mg of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- [3- (piperazin-1-yl) propyl oxy] -6-nitroquinazoline and 0.55 ml of triethylamine in 7 ml of acetonitrile. The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature, then for about 1.5 hours at 65 ° C. and then for a further 2 days at room temperature. Since the reaction is not complete, 2 drops of ethyl bromoacetate are added twice. The reaction solution is concentrated and the residue was distributed between copious ethyl acetate and dilute potassium carbonate solution. The organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The yellowish, resinous crude product is recrystallized from 7 ml of ethanol. The yellow crystals are washed with a little cold ethanol and dried in a desiccator.
Yield: 640 mg (70% of theory),
Melting point: 75 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 573, 575 [M + H] ⁺

Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(isopropyloxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 71-74°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 587, 589 [M+H]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyclohexyloxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 80-100°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 627, 629 [M+H]⁺
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin (Reaktion wird mit Acrylsäureethylester in Ethanol durchgeführt)
Schmelzpunkt: 153-156°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 587, 589 [M+H]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(ethoxycarbonyl)pro pyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 50-58°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 601, 603 [M+H]⁺
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}ethoxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 103-120°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 559, 561 [M+H]⁺
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}oxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 151°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 530, 532 [M+H]⁺
(7) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 189°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 544, 546 [M+H]⁺
(8) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}ethoxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 185-187°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 558, 560 [M+H]⁺
(9) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 101°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 572, 574 [M+H]⁺
(10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 70-75°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 601, 603 [M+H]⁺ The following compounds are obtained analogously to Example II:
(1) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(isopropyloxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6-nitro-quinazoline
Melting point: 71-74 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 587, 589 [M + H] ⁺
(2) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(cyclohexyloxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6-nitroquinazoline
Melting point: 80-100 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 627, 629 [M + H] ⁺
(3) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] - piperazin-1-yl} propyloxy) -6-nitro-quinazoline (reaction is carried out with ethyl acrylate carried out in ethanol)
Melting point: 153-156 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 587, 589 [M + H] ⁺
(4) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4- [3- (ethoxycarbonyl) per pyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6-nitro-quinazoline
Melting point: 50-58 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 601, 603 [M + H] ⁺
(5) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (2- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl} ethoxy) -6-nitro-quinazoline
Melting point: 103-120 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 559, 561 [M + H] ⁺
(6) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7 - ({1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperidin-4-yl} oxy) -6-nitro-quinazoline
Melting point: 151 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 530, 532 [M + H] ⁺
(7) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7 - ({1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperidin-4-yl} methoxy) -6-nitro-quinazoline
Melting point: 189 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 544, 546 [M + H] ⁺
(8) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (2- {1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidin-4-yl} ethoxy) -6-nitro-quinazoline
Melting point: 185-187 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 558, 560 [M + H] ⁺
(9) 4 - [(3-Bromophenyl) amino-7- (3- {1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidin-4-yl} propyloxy) -6-nitro-quinazoline
Melting point: 101 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 572, 574 [M + H] ⁺
(10) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(butyloxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6-nitro-quinazoline
Melting point: 70-75 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 601, 603 [M + H] ⁺

Example III 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7- [3- (piperazin-1-yl) propyl oxy] quinazoline

Zu einer Suspension aus 7.05 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-ni tro-7-{3-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]propyloxy}- chinazolin in 80 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 15 ml Trifluoressigsäure getropft. Unter Gasent wicklung entsteht rasch eine dunkle Lösung, die noch ca. 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der harzartige Rück stand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Eiswasser ver setzt und unter Rühren mit 4 N Natronlauge vorsichtig alkalisch gestellt. Durch Zugabe von weiterem Methylenchlorid und Metha nol wird teilweise ausgefallenes Produkt in Lösung gebracht. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid/Me thanol (9 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge engt. Das Rohprodukt wird mit 25 ml tert.-Butylmethylether zum Sieden erhitzt, unter Rühren abgekühlt und abgesaugt. Die auf diese Weise erhaltenen gelben Kristalle werden mit Diethyl ether nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5.16 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 179-182°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 487, 489 [M+H]⁺ To a suspension of 7.05 g of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7- {3- [4- (tert-butyloxycarbonyl) piperazin-1-yl] propyloxy} quinazoline in 80 ml 15 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise to methylene chloride at room temperature with stirring. A dark solution quickly forms under gas evolution and is stirred for about 1.5 hours at room temperature. The reaction solution is concentrated on a rotary evaporator. The resinous residue was taken up in methylene chloride, mixed with ice water and carefully made alkaline with stirring with 4 N sodium hydroxide solution. By adding further methylene chloride and methanol, partially precipitated product is brought into solution. The aqueous phase is separated off and extracted with methylene chloride / methanol (9: 1). The combined extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is heated to boiling with 25 ml of tert-butyl methyl ether, cooled with stirring and suction filtered. The yellow crystals obtained in this way are washed with diethyl ether and dried.
Yield: 5.16 g (88% of theory),
Melting point: 179-182 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 487, 489 [M + H] ⁺

Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-[2-(piperazin-1-yl)eth oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 133-136°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 473, 475 [M+H]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-[(piperidin-4-yl)oxy]- chinazolin
Schmelzpunkt: 131°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 444, 446 [M+H]⁺
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-[(piperidin-4-yl)meth oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 145°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 458, 460 [M+H]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-nitro-7-[2-(piperidin-4-yl)eth oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 228°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 472, 474 [M+H]⁺
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(piperidin-4-yl)pro pyloxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 194°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 486, 488 [M+H]⁺ The following compounds are obtained analogously to Example III:
(1) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7- [2- (piperazin-1-yl) eth oxy] quinazoline
Melting point: 133-136 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 473, 475 [M + H] ⁺
(2) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7 - [(piperidin-4-yl) oxy] quinazoline
Melting point: 131 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 444, 446 [M + H] ⁺
(3) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7 - [(piperidin-4-yl) meth oxy] quinazoline
Melting point: 145 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 458, 460 [M + H] ⁺
(4) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6-nitro-7- [2- (piperidin-4-yl) eth oxy] quinazoline
Melting point: 228 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 472, 474 [M + H] ⁺
(5) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7- [3- (piperidin-4-yl) per pyloxy] quinazoline
Melting point: 194 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 486, 488 [M + H] ⁺

Example IV 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7- {3- [4- (tert-butyloxycarbo nyl) piperazin-1-yl] propyloxy} quinazoline

Zu einer Lösung aus 6.35 g 3-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-pi perazin-1-yl]-propan-1-ol in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre 1.08 g Natriumhydrid gegeben. Die Suspension wird ca. 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden 4.72 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-fluor- 6-nitro-chinazolin in 20 ml Tetrahydrofuran dazugegeben. Das Reaktionsgemisch färbt sich unter Gasentwicklung dunkelrot braun und wird ca. 25 Minuten unter leichtem Rückfluß erhitzt. Da nur eine teilweise Umsetzung stattgefunden hat, werden an schließend nochmals 0.52 g Natriumhydrid zugegeben. Das Reak tionsgemisch wird weitete 40 Minuten erhitzt, bis die Umset zung beendet ist. Die abgekühlte Reaktionslösung wird auf ca. 250 ml Eiswasser gegossen und mit wenig Zitronensäure neutra lisiert. Das teilweise ausgefallene Produkt wird mit Essig ester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wenig Wasser, gefolgt von gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 11.30 g Rohprodukt als dunkles Harz, welches mit 25 ml Methanol unter Rühren zum Sieden erhitzt wird, wobei das Pro dukt auskristallisiert. Die Suspension wird mit Eiswasser ab gekühlt und abgesaugt. Die erhaltenen bräunlich-gelben Kris talle werden mit 10 ml kaltem Methanol nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 7.08 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 152-156°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 587, 589 [M+H]⁺ 1.08 g of sodium hydride are added under a nitrogen atmosphere to a solution of 6.35 g of 3- [4- (tert-butyloxycarbonyl) pi perazin-1-yl] propan-1-ol in 100 ml of tetrahydrofuran. The suspension is stirred for about 10 minutes at room temperature, then 4.72 g of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitro-quinazoline in 20 ml of tetrahydrofuran are added. The reaction mixture turns dark red brown with the evolution of gas and is heated under gentle reflux for about 25 minutes. Since only a partial reaction has taken place, another 0.52 g of sodium hydride are then added. The reaction mixture is heated for a further 40 minutes until the reaction is complete. The cooled reaction solution is poured onto about 250 ml of ice water and neutralized with a little citric acid. The partially precipitated product is extracted with vinegar ester. The combined extracts are washed with a little water, followed by saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. 11.30 g of crude product are obtained as a dark resin, which is heated to boiling with 25 ml of methanol with stirring, the product crystallizing out. The suspension is cooled with ice water and suction filtered. The brownish-yellow crystals obtained are washed with 10 ml of cold methanol and dried in a desiccator.
Yield: 7.08 g (92% of theory),
Melting point: 152-156 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 587, 589 [M + H] ⁺

Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-{2-[4-(tert.-butyloxycar bonyl)-piperazin-1-yl]ethoxy}-chinazolin
Schmelzpunkt: 219-222°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575 [M+H]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-nitro-7-{1-(tert.-butyloxycar bonyl)-piperidin-4-yl]oxy}-chinazolin
Schmelzpunkt: 190°C
Massenspektrum (ESY): m/z = 542, 544 [M+H]^-
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-{[1-(tert.-butyloxycar bonyl)-piperidin-4-yl]methoxy}-chinazolin
Schmelzpunkt: 240°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 558, 560 [M+H]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-{2-[1-(tert.-butyloxycar bonyl)-piperidin-4-yl]ethoxy}-chinazolin
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 572, 574 [M+H]⁺
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-7-{3-[1-(tert.-butyloxycar bonyl)-piperidin-4-yl]propyloxy}-chinazolin
Schmelzpunkt: 203°C
Massenspektrum (ESI^-) m/z = 584, 586 [M-H]^-
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- propyloxy]-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.84 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺) m/z = 533, 535 [M+H]⁺
(7) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 206-208°C
Massenspektrum (ESP): m/z = 519, 521 [M+H]⁺
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 211-213°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 389, 391 [M+H]⁺
(9) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-[4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyloxy]-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 545, 547 [M-H]^-
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclohexylmethoxy- 6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 258°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 431, 433 [M+H]⁺
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclohexyloxy-6-nitro- chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.- butylat als Base)
Schmelzpunkt: 196°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 417, 419 [M+H]⁺
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclobutyloxy-6-nitro- chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.- butylat als Base)
Schmelzpunkt: 230-231°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 389, 391 [M+H]⁺
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclobutylmethoxy- 6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 223-225°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 403, 405 [M+H]⁺
(14) 4-((3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopentylmethoxy- 6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 220-224°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 417, 419 [M+H]⁺
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(2-cyclopropylethoxy)- 6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Ka lium-tert.-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 200-202°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 403, 405 [M+H]⁺
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopentyloxy-6-ni tro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium- tert.-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 224°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 403, 405 [M+H]⁺
(17) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-chinazolin (Durchführung mit Natriummethylat in Tetrahydrofuran)
Schmelzpunkt: 199-201°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 331, 333 [M+H]⁺
(18) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-chinazolin (Durchführung mit Natriummethylat in Tetrahydrofuran)
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 325 [M+H]⁺ The following compounds are obtained analogously to Example IV:
(1) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7- {2- [4- (tert-butyloxycarbonyl) piperazin-1-yl] ethoxy} quinazoline
Melting point: 219-222 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 573, 575 [M + H] ⁺
(2) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6-nitro-7- {1- (tert-butyloxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy} quinazoline
Melting point: 190 ° C
Mass spectrum (ESY): m / z = 542, 544 [M + H] ^-
(3) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7 - {[1- (tert-butyloxycarbonyl) piperidin-4-yl] methoxy} quinazoline
Melting point: 240 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 558, 560 [M + H] ⁺
(4) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7- {2- [1- (tert-butyloxycarbonyl) piperidin-4-yl] ethoxy} quinazoline
Melting point: 208 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 572, 574 [M + H] ⁺
(5) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7- {3- [1- (tert-butyloxycarbonyl) piperidin-4-yl] propyloxy} quinazoline
Melting point: 203 ° C
Mass spectrum (ESI ^- ) m / z = 584, 586 [MH] ^-
(6) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- [3- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyloxy] -6-nitroquinazoline
R _f value: 0.84 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ) m / z = 533, 535 [M + H] ⁺
(7) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethoxy] -6-nitro-quinazoline
Melting point: 206-208 ° C
Mass spectrum (ESP): m / z = 519, 521 [M + H] ⁺
(8) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-6-nitro-quinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 211-213 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 389, 391 [M + H] ⁺
(9) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- [4- (tert-butyldimethylsilyloxy) butyloxy] -6-nitro-quinazoline
R _f value: 0.73 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 545, 547 [MH] ^-
(10) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclohexylmethoxy-6-nitroquinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 258 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 431, 433 [M + H] ⁺
(11) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclohexyloxy-6-nitroquinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 196 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 417, 419 [M + H] ⁺
(12) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6-nitroquinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 230-231 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 389, 391 [M + H] ⁺
(13) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutylmethoxy-6-nitro-quinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 223-225 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 403, 405 [M + H] ⁺
(14) 4 - ((3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopentylmethoxy-6-nitro-quinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as the base)
Melting point: 220-224 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 417, 419 [M + H] ⁺
(15) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2-cyclopropylethoxy) - 6-nitro-quinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 200-202 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 403, 405 [M + H] ⁺
(16) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopentyloxy-6-nitro-quinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 224 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 403, 405 [M + H] ⁺
(17) 4 - [(3-chlorophenyl) amino] -7-methoxy-6-nitroquinazoline (carried out with sodium methylate in tetrahydrofuran)
Melting point: 199-201 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 331, 333 [M + H] ⁺
(18) (R) -4 - [(1-phenylethyl) amino] -7-methoxy-6-nitroquinazoline (carried out with sodium methylate in tetrahydrofuran)
R _f value: 0.17 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 325 [M + H] ⁺

Example V 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4-bromo-1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - quinazoline

Zu einer Lösung aus 1.65 g 4-Brom-2-butensäure in 15 ml Methy lenchlorid werden bei Raumtemperatur 1.74 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gas entwicklung vorüber ist. Das entstandene Säurechlorid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lösungsmittel be freit. Das braune, ölige Rohprodukt wird in 25 ml Tetrahydro furan aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung zu einer Lösung aus 3.15 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-amino-chinazolin und 2.30 ml Hünigbase in 25 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsge misch wird 30 Minuten unter Eiskühlung und anschließend noch 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wer den 25 ml Wasser und 50 ml Essigester zugesetzt. Die organi sche Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge engt. Der Rückstand wird zur weiteren Reinigung in 30 ml Essigester aufgekocht und heiß abfiltriert. Das gelbe, kris talline Produkt wird mit heißem Essigester nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.00 g (65% der Theorie),
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 463 [M+H]⁺ 1.74 ml of oxalyl chloride and a drop of dimethylformamide are added to a solution of 1.65 g of 4-bromo-2-butenoic acid in 15 ml of methylene chloride at room temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature for about an hour until the evolution of gas has ended. The acid chloride formed is largely freed from the solvent on a rotary evaporator in vacuo. The brown, oily crude product is taken up in 25 ml of tetrahydro furan and added dropwise with cooling in an ice bath to a solution of 3.15 g of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-amino-quinazoline and 2.30 ml of Hünig base in 25 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for 30 minutes under ice cooling and then for a further 1.5 hours at room temperature. For working up who added 25 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. For further purification, the residue is boiled in 30 ml of ethyl acetate and filtered off hot. The yellow, crystalline product is washed with hot ethyl acetate and dried.
Yield: 3.00 g (65% of theory),
R _f value: 0.33 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 9: 1: 0.1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 463 [M + H] ⁺

Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-brom-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.38 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) The following connection is obtained analogously to Example V:
(1) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4-bromo-1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
R _f value: 0.38 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), Ace tonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)

Example VI 3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} propylamine hydro chloride

Zu einer Lösung aus 6.10 g N-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)- propyl]-sarcosinethylester in 40 ml Methylenchlorid werden unter Eisbad-Kühlung 20 ml Trifluoressigsäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend noch etwa drei Stunden bei 0°C gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Zur Aufarbei tung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum weitestgehend abdestilliert. Der Rückstand wird in etherischer Salzsäurelösung aufgenommen und erneut bis zur Trockne einge engt.
Ausbeute: 4.72 g (86% der Theorie),
R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Acetonitril/Wasser/Trifluoessigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 174 [M]⁺ 20 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise to a solution of 6.10 g of N- [3- (tert-butyloxycarbonylamino) propyl] sarcosine ethyl ester in 40 ml of methylene chloride while cooling in an ice bath. The reaction mixture is then stirred at 0 ° C. for about three hours until the evolution of gas has ended. For working up, the solvent is largely distilled off in vacuo on a rotary evaporator. The residue is taken up in ethereal hydrochloric acid solution and again concentrated to dryness.
Yield: 4.72 g (86% of theory),
R _f value: 0.80 (silica gel, acetonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 174 [M] ⁺

Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 2-{N-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}ethylamin-di hydrochlorid
R_f-Wert: 0.74 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 161 [M+H]⁺ The following compound is obtained analogously to Example VI:
(1) 2- {N - [(Ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} ethylamine di hydrochloride
R _f value: 0.74 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), acetonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 161 [M + H] ⁺

Example VII N- [3- (tert-Butyloxycarbonylamino) propyl] sarcosine ethyl ester

Zu einer Mischung aus 11.55 g Sarcosinethylesterhydrochlorid und 28.8 ml Hünig-Base in 200 ml Acetonitril wird unter Eis bad-Kühlung innerhalb von 30 Minuten eine Lösung aus 17.90 g 3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)propylbromid in 50 ml Acetoni tril getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch im Eisbad über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wird das Lö sungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rück stand in tert.-Butylmethylether aufgenommen und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat ge trocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kiesel gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak-Lösung (100 : 2 : 0.1) chromatographiert.
Ausbeute: 20.62 g (30% der Theorie),
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te wäßrige Ammoniak-Lösung = 20 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 275 [M+H]⁺ A solution of 17.90 g of 3- (tert-butyloxycarbonylamino) propyl bromide in 50 ml of acetonitrile is added dropwise to a mixture of 11.55 g of sarcosine ethyl ester hydrochloride and 28.8 ml of Hünig base in 200 ml of acetonitrile with ice-bath cooling within 30 minutes. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature in an ice bath overnight. Then the solvent is distilled off on a rotary evaporator, the residue was taken up in tert-butyl methyl ether and washed with ice water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is chromatographed on a silica gel column with methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution (100: 2: 0.1).
Yield: 20.62 g (30% of theory),
R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 20: 1: 0.1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 275 [M + H] ⁺

Analog Beispiel VII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) N-[2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-ethyl]-sarcosinethyl ester
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 261 [M+H]⁺ The following compound is obtained analogously to Example VII:
(1) N- [2- (tert-Butyloxycarbonylamino) ethyl] sarcosine ethyl ester
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.5)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 261 [M + H] ⁺

Example VIII 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(diethoxyphosphoryl) methyl] - piperazin-1-yl} propyloxy) -6-nitro-quinazoline

Zu einer Suspension aus 487 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-ni tro-7-[3-(piperazin-1-yl)propyloxy]-chinazolin in 3 ml Dioxan werden 0.08 ml einer 37%igen Formaldehydlösung gegeben. Die Suspension wird im Ölbad kurz erhitzt, bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend werden unter Rühren bei Raumtemperatur 0.16 ml Diethylphosphit zupipettiert. Das Reaktionsgemisch wird zunächst noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur ge rührt, dann im Ölbad auf 90-100°C erhitzt. Nach weiteren drei Stunden ist die Umsetzung beendet. Die Reaktionslösung wird eingeengt, der Rückstand mit Eiswasser verrührt, abfiltriert und im Exsikkator getrocknet. Das Rohprodukt wird chromatogra phisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol (9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 540 mg (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140-143°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 637, 639 [M+H]⁺ 0.08 ml of a 37% formaldehyde solution are added to a suspension of 487 mg of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-nitro-7- [3- (piperazin-1-yl) propyloxy] -quinazoline in 3 ml of dioxane given. The suspension is briefly heated in an oil bath until a clear solution is obtained. Then 0.16 ml of diethyl phosphite are pipetted in with stirring at room temperature. The reaction mixture is initially stirred for a further half an hour at room temperature, then heated to 90-100 ° C. in an oil bath. The implementation is complete after a further three hours. The reaction solution is concentrated, the residue is stirred with ice water, filtered off and dried in a desiccator. The crude product is purified chromatographically on a silica gel column with methylene chloride / ethanol (9: 1).
Yield: 540 mg (85% of theory),
Melting point: 140-143 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 637, 639 [M + H] ⁺

Example IX 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- {3- [4- (carboxymethyl) pipe razin-1-yl] propyloxy} quinazoline

Zu einer Lösung aus 440 mg 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]- 7-(3-{4-[(butyloxycarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)- chinazolin in 25 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol werden 2.0 ml 1.0 N Natronlauge gegeben. Die entstandene dunkle Lö sung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak tionsgemisch wird mit 2.0 ml 1.0 N Salzsäure neutralisiert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der braune, harzartige Rückstand wird in Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) aufgenommen und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt, mit Toluol nachgedampft und im Exsikkator getrocknet.To a solution of 440 mg 6-amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] - 7- (3- {4 - [(butyloxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) - quinazoline in 25 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of methanol 2.0 ml of 1.0 N sodium hydroxide solution. The resulting dark lion solution is stirred overnight at room temperature. The reak tion mixture is neutralized with 2.0 ml of 1.0 N hydrochloric acid and freed from solvent on a rotary evaporator. The brown one resinous residue is dissolved in methylene chloride / methanol (9: 1) picked up and vacuumed. The filtrate is concentrated using Evaporated toluene and dried in a desiccator.

Das braune Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 460 mg (116% der Theorie)
R_f-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 513, 515 [M-H]^- The brown raw product is implemented without further purification.
Yield: 460 mg (116% of theory)
R _f value: 0.50 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), acetonitrile / water / trifluoroacetic acid = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 513, 515 [MH] ^-

Analog Beispiel IX wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[(2-carboxy-vinyl)- carbonyl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 457, 459 [M+H]⁺ The following compound is obtained analogously to Example IX:
(1) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[(2-carboxy-vinyl) - carbonyl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.55 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), Ace tonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 457, 459 [M + H] ⁺

Example X 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N- methylamino} propyloxy) -6-nitro-quinazoline

Eine Mischung aus 1.40 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(me thylsulfonyloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin und 5.60 g Sarcosinethylester wird 2.5 Stunden bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Eiswasser verrührt. Die über stehende gelbe Emulsion wird dekantiert und der orangegelbe, schleimige Niederschlag in Methylenchlorid gelöst, über Na triumsulfat getrocknet und eingeengt. Das orangebraune Roh produkt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (96 : 4) gereinigt.
Ausbeute: 763 mg (52% der Theorie)
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 518, 520 [M+H]⁺ A mixture of 1.40 g of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- [3- (methylsulfonyloxy) propyloxy] -6-nitro-quinazoline and 5.60 g of ethyl sarcosine is stirred at 110 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture is stirred with 100 ml of ice water. The yellow emulsion above is decanted and the orange-yellow, slimy precipitate is dissolved in methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated. The orange-brown crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol (96: 4).
Yield: 763 mg (52% of theory)
R _f value: 0.65 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 518, 520 [M + H] ⁺

Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}ethoxy)-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 504, 506 [M+H]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(4-(N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}butyloxy)-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 531, 533 [M]⁺ The following compounds are obtained analogously to Example X:
(1) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (2- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} ethoxy) -6-nitro-quinazoline
R _f value: 0.71 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 504, 506 [M + H] ⁺
(2) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (4- (N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} butyloxy) -6-nitro-quinazoline
R _f value: 0.55 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 531, 533 [M] ⁺

Example XI 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- [3- (methylsulfonyloxy) propyloxy] - 6-nitro-quinazoline

Zu 1.28 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-hydroxy-propyloxy)- 6-nitro-chinazolin in 55 ml Methylenchlorid werden 1.10 ml Triethylamin gegeben. Anschließend wird unter Eisbad-Kühlung eine Lösung aus 0.47 ml Methansulfonsäurechlorid in 5 ml Me thylenchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Da immer noch Ausgangsma terial detektierbar ist, werden nochmals 20 Tropfen Triethyl amin und 10 Tropfen Methansulfonsäurechlorid unter Eisbad-Küh lung zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Raum temperatur gerührt, wobei eine klare, orangerote Lösung ent steht. Diese wird zur Aufarbeitung mit Methylenchlorid ver dünnt und auf 100 ml Wasser gegeben. Die organische Phase wird mit 3%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein braungelbes Harz zurück, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 1.4 g (92% der Theorie)
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)1.10 ml of triethylamine are added to 1.28 g of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3-hydroxypropyloxy) - 6-nitro-quinazoline in 55 ml of methylene chloride. A solution of 0.47 ml of methanesulfonic acid chloride in 5 ml of methylene chloride is then added dropwise with ice bath cooling. The reaction mixture is stirred for about an hour at room temperature. Since starting material is still detectable, another 20 drops of triethylamine and 10 drops of methanesulfonic acid chloride are added with ice bath cooling. The mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature, a clear, orange-red solution being formed. For working up, this is diluted with methylene chloride and added to 100 ml of water. The organic phase is washed with 3% sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated. A brown-yellow resin remains, which is further converted as a raw product.
Yield: 1.4 g (92% of theory)
R _f value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-[2-(methylsulfonyloxy)-ethoxy]- 6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 483, 485 [M+H]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(4-(methylsulfonyloxy)-butyl oxy]-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 509, 511 [M-H]^-
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N-[(tert.-butyloxycarbonyl)- methyl]-N-[2-(methylsulfonyloxy)ethyl]amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-[2-(methylsulfonyloxy)ethyl]amino}-1-oxo-2-bu ten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester)The following compounds are obtained analogously to Example XI:
(1) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- [2- (methylsulfonyloxy) ethoxy] - 6-nitroquinazoline
R _f value: 0.73 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 483, 485 [M + H] ⁺
(2) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (4- (methylsulfonyloxy) butyl oxy] -6-nitro-quinazoline
R _f value: 0.73 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 509, 511 [MH] ^-
(3) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N- [2- (methylsulfonyloxy) ethyl] amino} -1-oxo- 2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
R _f value: 0.65 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
(4) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N- [2- (methylsulfonyloxy) ethyl] amino} -1-oxo -2-bu ten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.68 (silica gel, ethyl acetate)

Example XII 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3-hydroxypropyloxy) -6-nitro- quinazoline

Zu 2.50 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(tert.-butyldimethyl silyloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin in 25 ml Tetrahydro furan werden 5.60 g Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat ge geben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden bei Raumtem peratur gerührt. Nachdem die Abspaltung komplett ist, wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml einer 2%-igen Ammoniumchlorid- Lösung versetzt und im Eisbad gekühlt. Dabei fällt ein gelber Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen wird. Der noch feuchte Niederschlag wird in Methylenchlo rid/Methanol (6 : 4) gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der gelbe Rückstand wird mit wenig Petrolether verrührt und abgesaugt, mit etwas Petrolether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1.29 g (66% der Theorie)
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 417, 419 [M-H]^- 5.60 g of tetrabutylammonium fluoride trihydrate are added to 2.50 g of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- [3- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyloxy] -6-nitroquinazoline in 25 ml of tetrahydro furan. The reaction mixture is stirred for about 2 hours at room temperature. After the cleavage is complete, the reaction mixture is mixed with 150 ml of a 2% ammonium chloride solution and cooled in an ice bath. A yellow precipitate precipitates, which is suctioned off and washed with water. The still wet precipitate is dissolved in methylene chloride / methanol (6: 4), dried over sodium sulfate and concentrated. The yellow residue is stirred with a little petroleum ether and suction filtered, washed with a little petroleum ether and dried in vacuo.
Yield: 1.29 g (66% of theory)
R _f value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 417, 419 [MH] ^-

Analog Beispiel XII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(2-hydroxy-ethoxy)-6-nitro- chinazolin
R_f-Wert: 0.66 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 405, 407 [M+H]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(4-hydroxy-butyloxy)-6-nitro chinazolin
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 431, 433 [M-H]^- The following compounds are obtained analogously to Example XII:
(1) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (2-hydroxy-ethoxy) -6-nitroquinazoline
R _f value: 0.66 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 405, 407 [M + H] ⁺
(2) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (4-hydroxybutyloxy) -6-nitroquinazoline
R _f value: 0.62 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 431, 433 [MH] ^-

Example XIII 4 - [(3-chlorophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitro-quinazoline

Zu 5.0 g 4-Chlor-7-fluor-6-nitro-chinazolin in 40 ml Methylen chlorid wird bei 15°C innerhalb von 15 Minuten eine Lösung aus 2.76 ml 3-Chloranilin in 7 ml Dioxan getropft. Das Reaktions gemisch wird noch 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, bevor es zur Aufarbeitung auf 100 ml n-Hexan gegossen wird. Das Gemisch wird ca. eine Stunde unter Eisbad-Kühlung gerührt, anschließend wird der enstandene Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene Hydrochlorid wird in 30 ml Methanol suspendiert, unter Eisbad-Kühlung mit Triethylamin alkalisch gestellt und mit 100 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlo rid/Methanol (20 : 1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 3.50 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: 223-225°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 319, 321 [M+H]⁺ A solution of 2.76 ml of 3-chloroaniline in 7 ml of dioxane is added dropwise to 5.0 g of 4-chloro-7-fluoro-6-nitroquinazoline in 40 ml of methylene chloride at 15 ° C. in the course of 15 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 15 minutes at this temperature before being poured onto 100 ml of n-hexane for working up. The mixture is stirred for about an hour while cooling with an ice bath, and the precipitate formed is then filtered off. The hydrochloride thus obtained is suspended in 30 ml of methanol, made alkaline with triethylamine while cooling with an ice bath and mixed with 100 ml of water. The precipitate is filtered off and washed with water. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column using methylene chloride / methanol (20: 1) as the eluent.
Yield: 3.50 g (50% of theory),
Melting point: 223-225 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 319, 321 [M + H] ⁺

Analog Beispiel XIII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 204-206°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 313 [M+H]⁺ The following compound is obtained analogously to Example XIII:
(1) (R) -4 - [(1-phenylethyl) amino] -7-fluoro-6-nitro-quinazoline
Melting point: 204-206 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 313 [M + H] ⁺

Example XIV 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(3-ethoxycarbonyl-1-oxo 2-propen-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline

Zu 5.00 g 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin und 3.5 ml Diisopropylethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Eisbad-Kühlung eine Lösung aus 3.00 g 3-Chlorcarbonyl-acrylsäureethylester in 50 ml Te trahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde unter Eisbad-Kühlung und dann über Nacht bei Raumtem peratur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rota tionsverdampfer weitgehend abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das braune, ölige Rohprodukt wird mit Diethylether verrührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit wenig Diethylether nachgewa schen.
Ausbeute: 3.20 g (47% der Theorie),
R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 485, 487 [M+H]⁺ To 5.00 g of 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline and 3.5 ml of diisopropylethylamine in 150 ml of tetrahydrofuran, a solution of 3.00 g of 3-chlorocarbonyl- acrylic acid ethyl ester added dropwise in 50 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for another hour while cooling with an ice bath and then at room temperature overnight. The solvent is then largely distilled off on a rotary evaporator and the residue is partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The brown, oily crude product is stirred with diethyl ether, the precipitate formed is suction filtered and rewashed with a little diethyl ether.
Yield: 3.20 g (47% of theory),
R _f value: 0.80 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 485, 487 [M + H] ⁺

Manufacture of end products example 1 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -pi perazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline

Unter Stickstoffatmosphäre werden 440 mg 6-Amino-4-[(3-brom phenyl)amino-7-(3-(4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-piperazin- 1-yl}propyloxy)-chinazolin in 20 ml Methylenchlorid bei Raum temperatur suspendiert und mit 0.24 ml Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Eis/Natriumchlorid-Bad auf -10°C abgekühlt, anschließend wird eine Lösung aus 84 mg Ac rylsäurechlorid in 5 ml Methylenchlorid innerhalb von ca. 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 10 Minuten ist die Umsetzung beendet. Die Reaktionslösung wird mit wenig verdünnter Kalium carbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge engt. Man erhält 526 mg Rohprodukt als braunes Harz, welches chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlo rid/Ethanol (95 : 5) gereinigt wird.
Ausbeute: 300 mg (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 110-113°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 597, 599 [M+H]⁺ 440 mg of 6-amino-4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (3- (4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin-1-yl} propyloxy) -quinazoline in 20 ml of methylene chloride are added under a nitrogen atmosphere Suspended room temperature and mixed with 0.24 ml triethylamine The reaction mixture is cooled with an ice / sodium chloride bath to -10 ° C., then a solution of 84 mg acrylic acid chloride in 5 ml methylene chloride is added dropwise within about 10 minutes The reaction is complete for 10 minutes. The reaction solution is washed with a little dilute potassium carbonate solution and water, dried and concentrated. 526 mg of crude product are obtained as a brown resin which is chromatographed on a silica gel column with methylene chloride / ethanol (95: 5). is cleaned.
Yield: 300 mg (62% of theory),
Melting point: 110-113 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 597, 599 [M + H] ⁺

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{4-[(isopropyloxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chin azolin
Schmelzpunkt: 95-100°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 611, 613 [M+H]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(cyclohexyloxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Schmelzpunkt: 96-104°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 651, 653 [M+H]⁺
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-(2-(ethoxycarbonyl)ethyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-((vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 97-102°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 611, 613 [M+H]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[3-(ethoxycarbonyl)pro pyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chin azolin
Schmelzpunkt: 107-111°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 625, 627 [M+H]⁺
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-(4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 75-79°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 583, 585 [M+H]⁺
(6) 4-((3-Bromphenyl)amino]-7-({1-((ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-y1}oxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 95°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 554, 556 [M+H]⁺
(7) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl) methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 141°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 568, 570 [M+H]⁺
(8) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 156°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 582, 584 [M+H]⁺
(9) 4-[(3-Brornphenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 124°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 596, 598 [M+H]⁺
(10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyphosphoryl)- methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Schmelzpunkt: 80-85°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 661, 663 [M+H]⁺
(11) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(diethoxyphosphoryl)- methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)ami no]-chinazolin (Reaktion wird mit 2-Butincarbonsäure und Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran durchge führt)
Schmelzpunkt: 137-139°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 673, 675 [M+H]⁺
(12) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(butyloxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 625, 627 [M+H]⁺
(13) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 544 [M+H]⁺
(14) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 528, 530 [M+H]⁺
(15) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}butyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
R_f-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 555, 557 [M]⁺ The following compounds are obtained analogously to Example 1:
(1) 4 - [(3-Bromophenyl) amino-7- (3- {4 - [(isopropyloxycarbonyl) methyl] -piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quin azoline
Melting point: 95-100 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 611, 613 [M + H] ⁺
(2) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(cyclohexyloxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
Melting point: 96-104 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 651, 653 [M + H] ⁺
(3) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- (3- {4- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl] - piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - ((vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
Melting point: 97-102 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 611, 613 [M + H] ⁺
(4) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4- [3- (ethoxycarbonyl) propyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] - chin azoline
Melting point: 107-111 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 625, 627 [M + H] ⁺
(5) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (2- (4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl} ethoxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
Melting point: 75-79 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 583, 585 [M + H] ⁺
(6) 4 - ((3-Bromophenyl) amino] -7 - ({1 - ((ethoxycarbonyl) methyl] - piperidin-4-y1} oxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
Melting point: 95 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 554, 556 [M + H] ⁺
(7) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7 - ({1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperidin-4-yl} methoxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
Melting point: 141 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 568, 570 [M + H] ⁺
(8) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- (2- {1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperidin-4-yl} ethoxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
Melting point: 156 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 582, 584 [M + H] ⁺
(9) 4 - [(3-Brornophenyl) amino] -7- (3- {1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidin-4-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
Melting point: 124 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 596, 598 [M + H] ⁺
(10) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(diethoxyphosphoryl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
Melting point: 80-85 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 661, 663 [M + H] ⁺
(11) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(diethoxyphosphoryl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(1-oxo-2-butyne -1-yl) ami no] -quinazoline (reaction is carried out with 2-butynecarboxylic acid and isobutyl chloroformate in tetrahydrofuran)
Melting point: 137-139 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 673, 675 [M + H] ⁺
(12) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(butyloxycarbonyl) methyl] -piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
R _f value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 625, 627 [M + H] ⁺
(13) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
R _f value: 0.68 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 542, 544 [M + H] ⁺
(14) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (2- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} ethoxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
R _f value: 0.71 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 528, 530 [M + H] ⁺
(15) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} butyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
R _f value: 0.67 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 555, 557 [M] ⁺

Example 2 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -quinazoline

Zu einer Suspension aus 9.37 g Sarcosinethylesterhydrochlorid in 25 ml Tetrahydrofuran werden unter Eisbad-Kühlung 13.94 ml Hünigbase pipettiert. Anschließend wird eine Lösung aus 2.00 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-brom-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- chinazolin in 10 ml Dimethylformamid innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch im Eisbad über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung werden 25 ml ge sättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml Essigester zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßri ge Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi schen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der dunkelbraune, ölige Rückstand wird mit 50 ml Wasser verrührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewa schen. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kiesel gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (50 : 1 bis 20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.00 g (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 182-183°C
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 496, 498 [M-H]^- 13.94 ml of Hunig base are pipetted into a suspension of 9.37 g of sarcosine ethyl ester hydrochloride in 25 ml of tetrahydrofuran while cooling with an ice bath. A solution of 2.00 g of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4-bromo-1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - quinazoline in 10 ml of dimethylformamide is then added within 15 minutes dripped. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature in an ice bath overnight. For working up, 25 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 50 ml of ethyl acetate are added. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The dark brown, oily residue is stirred with 50 ml of water, the precipitate formed is suction filtered and washed with water. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol (50: 1 to 20: 1).
Yield: 1.00 g (46% of theory),
Melting point: 182-183 ° C
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 496, 498 [MH] ^-

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N-((ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 121-125°C
Massenspektrum (EI): m/z = 527, 529 [M]⁺
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)me thyl]-aminol-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 150-154°C
Massenspektrum (EI): m/z = 541, 543 [M]⁺
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxycarbonyl)-pyr rolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 539, 541 [M+H]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(diethoxyphosphoryl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chin azolin
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-) m/z = 590, 592 [M-H]^-
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 553, 555 [M+H]⁺
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1,2-bis(methoxycarbo nyl)-ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin (Umsetzung erfolgte in Acetonitril unter Rück fluß)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 585, 587 [M]⁺ The following compounds are obtained analogously to Example 2:
(1) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N - ((ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7 -methoxy-quinazoline
Melting point: 121-125 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 527, 529 [M] ⁺
(2) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N, N-bis [(ethoxycarbonyl) methyl] aminol-1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - quinazoline
Melting point: 150-154 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 541, 543 [M] ⁺
(3) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - ({4- [2- (methoxycarbonyl) pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) - 7-methoxy-quinazoline
R _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 539, 541 [M + H] ⁺
(4) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(diethoxyphosphoryl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quin azoline
R _f value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ^- ) m / z = 590, 592 [MH] ^-
(5) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -quinazoline
R _f value: 0.37 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 553, 555 [M + H] ⁺
(6) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N- [1,2-bis (methoxycarbonyl) ethyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-butene 1-yl) amino] -7-meth oxy-quinazoline (reaction was carried out in acetonitrile under reflux)
R _f value: 0.50 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 15: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 585, 587 [M] ⁺

Example 3 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - {[4- (3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} propylamino) -1,4-dioxo-2-buten-1-yl] amino} - quinazoline

Zu einer Lösung aus 200 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[(2- carboxy-vinyl)carbonyl]amino}-chinazolin in 2.5 ml Dimethyl formamid werden 106 mg Benzotriazol-1-yl-N-tetramethyl uronium-tetrafluoroborat und 68 mg 1-Hydroxybenzotriazol gegeben. Die Lösung wird 20 Minuten bei Raumtemperatur ge rührt, anschließend werden 0.5 ml Hünig-Base und 148 mg 3-{N-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino)propylamin, gelöst in 0.5 ml Dimethylformamid, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor es zur Aufarbeitung auf 50 ml Wasser gegossen wird. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinig ten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge engt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Methy lenchlorid/Ethanol (20 : 1 bis 9 : 1) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 106 mg (39% der Theorie),
Schmelzpunkt: 278-279°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 569, 571 [M+H]⁺ 106 mg of benzotriazol-1-yl-N- are added to a solution of 200 mg of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - {[(2-carboxy-vinyl) carbonyl] amino} -quinazoline in 2.5 ml of dimethylformamide. tetramethyl uronium tetrafluoroborate and 68 mg of 1-hydroxybenzotriazole. The solution is stirred for 20 minutes at room temperature, then 0.5 ml of Hünig base and 148 mg of 3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino) propylamine, dissolved in 0.5 ml of dimethylformamide, are added. The reaction mixture is stirred for a further two hours at room temperature before being poured onto 50 ml of water for working up. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / ethanol (20: 1 to 9: 1).
Yield: 106 mg (39% of theory),
Melting point: 278-279 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 569, 571 [M + H] ⁺

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(ethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 155-158°C
Massenspektrum (EI): m/z = 612, 614 [M]⁺
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)aminol-6-{[4-(2-{N-[(ethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}ethylamino)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 599, 601 [M+H]⁺ The following compounds are obtained analogously to Example 3:
(1) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3- {N - [(ethoxycar bonyl) methyl] -N-methylamino} propylamino) -1,4-dioxo -2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Melting point: 155-158 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 612, 614 [M] ⁺
(2) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) aminol-6 - {[4- (2- {N - [(ethoxycar bonyl) methyl] -N-methylamino} ethylamino) -1,4-dioxo- 2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.56 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 599, 601 [M + H] ⁺

Example 4 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - ({4 - [(tert-butylcarbonyloxy) meth oxy] -1,4-dioxo-2-buten-1-yl} amino) -quinazoline

Zu 200 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[(2-carboxy-vinyl)car bonyl]amino}-chinazolin in 2 ml Dimethylsulfoxid werden 207 mg Kaliumcarbonat und 0.144 ml Chlormethylpivalat gegeben. An schließend werden noch 30 mg Natriumiodid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Ex trakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt gemisch wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 10 mg (4% der Theorie),
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 526 [M]⁺ 207 mg of potassium carbonate and 0.144 ml of chloromethyl pivalate are added to 200 mg of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - {[(2-carboxy-vinyl) car bonyl] amino} -quinazoline in 2 ml of dimethyl sulfoxide. Then 30 mg of sodium iodide are added and the reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. For working up, the reaction mixture is diluted with 20 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product mixture is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol (20: 1).
Yield: 10 mg (4% of theory),
R _f value: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 526 [M] ⁺

Analog Beispiel 4 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-({4-(1-(ethyloxycarbonyloxy)- ethoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-chinazolin (Reaktion wird in Dimethylformamid durchgeführt)
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 529, 531 [M+H]⁺ The following compound is obtained analogously to Example 4:
(1) 4 - [(3-Bromophenyl) amino-6 - ({4- (1- (ethyloxycarbonyloxy) ethoxy] -1,4-dioxo-2-buten-1-yl} amino) -quinazoline (reaction carried out in dimethylformamide)
R _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 529, 531 [M + H] ⁺

Example 5 4 - [(3-methylphenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline

Zu einer Lösung aus 842 mg 4-Brom-2-butensäure in 15 ml Me thylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.86 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch ca. eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das entstandene Säurechlorid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wird das Rohprodukt in 10 ml Methylen chlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung innerhalb von fünf Minuten zu einer Mischung aus 1.0 g 6-Amino-4-[(3-methyl phenyl)amino]-7-methoxy-chinazolin und 2.0 ml Hünigbase in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Eisbad-Kühlung und noch zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 6.7 ml Hünigbase, 5.48 g Sarcosinethylesterhydrochlorid und 3 ml Dimethylform amid zugegeben und das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur ge rührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch am Rota tionsverdampfer im Vakuum eingeengt und der Kolbenrückstand zwischen 75 ml Essigester und 75 ml Wasser verteilt. Die orga nische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magneslumsulfat getrocknet und einge engt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kiesel gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 326 mg (20% der Theorie)
Schmelzpunkt: 122-124°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 464 [M+H]⁺ 0.86 ml of oxalyl chloride and a drop of dimethylformamide are added to a solution of 842 mg of 4-bromo-2-butenoic acid in 15 ml of methylene chloride at room temperature. The reaction mixture is stirred for about an hour at room temperature until the evolution of gas has ended. The acid chloride formed is largely freed from the solvent on a rotary evaporator in vacuo. The crude product is then taken up in 10 ml of methylene chloride and, with ice-bath cooling, within five minutes to a mixture of 1.0 g of 6-amino-4 - [(3-methylphenyl) amino] -7-methoxy-quinazoline and 2.0 ml of Hunig base added dropwise in 50 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for two hours while cooling with an ice bath and for a further two hours at room temperature. Then 6.7 ml of Hunig base, 5.48 g of sarcosine ethyl ester hydrochloride and 3 ml of dimethylform amide are added and the whole is stirred overnight at room temperature. For working up, the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator in vacuo and the flask residue is distributed between 75 ml of ethyl acetate and 75 ml of water. The organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol (20: 1).
Yield: 326 mg (20% of theory)
Melting point: 122-124 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 464 [M + H] ⁺

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlorphenyl)amino-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 118-120°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 484 [M+H]⁺
(2) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 478 [M+H]⁺
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N-[(methoxycarbonyl) me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
Schmelzpunkt: 197-199°C
Massenspektrum (EI): m/z = 513, 515 [M]⁺
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(butyloxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
Schmelzpunkt: 120-123°C
Massenspektrum (EI): m/z = 555, 557 [M]⁺
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyclohexyl oxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(Der eingesetzte Sarcosincyclohexylester wurde durch Behand lung von Sarcosin in Cyclohexanol mit gasförmiger Salzsäure erhalten.)
Schmelzpunkt: 124-125°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 582, 584 [M+H]⁺
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 147-150°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 583, 585 [M+H]⁺
(7) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(isopropyloxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(Der eingesetzte Piperazin-1-yl-essigsäureisopropylester wurde aus N-Benzylpiperazin durch Umsetzung mit Bromessigsäureiso propylester und anschließende hydrogenolytische Abspaltung des Benzylrestes erhalten.)
Schmelzpunkt: 125-127°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 597, 599 [M+H]⁺
(8) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(2,2-dimethoxyethyl)-N- methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 135-137°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 530, 532 [M+H]⁺
(9) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-ylme thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chi nazolin
Schmelzpunkt: 120-123°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 528, 530 [M+H]⁺
(10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-ethoxy-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 118-120°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 544 [M+H]⁺
(11) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI); m/z = 511, 513 [M]⁺
(12) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinolin
Schmelzpunkt: 156°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 522, 524 [M+H]⁺
(13) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis(2,2-diethoxy ethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.43 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 660, 662 [M+H]⁺
(14) 4-[(3-Bromphenyl)aminol -6-[(4-{4-[bis(methoxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
(Das eingesetzte N-Bis(methoxycarbonyl)methyl-piperazin wird durch Umsetzung von N-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazin mit Brommalonsäuredimethylester und anschließende Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erhalten.)
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 597, 599 [M+H]⁺
(15) 4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-[(4-{4-[1,2-bis(methoxycarbo nyl)ethyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazo lin
(Das eingesetzte N-[1,2-Bis(methoxycarbonyl)ethyl]-piperazin wird durch Umsetzung von N-Benzylpiperazin mit Maleinsäure dimethylester und anschließende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylschutzgruppe erhalten.)
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
(16) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.-butyloxycarbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)ami no]-7-methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 584, 586 [M-H]^-
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 113-118°C
Massenspektrum (ET): m/z = 541, 543 [M]⁺
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 115-117°C
Massenspektrum (EI): m/z = 596, 598 [M]⁺
(19) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-(4-[1,3-bis(methoxycarbo nyl)prop-2-yl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chi nazolin
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 625, 627 [M+H]⁺
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{N-[1,1-bis(meth oxycarbonyl)-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 120-125°C
Massenspektrum (EI): m/z = 585, 587 [M]⁺
(21) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(diethoxyphosphoryl)- methyl]-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
(Das eingesetzte N-[(Diethoxyphosphoryl)methyl]-piperazin wird durch Umsetzung von N-Benzylpiperazin mit Formaldehyd und Phosphorigsäurediethylester und anschließende hydrogenolyti sche Abspaltung der Benzyl-Schutzgruppe erhalten.)
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 617, 619 [M+H]⁺
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{N-[2-(ethoxycar bonyl)-ethyl]-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.62 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 627, 629 [M]⁺
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{4-[(tert.-butyl oxycarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Re-Wert: 0.42 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 625, 627 [M+H]⁺
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{N,N-bis[2-(eth oxycarbonyl)-ethyl]-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.37 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 642, 644 [M+H]⁺
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china zolin
Schmelzpunkt: 230-232°C
Massenspektrum (EI): m/z = 525, 527 [M]⁺
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino-1-oxo-2-buten-1-yl)ami no]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 571, 573 [M]⁺
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{4-[(ethoxycar bonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclohexylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 110-114°C
Massenspektrum (EI): m/z = 638, 640 [M]⁺
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo hexyloxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 117°C
Massenspektrum (EI): m/z = 624, 626 [M]⁺
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo butyloxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 194-195°C
Massenspektrum (EI): m/z = 596, 598 [M]⁺
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-y1}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo butylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 610, 612 [M]⁺
(31) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo pentylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 624, 626 [M]⁺
(32) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-(2-cy clopropylethoxy)-chinazolin
R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 610, 612 [M]⁺
(33) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo pentyloxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 610, 612 [M]⁺
(34) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 600, 602 [M+H]⁺
(35) 4-((3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxycarbo nyl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 568, 570 [M+H]⁺
(36) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[2-(methoxy carbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 135-138°C
Massenspektrum (EI): m/z = 553, 555 [M]⁺
(37) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{N,N-bis[(methoxy carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 122°C
Massenspektrum (ESI⁺]): m/z = 586, 588 [M+H]⁺
(38) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 554, 556 [M+H]⁺
(39) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-{[4-(5-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 4 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 540, 542 [M+H]⁺
(40) (R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[2-(methoxy carbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino)-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 133°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 554, 556 [M+H]⁺
(41) cis-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[2,5-bis(eth oxycarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyc lopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 117-120°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 640, 642 [M+H]⁺ The following compounds are obtained analogously to Example 5:
(1) 4 - [(3-chlorophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - 7-methoxy-quinazoline
Melting point: 118-120 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 484 [M + H] ⁺
(2) (R) -4 - [(1-phenylethyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] -7-methoxy-chi nazoline
R _f value: 0.49 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 478 [M + H] ⁺
(3) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(methoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - 7-methoxy-chi nazoline
Melting point: 197-199 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 513, 515 [M] ⁺
(4) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(butyloxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-chi nazoline
Melting point: 120-123 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 555, 557 [M] ⁺
(5) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(cyclohexyloxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino ] -7-methoxy-quinazoline
(The sarcosine cyclohexyl ester used was obtained by treating sarcosine in cyclohexanol with gaseous hydrochloric acid.)
Melting point: 124-125 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 582, 584 [M + H] ⁺
(6) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino ] -7-methoxy-quinazoline
Melting point: 147-150 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 583, 585 [M + H] ⁺
(7) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(isopropyloxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(The isopropyl piperazin-1-yl-acetic acid used was obtained from N-benzylpiperazine by reaction with isopropyl bromoacetate and subsequent hydrogenolytic cleavage of the benzyl radical.)
Melting point: 125-127 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 597, 599 [M + H] ⁺
(8) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2,2-dimethoxyethyl) -N-methylamino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinazoline
Melting point: 135-137 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 530, 532 [M + H] ⁺
(9) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (1,3-dioxolan-2-ylmethyl) -N-methylamino] -1-oxo-2-buten-1 -yl} amino) -7-methoxy-chi nazoline
Melting point: 120-123 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 528, 530 [M + H] ⁺
(10) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - {[4- (2-ethoxymorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy -quinazoline
Melting point: 118-120 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 542, 544 [M + H] ⁺
(11) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - {[4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy -quinazoline
R _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI); m / z = 511, 513 [M] ⁺
(12) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -3-cyano-6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] quinoline
Melting point: 156 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 522, 524 [M + H] ⁺
(13) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - ({4- [N, N-bis (2,2-diethoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino ) -7-methoxy-quinazoline
R _f value: 0.43 (aluminum oxide, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 660, 662 [M + H] ⁺
(14) 4 - [(3-bromophenyl) aminol -6 - [(4- {4- [bis (methoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -quinazoline
(The N-bis (methoxycarbonyl) methyl-piperazine used is obtained by reacting N-tert-butyloxycarbonyl-piperazine with dimethyl bromomalonate and then removing the BOC protecting group.)
R _f value: 0.45 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 597, 599 [M + H] ⁺
(15) 4 - [(3-bromophenyl) aminol-6 - [(4- {4- [1,2-bis (methoxycarbonyl) ethyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-butene 1-yl) amino] -quinazo lin
(The N- [1,2-bis (methoxycarbonyl) ethyl] piperazine used is obtained by reacting N-benzylpiperazine with dimethyl maleate and subsequent hydrogenolytic removal of the benzyl protective group.)
R _f value: 0.51 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
(16) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxyethyl) amino} -1-oxo-2- buten-1-yl) ami no] -7-methoxy-quinazoline
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 584, 586 [MH] ^-
(17) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl ) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Melting point: 113-118 ° C
Mass spectrum (ET): m / z = 541, 543 [M] ⁺
(18) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-butene 1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Melting point: 115-117 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 596, 598 [M] ⁺
(19) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- (4- [1,3-bis (methoxycarbonyl) prop-2-yl] piperazin-1-yl} -1-oxo 2-buten-1-yl) amino] -chi nazoline
R _f value: 0.62 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 625, 627 [M + H] ⁺
(20) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N- [1,1-bis (meth oxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2 -buten-1-yl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Melting point: 120-125 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 585, 587 [M] ⁺
(21) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(diethoxyphosphoryl) methyl] piperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -quinazoline
(The N - [(diethoxyphosphoryl) methyl] -piperazine used is obtained by reacting N-benzylpiperazine with formaldehyde and diethyl phosphate and subsequent hydrogenolytic cleavage of the benzyl protective group.)
R _f value: 0.18 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 617, 619 [M + H] ⁺
(22) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -N - [(ethoxycarbonyl) methyl] amino} -1- oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.62 (aluminum oxide, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 627, 629 [M] ⁺
(23) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {4 - [(tert-butyl oxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2- buten-1-yl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Re value: 0.42 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 625, 627 [M + H] ⁺
(24) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N, N-bis [2- (eth oxycarbonyl) ethyl] amino} -1-oxo-2-butene -1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.37 (aluminum oxide, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 642, 644 [M + H] ⁺
(25) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-china zolin
Melting point: 230-232 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 525, 527 [M] ⁺
(26) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxyethyl) amino-1-oxo-2- buten-1-yl) ami no] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 571, 573 [M] ⁺
(27) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {4 - [(ethoxycar bonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1 -yl) amino] - 7-cyclohexylmethoxy-quinazoline
Melting point: 110-114 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 638, 640 [M] ⁺
(28) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-butene 1-yl) amino] -7-cyclohexyloxy-quinazoline
Melting point: 117 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 624, 626 [M] ⁺
(29) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1 -yl) amino] -7-cyclo-butyloxy-quinazoline
Melting point: 194-195 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 596, 598 [M] ⁺
(30) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-y1} -1-oxo-2-buten-1 -yl) amino] -7-cyclo-butylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 610, 612 [M] ⁺
(31) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-butene 1-yl) amino] -7-cyclopentylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 624, 626 [M] ⁺
(32) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-butene 1-yl) amino] -7- (2-cyclopropylethoxy) quinazoline
R _f value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 610, 612 [M] ⁺
(33) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1 -yl) amino] -7-cyclopentyloxy-quinazoline
R _f value: 0.35 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 610, 612 [M] ⁺
(34) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino} - 1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 600, 602 [M + H] ⁺
(35) 4 - ((3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [2- (methoxycarbonyl) piperidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl } amino) -7-cyclopropyl methoxy-quinazoline
R _f value: 0.42 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 568, 570 [M + H] ⁺
(36) (S) -4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [2- (methoxy carbonyl) pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-butene 1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Melting point: 135-138 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 553, 555 [M] ⁺
(37) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N, N-bis [(methoxycarbonyl) methyl] amino} -1-oxo-2-buten-1-yl ) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Melting point: 122 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ]): m / z = 586, 588 [M + H] ⁺
(38) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - {[4- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1 -yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.39 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 554, 556 [M + H] ⁺
(39) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - {[4- (5-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmeth oxyquinazoline
R _f value: 0.15 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 4: 1)
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 540, 542 [M + H] ⁺
(40) (R) -4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [2- (methoxy carbonyl) pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-butene 1-yl) amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Melting point: 133 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 554, 556 [M + H] ⁺
(41) cis-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [2,5-bis (eth oxycarbonyl) pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-butene -1-yl} amino) -7-cyc lopropylmethoxy quinazoline
Melting point: 117-120 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 640, 642 [M + H] ⁺

Example 6 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- {3- [4- (carboxymethyl) piperazine- 1-yl] propyloxy} -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline

Zu einer Suspension aus 440 mg 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)ami no]-7-{3-[4-(carboxymethyl)-piperazin-1-yl]propyloxy}-china zolin in 15 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.43 ml Triethylamin und 0.15 ml Chlortrimethylsilan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten unter leichtem Rück fluß erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die trübe Lösung wird mit einer Eis/Natriumchlorid- Mischung gekühlt und mit einer Lösung aus 82 mg Acrylsäure chlorid in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden im Abstand von je einer Stunde noch zweimal je 2 Trop fen Acrylsäurechlorid nachgesetzt, bis die Umsetzung nahezu vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Eiswasser und wenig Methanol verrührt. Die wäßrige Phase wird noch mehr mals mit Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) extrahiert. Die verei nigten Extrakte werden mit wenig Wasser gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Aceton verrührt, abgesaugt, mit Diethylether nachge waschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 105 mg (24% der Theorie)
Schmelzpunkt: 140°C (Zersetzung)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 567, 569 [M-H]^- To a suspension of 440 mg of 6-amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- {3- [4- (carboxymethyl) piperazin-1-yl] propyloxy} -quinoline in 15 ml of methylene chloride 0.43 ml of triethylamine and 0.15 ml of chlorotrimethylsilane were added at room temperature. The reaction mixture is heated under gentle reflux for about 30 minutes and then stirred at room temperature overnight. The cloudy solution is cooled with an ice / sodium chloride mixture and a solution of 82 mg of acrylic acid chloride in 5 ml of methylene chloride is added. The reaction mixture is stirred for about one hour at room temperature, then two drops of acrylic acid chloride are added twice at intervals of one hour until the reaction is almost complete. The reaction mixture is stirred with 20 ml of ice water and a little methanol. The aqueous phase is extracted more times with methylene chloride / methanol (9: 1). The combined extracts are washed with a little water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product obtained is stirred with acetone, suction filtered, washed with diethyl ether and dried at 60 ° C. in vacuo.
Yield: 105 mg (24% of theory)
Melting point: 140 ° C (decomposition)
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 567, 569 [MH] ^-

Example 7 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - {[4- (2,6-diethoxymorpholin-4-yl) - 1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy-quinazoline

Zu 340 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-({4-[N,N-bis(2,2-dieth oxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin wird unter Eisbad-Kühlung 1 ml eisgekühlte konzentrierte Salz säure gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden stehengelassen, be vor zur Aufarbeitung 1.5 ml konzentrierte Ammoniaklösung unter Eisbad-Kühlung zugetropft werden. Der ausgefallene Nieder schlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Roh produkt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 50 mg (17% der Theorie)
Schmelzpunkt: 133-138°C
Massenspektrum (EI): m/z = 585, 587 [M]⁺ To 340 mg of 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - ({4- [N, N-bis (2,2-diethoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinazoline is added under ice-cooling 1 ml of ice-cooled concentrated hydrochloric acid. The mixture is left to stand for 3 hours before 1.5 ml of concentrated ammonia solution are added dropwise with ice-bath cooling before working up. The precipitate that has precipitated is suctioned off and washed with water. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol (20: 1).
Yield: 50 mg (17% of theory)
Melting point: 133-138 ° C
Mass spectrum (EI): m / z = 585, 587 [M] ⁺

Example 8 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(tert-butyloxycarbonyl) me thyl] -N- [2- (acetylsulfanyl) ethyl] amino-1-oxo-2-buten-1-yl) - amino] -7-methoxy-quinazoline

Zu 150 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.-butyloxycar bonyl)methyl]-N-[2-(methylsulfonyloxy)ethyl]amino}-1-oxo-2-bu ten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin in 1 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 34 mg Kaliumthioacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Aufarbeitung mit Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel be freit.
Ausbeute: 20 mg (14% der Theorie),
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 643, 645 [M]⁺ To 150 mg of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N- [2- (methylsulfonyloxy) ethyl] amino} -1-oxo -2-bu ten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline in 1 ml of dimethylformamide are given 34 mg of potassium thioacetate at room temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then water is added for working up. The aqueous phase is separated off and extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator.
Yield: 20 mg (14% of theory),
R _f value: 0.62 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 15: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 643, 645 [M] ⁺

Analog Beispiel 8 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-[2-(acetylsulfanyl) ethyl] amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (EI): m/z = 629, 631 [M]⁺ The following compound is obtained analogously to Example 8:
(1) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N- [2- (acetylsulfanyl) ethyl] amino} -1- oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R _f value: 0.64 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (EI): m / z = 629, 631 [M] ⁺

Example 9 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (carboxymethyl) -N- (2-hydroxy ethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinazoline

Zu einer Lösung aus 330 mg 4-j(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N- [(tert.-butyloxycarbonyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}- 1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin in 4 ml Methy lenchlorid wird unter Eisbad-Kühlung innerhalb von zwei Minu ten 1 ml Trifluoressigsäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde unter Eisbad-Kühlung und anschließend weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbei tung wird das Gemisch am Rotationsverdampfer bis zur Trockne einggeengt. Das Rohprodukt wird mit Essigester verrührt, der feste Niederschlag abfiltriert, mit Essigester nachgewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 169 mg (57% der Theorie),
R_f-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 528, 530 [M-H]^- To a solution of 330 mg of 4-j (3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N- [(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxyethyl) amino} - 1-oxo- 2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline in 4 ml of methylene chloride, 1 ml of trifluoroacetic acid is added dropwise with cooling in an ice bath within two minutes. The reaction mixture is stirred for half an hour while cooling with an ice bath and then for a further 24 hours at room temperature. For working up, the mixture is evaporated to dryness on a rotary evaporator. The crude product is stirred with ethyl acetate, the solid precipitate is filtered off, washed with ethyl acetate and dried in vacuo at 50.degree.
Yield: 169 mg (57% of theory),
R _f value: 0.50 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), Ace tonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 528, 530 [MH] ^-

Analog Beispiel 9 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[4-(carboxymethyl)- piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
R_f-Wert: 0.43 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 1 : 1 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 567, 569 [M-H]^-
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(phosphono)methyl]-pi perazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin (Die Sub stanz wird durch Behandlung der gemäß Beispiel 5(21) erhal tenen Verbindung mit Trimethylbromsilan in Dimethylformamid erhalten)
R_f-Wert: 0.58 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 1 : 1 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 559, 561 [M-H]^- The following compounds are obtained analogously to Example 9:
(1) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [4- (carboxymethyl) - piperazin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino ) -7-cyclopropylmeth oxyquinazoline
R _f value: 0.43 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), Ace tonitrile / water / trifluoroacetic acid = 1: 1: 1)
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 567, 569 [MH] ^-
(2) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(phosphono) methyl] -pi perazin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -quinazoline (the substance is obtained by treating the compound obtained according to Example 5 (21) with trimethylbromosilane in dimethylformamide)
R _f value: 0.58 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), Ace tonitrile / water / trifluoroacetic acid = 1: 1: 1)
Mass spectrum (ESI ^- ): m / z = 559, 561 [MH] ^-

Example 10 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmeth oxy-quinazoline

Zu 150 mg 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy carbonyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin in 2.5 ml Acetonitril werden 15 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat gege ben. Die entstandene Lösung wird zunächst drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann weitere zwei Stunden bis zur vollständigen Umsetzung unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbei tung wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Essigester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natrium hydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der gelbe, ölige Kolbenrückstand wird mit Diethylether verrührt, wobei ein hellgelber Feststoff auskristallisiert, welcher ab filtriert und getrocknet wird.
Ausbeute: 85 mg (61% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140-142°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 554, 556 [M+H]⁺ To 150 mg of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxy carbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) amino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline in 2.5 ml of acetonitrile, 15 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate are added. The resulting solution is first stirred at room temperature for three hours, then heated under reflux for a further two hours until the reaction is complete. For working up, the reaction mixture is mixed with 30 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The yellow, oily flask residue is stirred with diethyl ether, a light yellow solid crystallizing out, which is filtered off and dried.
Yield: 85 mg (61% of theory),
Melting point: 140-142 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 554, 556 [M + H] ⁺

Example 11 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) - methyl] -N- [2- (methylcarbonyloxy) ethyl] amino} -1-oxo-2-butene 1-yl) amino-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline

Zu 250 mg 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy carbonyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin in 2 ml Methylenchlorid werden 47 µl Essigsäureanhydrid und katalytische Mengen 4-Di methylaminopyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid gefolgt von Methylen chlorid/Methanol (9 : 1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 150 mg (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 90-92°C
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 614, 616 [M+H]⁺ To 250 mg of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxy carbonyl) methyl] -N- (2-hydroxyethyl) amino-1-oxo-2- buten-1-yl) - amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline in 2 ml of methylene chloride, 47 μl of acetic anhydride and catalytic amounts of 4-dimethylaminopyridine are added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then evaporated to dryness. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column using methylene chloride followed by methylene chloride / methanol (9: 1) as the eluent.
Yield: 150 mg (56% of theory),
Melting point: 90-92 ° C
Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 614, 616 [M + H] ⁺

Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe kannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen er halten werden:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-(4 -[(butyloxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{4-[(diethoxyphosphoryl)- methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(3) 4-[(3 -Bromphenyl)amino-7-[(ethoxycarbonyl)methoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino-chinazolin
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-[2-(ethoxycarbonyl)ethoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-[3-(ethoxycarbonyl)propyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(7) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(8) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}butyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(9) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[4-(carboxymethyl)-piperazin- 1-yl]propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4 -[(di ethoxyphosphoryl)me thyl]-piperazin-1-yl4propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]- chinazolin
(11) 4-[(3-Bromphenyl)amindl-6-[(4-{N-[(methoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
(12) 4-[(3-Bromphenyl)amino)-6-[(4-{N-[(propyloxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(13) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N-[(isobutyloxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(14) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyclohexyloxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(15) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N-[(hexyloxycarbonyl)me thyl)-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
(16) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyclopropylmethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(17) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(cyclohexylmethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(18) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(benzyloxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chin azolin
(19) 4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-ethylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(20) 4-[(3-Bromphenyl)aminoll -6-[(4-(N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-butylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(21) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-cyclopropylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chin azolin
(22) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-(cyclopropylmethyl)amino-1-oxo-2-buten-1-y1)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(23) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(24) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[3-(ethoxycarbonyl)- propyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(25) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(26) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-({4-[2-(ethoxycarbonyl)-pyr rolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(27) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-({4-[4-(ethoxycarbonyl)-pipe ridin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(28) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(29) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{4-[(ethoxycarbonyl) methyl]- piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(30) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(6-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}-1-oxo-2-hexen-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(31) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazo lin
(32) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-({4-[3-(ethoxycarbonyl)-4-me thyl-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chi nazolin
(33) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N-[(diethoxyphosphoryl)- methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(34) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
(35) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(36) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N-[3-(ethoxycarbonyl)-pro pyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-methoxy-china zolin
(37) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[(isopropylcarbonyloxy)- methoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(38) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[(methylcarbonyloxy)meth oxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(39) 4-[(3-Bromphenyl)aminol -6-({4-[(tert.-butylcarbonyloxy)- methoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(40) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[1-(ethyloxycarbonyloxy)- ethoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(41) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[1-(cyclohexyloxycarbonyl oxy)ethoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(42) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{14-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}ethylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)- amino}-7-methoxy-chinazolin
(43) 4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-{[4-(2-{N-[2-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}ethylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]ami no}-7-methoxy-chinazolin
(44) 4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-{[4-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-methoxy-chinazolin
(45) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(methoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-methoxy-chinazolin
(46) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(butyloxycarbonyl)- methyl)-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)- amino}-7-methoxy-chinazolin
(47) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(3-{N-[(cyclohexyloxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}propylamino)-1, 4-dioxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(48) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{3-[2-(ethoxycarbonyl)- pyrrolidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinazolin
(49) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{3-[2-(methoxycarbonyl)- piperidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinazolin
(50) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{3-[4-(ethoxycarbonyl)- piperidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino)- 7-methoxy-chinazolin
(51) 4-[(3-Bromghenyl)amino-6-[(4-{3-[3-(ethoxycarbonyl)- piperidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinazolin
(52) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-methoxy-chinazolin
(53) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-{[4-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-chinazolin
(54) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{3-[2-(ethoxycarbonyl)-pyr rolidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)amino]-china zolin
(55) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-{[4-(N-{1-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-N-methylamino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(56) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-[(4-{N-[1, 2-bis(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(57) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-{[4-(N-{[(ethoxy)(methyl)-phos phoryl]methyl}-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-methoxy-chinazolin
(58) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-({4-[N-({[1-(propylcarbonyl oxy)-3-methyl-butyloxy](methyl)phosphoryl}methyl)-N-methyl amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(59) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-({4-[N-({[1-(ethylcarbonyloxy)- 2-methyl-propyloxy](methyl)phosphoryl}methyl)-N-methylamino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(60) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-({4-[N-({bis[(isopropylcarbonyl oxy)methoxy]-phosphoryl}methyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten- 1-yl}amino)-7-methoxy-chinazolin
(61) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(isobutyloxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-china zolin
(62) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(cyclopentyloxycarbon yl)methyl-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(63) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[2-(ethoxycarbonyl)-pyrro lidin-1-yl]propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(64) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-{3-[2-(ethoxycarbonyl)-piperi din-1-yl]propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(65) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-(3-{N-[1-(ethoxycarbonyl)- ethyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(66) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4 -[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-china zolin
(67) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-2,4-hexadien-1-yl)amino]- chinazolin
(68) 4-[(3-Bromphenyl)aminol-7-{3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(3-phenyl-1-oxo-2-propen-1-yl)- amino]-chinazolin
(69) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-china zolin
(70) 4-[(3-Bromphenyl)amine]-7-{3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(1-oxo-4,4,4-trifluor-2-buten-1- yl)amino]-chinazolin
(71) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-6-[(1-oxo-4,4,4-trifluor-2-buten-1- yl)amino]-chinazolin
(72) 4-[(3-Bromphenyl)amine]-7-(3 -{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-china zolin
(73) 4-[(3-Bromphenyl)amine]-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-[{1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-china zolin
(74) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}propyloxy)-[(1-oxo-2,4-hexadien-1-yl)amino]-chi nazolin
(75) 4-[(3-Bromphenyl)amine]-6-{[2-({N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}methyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]amino}-7-meth oxy-chinazolin
(76) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[2-[{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl)-N-methylamino}methyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]amino)-china zolin
(77) 4-[(3-Chlorphenyl)amina]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chi nazolin
(78) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbon yl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(79) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino)-7-methoxy-chi nazolin
(80) 4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(81) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(82) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-N-methylaminol-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(83) 4-[(3-Methoxyphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(84) 4-[(3,4-Difluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinazolin
(85) 4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amine]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinazolin
(86) 4-[(3-Chlorphenyl)amino-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl)propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(87) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycar bonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin
(88) 4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino-7-(3-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)ami no]-chinazolin
(89) 4-[(3,4-Difluorphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(90) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(91) 4-[(3-Methoxyphenyl)amino-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbony1)amino]-chi nazolin
(92) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chi nazolin
(93) 4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycar bonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin
(94) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chi nazolin
(95) 4-[(3-Bromphenyl)amino)-3-cyano-7-(3-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)-ami no]-chinolin
(96) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-(2-{4-[(ethoxycarbon yl)methyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinolin
(97) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-(3-{1-[(ethoxycarbon yl)methyl)-piperidin-4-yl}propyloxy)-6-I(vinylcarbonyl)amino]- chinolin
(98) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-(2-{1-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino)- chinolin
(99) 4-[(3-Bromphenyl)amino)-3-cyano-7-({1-[(ethoxycarbonyl)- methyl)-piperidin-4-yl}methoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chi nolin
(100) 4-[(3-Bromphenyl)amino)-3-cyano-7-(3-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinolin
(101) 4-[(3-Brompheny1) amino-3-cyano-7-(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}butyloxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinolin
(102) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N-[(ethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chino lin
(103) 4-[(3-Bromphenyl)amino)-3-cyano-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinolin
(104) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-ethylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinolin
(105) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N,N-bis[(ethoxy carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy- chinolin
(106) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-({4-[2-(ethoxycarbo nyl)-pyrrolidln-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy- chinolin
(107) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{4-[(ethoxy carbonyl)methyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinolin
(108) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-[(4-{N-[(diethoxy phosphoryl)methyl)-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-methoxy-chinolin
(109) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-({4-[N-({bis[(isopro pyl-carbonyloxy)methoxy]-phosphoryl}methyl)-N-methylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinolin
(110) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-{[4-(N-{[(ethoxy) (me thyl)phosphoryl]methyl}-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]ami no}-7-methoxy-chinolin
(111) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-({4-[N-({[1-(ethyl carbonyloxy)-2-methyl-propyloxy)(methyl)phosphoryl)methyl)- N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinolin
(112) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-({4-[N-({[1-(ethyl carbonyloxy)ethoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-N-methylamino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chinolin
(113) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-meth oxy-chinolin
(114) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-{[2-({N-[(ethoxycar bonyl)methyl]-N-methylamino}methyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]ami no}-7-methoxy-chinolin
(115) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-{[4-(3-{N-[(ethoxy carbonyl)methyl]-N-methylamino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinolin
(116) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-{[4-(3-{N,N-bis[(eth oxycarbonyl)methyl]-amino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinolin
(117) 4-((3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-[(4-{3-[2-(ethoxycar bonyl)-pyrrolidin-1-yl]propylamino}-1,4-dioxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-methoxy-chinolin
(118) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-{[4-(3-{4-[(ethoxy carbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propylamino)-1,4-dioxo-2-bu ten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinolin
(119) 4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-6-({4-[(tert.-butyl-car bonyloxy)methoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chi nalin
(120) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-({4-[1-(ethoxycarbo nyloxy)ethoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy-chino lin
(121) 4-((3-Brornphenyl)amino]-3-cyano-6-({4-(1-(cyclohexyloxy carbonyloxy)ethoxy]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy- chinolin
(122) 4-[(3-Bromphenyl)amino-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(123) 4-[(3-Bromphenyl)amino-7-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)pro pyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(124) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)pro pyloxy]-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-chinazolin
(125) 4-[(3-Bromphenyl)amino)-7-[(4-methyl-2-oxo-morpholin- 6-yl)methyloxy]-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-chinazolin
(126) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{N-[(ethoxy carbonyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(127) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{N,N-bis[(methoxy carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
(128) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(diethoxy phosphoryl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(129) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[2-(methoxycarbo nyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(130) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[2-(methoxycarbo nyl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(131) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(132) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{4-[(diethoxy phosphoryl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(133) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[4-({bis[(tert.- butylcarbonyloxy)methoxy)phosphoryl)methyl)-piperazin-1-yl]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(134) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[4-({bis[1- (ethylcarbonyloxy)ethoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(135) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[4-({bis[1- (ethoxycarbonyloxy)ethoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(136) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[4-({bis[1-(cy clohexyloxycarbonyloxy)ethoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin- 1-yl]-1-oxo-2-buten-1-y1}amino)-7-cyclopropylmethoxy-china zolin
(137) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[N-({bis[1-(eth oxycarbonyloxy)ethoxy]phosphoryl }methyl)-N- 11765 00070 552 001000280000000200012000285911165400040 0002019954816 00004 11646methylamino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(138) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[N-({bis((ethyl carbonyloxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-N-methylamino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(139) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[3-(methoxycar bonyl)-morpholin-4-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
(140) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methoxycarbo nyl-4-methyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cy clopropylmethoxy-chinazolin
(141) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin
(142) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
(143) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
(144) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6,6-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(145) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-ethoxy-morpho lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi nazolin
(146) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-{[4-(2,6-diethoxy-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(147) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-[N-(2,2-dimethoxy ethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(148) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-[N-(1,3-dioxolan- 2-ylmethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(149) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-[N-(2-oxo-tetrahy drofuran-3-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cy clopropylmethoxy-chinazolin
(150) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(2-oxo-tetrahy dropyran-4-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cy clopropylmethoxy-chinazolin
(151) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-[2-(acetylsulfanyl)ethyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(152) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-(2-(isobutylcarbonylsulfanyl)ethyl]amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(153) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(154) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{N,N-bis[(methoxy carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
(155) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[2-(methoxycarbo nyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-butin-1-yl}amino)-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
(156) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(157) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{4-[bis(methoxy carbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(158) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-[(4-{4-[1,2-bis(meth oxycarbonyl)ethyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(159) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-{[4-(4-{1-[(methoxy carbonyl)methyl]-2-(methoxycarbonyl)-ethyl}-piperazin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(160) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-{[4-(3-{N,N-bis[(meth oxycarbonyl)methyl]amino}propylamino)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(161) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-{[4-(3-{N-[(methoxy carbonyl)methyl]-N-methylamino)propylamino)-1,4-dioxo-2-buten- 1-yl]amino-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(162) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(3-diethoxyphospho ryl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(163) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-(3-bis((tert.-butyl carbonyloxy)methoxy]phosphoryl-1-oxo-2-propen-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(164) 4-((3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-thiomorpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(165) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino-6-({4-[N-(2-oxo-tetra hydro-thiophen-3-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolinAnalogously to the above examples and other processes known from the literature, the following compounds can also be obtained:
(1) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- (4 - [(butyloxycarbonyl) methyl] -piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
(2) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (3- {4 - [(diethoxyphosphoryl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
(3) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] - 6 - [(vinylcarbonyl) amino-quinazoline
(4) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- [2- (ethoxycarbonyl) ethoxy] - 6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(5) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- [3- (ethoxycarbonyl) propyloxy] - 6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(6) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (2- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} ethoxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(7) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} propyloxy) - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(8) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} butyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(9) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- {3- [4- (carboxymethyl) piperazin-1-yl] propyloxy} -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(10) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(di ethoxyphosphoryl) methyl] piperazin-1-yl4propyloxy) -6 - [(1-oxo-2-butyne 1-yl) amino] - quinazoline
(11) 4 - [(3-bromophenyl) amindl-6 - [(4- {N - [(methoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - 7-methoxy-chi nazoline
(12) 4 - [(3-bromophenyl) amino) -6 - [(4- {N - [(propyloxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(13) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(isobutyloxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - 7-methoxy-quinazoline
(14) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(cyclohexyloxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-meth oxy-quinazoline
(15) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(hexyloxycarbonyl) methyl) -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - 7-methoxy-chi nazoline
(16) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(cyclopropylmethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-meth oxy-quinazoline
(17) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(cyclohexylmethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-meth oxy-quinazoline
(18) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(benzyloxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quin azoline
(19) 4 - [(3-Bromophenyl) aminol-6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-ethylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7 -methoxy-quinazoline
(20) 4 - [(3-Bromophenyl) aminol -6 - [(4- (N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-butylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7 -methoxy-quinazoline
(21) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-cyclopropylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - 7-methoxy-quin azoline
(22) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N- (cyclopropylmethyl) amino-1-oxo-2-buten-1-y1) amino ] -7-meth oxy-quinazoline
(23) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(24) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N- [3- (ethoxycarbonyl) propyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(25) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N- [1- (ethoxycarbonyl) ethyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(26) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - ({4- [2- (ethoxycarbonyl) pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7 -methoxy-quinazoline
(27) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - ({4- [4- (ethoxycarbonyl) pipin ridin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7 -methoxy-quinazoline
(28) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperidin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(29) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(30) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(6- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} -1-oxo-2-hexen-1-yl) amino] - 7-methoxy-quinazoline
(31) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(3- {1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperidin-4-yl} -1-oxo-2-propen-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazo lin
(32) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - ({4- [3- (ethoxycarbonyl) -4-methyl-piperazin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-chi nazoline
(33) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(diethoxyphosphoryl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - 7-methoxy-quinazoline
(34) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} -1-oxo-2-butyn-1-yl) amino] - 7-methoxy-quinazoline
(35) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-butyn-1-yl) amino ] -7-methoxy-quinazoline
(36) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N- [3- (ethoxycarbonyl) propyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-butyn-1-yl) amino] -7-methoxy-china zolin
(37) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - ({4 - [(isopropylcarbonyloxy) methoxy] -1,4-dioxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinazoline
(38) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - ({4 - [(methylcarbonyloxy) meth oxy] -1,4-dioxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinazoline
(39) 4 - [(3-bromophenyl) aminol -6 - ({4 - [(tert-butylcarbonyloxy) methoxy] -1,4-dioxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy -quinazoline
(40) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - ({4- [1- (ethyloxycarbonyloxy) ethoxy] -1,4-dioxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy -quinazoline
(41) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - ({4- [1- (cyclohexyloxycarbonyl oxy) ethoxy] -1,4-dioxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy -quinazoline
(42) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6- {14- (2- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} ethylamino) -1,4-dioxo-2-butene 1-yl) - amino} -7-methoxy-quinazoline
(43) 4 - [(3-bromophenyl) aminol-6 - {[4- (2- {N- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -N-methylamino} ethylamino) -1,4-dioxo-2- buten-1-yl] ami no} -7-methoxy-quinazoline
(44) 4 - [(3-bromophenyl) aminol-6 - {[4- (3- {N - [(ethoxycarbonyl) - methyl] -N-methylamino} propylamino) -1,4-dioxo-2-butene 1-yl] - amino} -7-methoxy-quinazoline
(45) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - {[4- (3- {N - [(methoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} propylamino) -1,4-dioxo-2-butene -1-yl] - amino} -7-methoxy-quinazoline
(46) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - {[4- (3- {N - [(butyloxycarbonyl) methyl) -N-methylamino} propylamino) -1,4-dioxo-2-butene -1-yl) - amino} -7-methoxy-quinazoline
(47) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - {[4- (3- {N - [(cyclohexyloxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} propylamino) -1, 4-dioxo-2-butene - 1-yl] amino} -7-methoxy-quinazoline
(48) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - [(4- {3- [2- (ethoxycarbonyl) pyrrolidin-1-yl] propylamino} -1,4-dioxo-2-buten-1 -yl) amino] - 7-methoxy-quinazoline
(49) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {3- [2- (methoxycarbonyl) piperidin-1-yl] propylamino} -1,4-dioxo-2-buten-1- yl) amino] - 7-methoxy-quinazoline
(50) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {3- [4- (ethoxycarbonyl) piperidin-1-yl] propylamino} -1,4-dioxo-2-buten-1- yl) amino) - 7-methoxy-quinazoline
(51) 4 - [(3-bromoghenyl) amino-6 - [(4- {3- [3- (ethoxycarbonyl) piperidin-1-yl] propylamino} -1,4-dioxo-2-buten-1- yl) amino] - 7-methoxy-quinazoline
(52) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - {[4- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propylamino) -1,4-dioxo-2 -buten-1-yl] - amino} -7-methoxy-quinazoline
(53) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - {[4- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propylamino) -1,4-dioxo-2- buten-1-yl] amino} quinazoline
(54) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {3- [2- (ethoxycarbonyl) pyrrolidin-1-yl] propylamino} -1,4-dioxo-2-buten-1 -yl) amino] -china zolin
(55) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - {[4- (N- {1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2- (ethoxycarbonyl) ethyl} -N-methylamino) -1-oxo -2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy-quinazoline
(56) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - [(4- {N- [1,2-bis (ethoxycarbonyl) ethyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(57) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - {[4- (N - {[(ethoxy) (methyl) -phosphoryl] methyl} -N-methylamino) -1-oxo-2-butene 1-yl] amino} - 7-methoxy-quinazoline
(58) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - ({4- [N - ({[1- (propylcarbonyloxy) -3-methylbutyloxy] (methyl) phosphoryl} methyl) -N-methyl amino ] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinazoline
(59) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - ({4- [N - ({[1- (ethylcarbonyloxy) - 2-methyl-propyloxy] (methyl) phosphoryl} methyl) -N-methylamino] - 1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinazoline
(60) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - ({4- [N - ({bis [(isopropylcarbonyloxy) methoxy] phosphoryl} methyl) -N-methylamino] -1-oxo-2-butene - 1-yl} amino) -7-methoxy-quinazoline
(61) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {N - [(isobutyloxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinoline
(62) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- (3- {N - [(cyclopentyloxycarbon yl) methyl-N-methylamino} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
(63) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- {3- [2- (ethoxycarbonyl) pyrrolidin-1-yl] propyloxy} -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
(64) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- {3- [2- (ethoxycarbonyl) piperidin-1-yl] propyloxy} -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(65) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- (3- {N- [1- (ethoxycarbonyl) ethyl] -N-methylamino} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
(66) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(1-oxo-2-butene 1-yl) amino] -china zolin
(67) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(1-oxo-2,4- hexadien-1-yl) amino] - quinazoline
(68) 4 - [(3-bromophenyl) aminol-7- {3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(3-phenyl-1-oxo-2 -propen-1-yl) - amino] -quinazoline
(69) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- {3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(1-oxo-2-butyne 1-yl) amino] -china zolin
(70) 4 - [(3-bromophenyl) amine] -7- {3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(1-oxo-4,4, 4-trifluoro-2-buten-1-yl) amino] -quinazoline
(71) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} propyloxy) -6 - [(1-oxo-4,4,4- trifluoro-2-buten-1-yl) amino] -quinazoline
(72) 4 - [(3-bromophenyl) amine] -7- (3 - {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} propyloxy) - [(1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -china zolin
(73) 4 - [(3-bromophenyl) amine] -7- (3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} propyloxy) - [{1-oxo-2-butyn-1-yl) amino] -china zolin
(74) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- (3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] - N-methylamino} propyloxy) - [(1-oxo-2,4-hexadiene-1- yl) amino] -chi nazoline
(75) 4 - [(3-bromophenyl) amine] -6 - {[2 - ({N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} methyl) -1-oxo-2-propen-1-yl ] amino} -7-meth oxy-quinazoline
(76) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -6 - {[2 - [{N - [(ethoxycarbonyl) methyl) -N-methylamino} methyl) -1-oxo-2-propen-1-yl ] amino) -china zolin
(77) 4 - [(3-chlorophenyl) amina] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-chi nazoline
(78) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbon yl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(79) 4 - [(3-methylphenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino) -7-methoxy-chi nazoline
(80) 4 - [(3-trifluoromethylphenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycar bonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-meth oxy-quinazoline
(81) 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(82) 4 - [(3-Cyanophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylaminol-1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - 7-methoxy-quinazoline
(83) 4 - [(3-methoxyphenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(84) 4 - [(3,4-difluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-quinazoline
(85) 4 - [(3-bromo-4-fluorophenyl) amine] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] -7-meth oxyquinazoline
(86) 4 - [(3-chlorophenyl) amino-7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl) propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(87) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(ethoxycar bonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) - amino] -quinazoline
(88) 4 - [(3-bromo-4-fluorophenyl) amino-7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) ami no ] -quinazoline
(89) 4 - [(3,4-difluorophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] - quinazoline
(90) 4 - [(3-Cyanophenyl) amino] -7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(91) 4 - [(3-methoxyphenyl) amino-7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbony1) amino] -chiazoline
(92) 4 - [(3-Methylphenyl) amino] -7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -chiazoline
(93) 4 - [(3-Trifluoromethylphenyl) amino] -7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
(94) 4 - [(3-Ethynylphenyl) amino] -7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -chiazoline
(95) 4 - [(3-bromophenyl) amino) -3-cyano-7- (3- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) - ami no] -quinoline
(96) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -3-cyano-7- (2- {4 - [(ethoxycarbon yl) methyl] piperazin-1-yl} ethoxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino ] - quinoline
(97) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -3-cyano-7- (3- {1 - [(ethoxycarbon yl) methyl) piperidin-4-yl} propyloxy) -6-I (vinylcarbonyl) amino ] - quinoline
(98) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -3-cyano-7- (2- {1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidin-4-yl} ethoxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino ) - quinoline
(99) 4 - [(3-bromophenyl) amino) -3-cyano-7 - ({1 - [(ethoxycarbonyl) methyl) piperidin-4-yl} methoxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] - chi nolin
(100) 4 - [(3-bromophenyl) amino) -3-cyano-7- (3- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} propyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] - quinoline
(101) 4 - [(3-bromopheny1) amino-3-cyano-7- (4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} butyloxy) -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinoline
(102) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -3-cyano-6 - [(4- {N - [(ethoxycar bonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] -chino lin
(103) 4 - [(3-bromophenyl) amino) -3-cyano-6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] -7-meth oxyquinoline
(104) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -3-cyano-6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-ethylamino} -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] -7-methoxy-quinoline
(105) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -3-cyano-6 - [(4- {N, N-bis [(ethoxy carbonyl) methyl] amino} -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] -7-methoxy-quinoline
(106) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - ({4- [2- (ethoxycarbonyl) pyrrolidln-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinoline
(107) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -3-cyano-6 - [(4- {4 - [(ethoxy carbonyl) methyl] piperidin-1-yl} -1-oxo-2-butene 1-yl) amino] - 7-methoxy-quinoline
(108) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - [(4- {N - [(diethoxy phosphoryl) methyl) -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl ) amino] - 7-methoxy-quinoline
(109) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - ({4- [N - ({bis [(isopropylcarbonyloxy) methoxy] phosphoryl} methyl) -N-methylamino) - 1 -oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinoline
(110) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - {[4- (N - {[(ethoxy) (methyl) phosphoryl] methyl} -N-methylamino) -1-oxo-2 -buten-1-yl] ami no} -7-methoxy-quinoline
(111) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - ({4- [N - ({[1- (ethyl carbonyloxy) -2-methyl-propyloxy) (methyl) phosphoryl) methyl) - N-methylamino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinoline
(112) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - ({4- [N - ({[1- (ethyl carbonyloxy) ethoxy] (methyl) phosphoryl} methyl) -N-methylamino] - 1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinoline
(113) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -3-cyano-6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-butyne-1- yl) amino] -7-meth oxyquinoline
(114) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - {[2 - ({N - [(ethoxycar bonyl) methyl] -N-methylamino} methyl) -1-oxo-2-propene 1-yl] ami no} -7-methoxy-quinoline
(115) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - {[4- (3- {N - [(ethoxy carbonyl) methyl] -N-methylamino} propylamino) -1,4-dioxo- 2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy-quinoline
(116) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - {[4- (3- {N, N-bis [(eth oxycarbonyl) methyl] amino} propylamino) -1,4-dioxo -2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy-quinoline
(117) 4 - ((3-Bromophenyl) amino-3-cyano-6 - [(4- {3- [2- (ethoxycar bonyl) pyrrolidin-1-yl] propylamino} -1,4-dioxo-2 -buten-1-yl) - amino] -7-methoxy-quinoline
(118) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - {[4- (3- {4 - [(ethoxy carbonyl) methyl] piperazin-1-yl} propylamino) -1,4- dioxo-2-bu ten-1-yl] amino} -7-methoxy-quinoline
(119) 4 - [(3-bromophenyl) amino-3-cyano-6 - ({4 - [(tert-butyl-car bonyloxy) methoxy] -1,4-dioxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-chinalin
(120) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -3-cyano-6 - ({4- [1- (ethoxycarbonyloxy) ethoxy] -1,4-dioxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quino lin
(121) 4 - ((3-bromophenyl) amino] -3-cyano-6 - ({4- (1- (cyclohexyloxy carbonyloxy) ethoxy] -1,4-dioxo-2-buten-1-yl} amino) -7-methoxy-quinoline
(122) 4 - [(3-bromophenyl) amino-6 - {[4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy- quinazoline
(123) 4 - [(3-bromophenyl) amino-7- [3- (2-oxo-morpholin-4-yl) pro pyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(124) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- [3- (2-oxo-morpholin-4-yl) per pyloxy] -6 - [(1-oxo-2-butyn-1-yl) amino] -quinazoline
(125) 4 - [(3-Bromophenyl) amino) -7 - [(4-methyl-2-oxo-morpholin-6-yl) methyloxy] -6 - [(1-oxo-2-butyn-1-yl ) amino] -quinazoline
(126) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N - [(ethoxy carbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl ) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(127) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N, N-bis [(methoxycarbonyl) methyl] amino} -1-oxo-2-buten-1-yl ) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(128) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(diethoxy phosphoryl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(129) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [2- (methoxycarbonyl) pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropyl methoxy-quinazoline
(130) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [2- (methoxycarbonyl) piperidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropyl methoxy-quinazoline
(131) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-butene 1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(132) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {4 - [(diethoxy phosphoryl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1 -yl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(133) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [4 - ({bis [(tert-butylcarbonyloxy) methoxy) phosphoryl) methyl) piperazin-1-yl] - 1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(134) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [4 - ({bis [1- (ethylcarbonyloxy) ethoxy] phosphoryl} methyl) piperazin-1-yl) - 1 -oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(135) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [4 - ({bis [1- (ethoxycarbonyloxy) ethoxy] phosphoryl} methyl) piperazin-1-yl] - 1 -oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(136) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [4 - ({bis [1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethoxy] phosphoryl} methyl) -piperazin-1-yl] - 1-oxo-2-buten-1-y1} amino) -7-cyclopropylmethoxy-china zoline
(137) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [N - ({bis [1- (eth oxycarbonyloxy) ethoxy] phosphoryl} methyl) -N- 11765 00070 552 001000280000000200012000285911165400040 0002019954816 00004 11646methylamino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(138) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [N - ({bis ((ethyl carbonyloxy) methoxy] phosphoryl} methyl) -N-methylamino] -1-oxo- 2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(139) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [3- (methoxycarbonyl) -morpholin-4-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(140) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-methoxycarbonyl-4-methylpiperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1 -yl] amino} -7-cy clopropylmethoxy-quinazoline
(141) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - {[4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazo lin
(142) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - {[4- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmeth oxyquinazoline
(143) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl ] amino} -7-cyclopropylmeth oxyquinazoline
(144) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (6,6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene 1-yl] amino} -7-cyclopropyl methoxy-quinazoline
(145) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-ethoxymorphol lin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino } -7-cyclopropylmethoxy-chi nazoline
(146) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - {[4- (2,6-diethoxymorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy quinazoline
(147) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- [N- (2,2-dimethoxyethyl) -N-methylamino] -1-oxo-2-buten-1- yl) amino] -7-cyclopropyl methoxy-quinazoline
(148) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- [N- (1,3-dioxolan- 2-ylmethyl) -N-methylamino] -1-oxo-2-butene -1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(149) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) -N-methylamino] -1-oxo-2- buten-1-yl) amino] -7-cy clopropylmethoxy-quinazoline
(150) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- [N- (2-oxo-tetrahy dropyran-4-yl) -N-methylamino] -1-oxo-2 -buten-1-yl) amino] -7-cy clopropylmethoxy-quinazoline
(151) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N- [2- (acetylsulfanyl) ethyl) amino} -1- oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(152) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2- (isobutylcarbonylsulfanyl) ethyl] amino} -1- oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(153) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(ethoxycarbonyl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-butyne-1- yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(154) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N, N-bis [(methoxycarbonyl) methyl] amino} -1-oxo-2-butyn-1-yl ) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(155) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [2- (methoxycarbonyl) pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-butyn-1-yl } amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(156) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-butyne 1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(157) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {4- [bis (methoxy carbonyl) methyl] piperazin-1-yl} -1-oxo-2-butene 1-yl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(158) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {4- [1,2-bis (meth oxycarbonyl) ethyl] piperazin-1-yl} -1-oxo 2-buten-1-yl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(159) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - {[4- (4- {1 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2- (methoxycarbonyl) ethyl} piperazin-1- yl) - 1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(160) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - {[4- (3- {N, N-bis [(meth oxycarbonyl) methyl] amino} propylamino) -1,4-dioxo- 2-buten-1-yl] - amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(161) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - {[4- (3- {N - [(methoxy carbonyl) methyl] -N-methylamino) propylamino) -1,4-dioxo- 2-buten-1-yl] amino-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(162) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(3-diethoxyphosphoryl-1-oxo-2-propen-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(163) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3-bis ((tert-butyl carbonyloxy) methoxy] phosphoryl-1-oxo-2-propen-1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(164) 4 - ((3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2,2-dimethyl-6-oxo-thiomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene 1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(165) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [N- (2-oxotetrahydrothiophene-3-yl) -N-methylamino] -1-oxo- 2-buten-1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline

Example 12 Dragées with 75 mg of active substance

1 Dragéekern enthält:
1 tablet core contains:

WirksubstanzActive substance 75,0 mg75.0 mg CalciumphosphatCalcium phosphate 93,0 mg93.0 mg MaisstärkeCornstarch 35,5 mg35.5 mg PolyvinylpyrrolidonPolyvinyl pyrrolidone 10,0 mg10.0 mg HydroxypropylmethylcelluloseHydroxypropylmethyl cellulose 15,0 mg15.0 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 1,5 mg1.5 mg 230,0 mg 230.0 mg

Manufacturing

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbtThe active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. On a tablet animal machine, compacts with a diameter of approx. 13 mm are produced, these are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets with the desired shape.
Core weight: 230 mg
Stamp: 9 mm, domed

Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film über zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge glänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.The dragee cores thus produced are coated with a film which essentially consists of hydroxypropylmethyl cellulose. The finished film coated tablets are polished with beeswax.
Sugar weight: 245 mg.

Example 13 Tablets with 100 mg of active substance composition

1 Tablette enthält:
1 tablet contains:

WirksubstanzActive substance 100,0 mg100.0 mg MilchzuckerMilk sugar 80,0 mg80.0 mg MaisstärkeCornstarch 34,0 mg34.0 mg PolyvinylpyrrolidonPolyvinyl pyrrolidone 4,0 mg4.0 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 2,0 mg2.0 mg 220,0 mg 220.0 mg

production method

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and evenly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C, sieving is again carried out (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets.
Tablet weight: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplane with facet on both sides and partial notch on one side.

Example 14 Tablets with 150 mg of active substance composition

1 Tablette enthält:
1 tablet contains:

WirksubstanzActive substance 150,0 mg150.0 mg Milchzucker pulv.Milk sugar powder. 89,0 mg89.0 mg MaisstärkeCornstarch 40,0 mg40.0 mg Kolloide KieselgelsäureColloidal silica 10,0 mg10.0 mg PolyvinylpyrrolidonPolyvinyl pyrrolidone 10,0 mg10.0 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 1,0 mg1.0 mg 300,0 mg 300.0 mg

Manufacturing

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.The effect mixed with milk sugar, corn starch and silica Substance is with a 20% aqueous polyvinyl pyrrolidone solution moistened and through a sieve with a mesh size of 1.5 mm beaten.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flachThe granules dried at 45 ° C are rubbed through the same sieve again and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Tablets are pressed from the mixture.
Tablet weight: 300 mg
Stamp: 10 mm, flat

Example 15 Hard gelatin capsules with 150 mg of active substance

1 Kapsel enthält:
1 capsule contains:

WirkstoffActive ingredient 150,0 mg150.0 mg Maisstärke getr.Cornstarch dr. ca. 180,0 mgapproximately 180.0 mg Milchzucker pulv.Milk sugar powder. ca. 87,0 mgapprox. 87.0 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 3,0 mg3.0 mg ca. 420,0 mg approximately 420.0 mg

Manufacturing

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.The active ingredient is mixed with the excipients through a Given a sieve of 0.75 mm mesh size and in a suitable Device mixed homogeneously.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
Capsule filling: approx. 320 mg
Capsule shell: hard gelatin capsule size 1.

Example 16 Suppositories with 150 mg of active substance

1 Zäpfchen enthält:
1 suppository contains:

WirkstoffActive ingredient 150,0 mg150.0 mg Polyäthylenglykol 1500Polyethylene glycol 1500 550,0 mg550.0 mg Polyäthylenglykol 6000Polyethylene glycol 6000 460,0 mg460.0 mg PolyoxyäthylensorbitanmonostearatPolyoxyethylene sorbitan monostearate 840,0 mg840.0 mg 2000,0 mg 2000.0 mg

Manufacturing

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After the suppository mass has melted, the active ingredient becomes distributed homogeneously and the melt in pre-cooled forms poured.

Example 17 Suspension with 50 mg active substance

100 ml Suspension enthalten:
100 ml suspension contain:

WirkstoffActive ingredient 1,00 g1.00 g Carboxymethylcellulose-Na-SalzCarboxymethyl cellulose Na salt 0,10 g0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylesterp-Hydroxybenzoic acid methyl ester 0,05 g0.05 g p-HydroxybenzoesäurepropylesterPropyl p-hydroxybenzoate 0,01 g0.01 g RohrzuckerCane sugar 10,00 g10.00 g GlycerinGlycerin 5,00 g5.00 g Sorbitlösung 70%igSorbitol solution 70% 20,00 g20.00 g AromaAroma 0,30 g0.30 g Wasser dest.Distilled water ad 100 mlad 100 ml

Manufacturing

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration.
5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.

Example 18 Ampoules with 10 mg of active substance composition

WirkstoffActive ingredient 10,0 mg10.0 mg 0,01 n Salzsäure s. q. Aqua bidest0.01 N hydrochloric acid s. q. Aqua bidest ad 2,0 mlad 2.0 ml

Manufacturing

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. The active substance is 0.01 N HCl in the required amount dissolved, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled in 2 ml ampoules.

Example 19 Ampoules with 50 mg of active substance composition

WirkstoffActive ingredient 50,0 mg50.0 mg 0,01 n Salzsäure s. q. Aqua bidest.0.01 N hydrochloric acid s. q. Aqua bidest. ad 10,0 mlad 10.0 ml

Manufacturing

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is 0.01 N HCl in the required amount dissolved, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled in 10 ml ampoules.

Example 20 Capsules for powder inhalation with 5 mg of active substance

1 Kapsel enthält:
1 capsule contains:

WirksubstanzActive substance 5,0 mg5.0 mg Lactose für InhalationszweckeLactose for inhalation purposes 15,0 mg15.0 mg 20,0 mg 20.0 mg

Manufacturing

Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße = 3 The active substance is mixed with lactose for inhalation purposes. The mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
Capsule weight: 70.0 mg
Capsule size = 3

Example 19 Inhalation solution for hand-held nebulizers with 2.5 mg active substance

1 Hub enthält:
1 hub includes:

WirksubstanzActive substance 2,500 mg2,500 mg BenzalkoniumchloridBenzalkonium chloride 0,001 mg0.001 mg 1 N-Salzsäure q. s. Ethanol/Wasser (50/50)1 N hydrochloric acid q. s. Ethanol / water (50/50) ad 15,000 mgad 15,000 mg

Manufacturing

Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 gThe active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50). The pH of the solution is adjusted with 1 N hydrochloric acid. The adjusted solution is filtered and filled into containers (cartridges) suitable for the hand-held nebuliser.
Filling mass of the container: 4.5 g

Claims

1. Bicyclic heterocycles of the general formula
in the
R _{a is} a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
R _{b is} a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R ₁ to R ₃ , where
R ₁ and R ₂ , which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
a C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, C _3-6 cycloalkyl, C _4-6 cycloalkoxy, C _2-5 alkenyl or C _2-5 alkynyl group ,
an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,
a C _3-5 alkenyloxy or C _3-5 alkynyloxy group, where the unsaturated part cannot be linked to the oxygen atom,
a C _1-4 alkylsulfenyl, C _1-4 alkylsulfinyl, C _1-4 alkylsulfonyl, C _1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfenyl, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl group,
a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
an ethyl or ethoxy group substituted by 1 to 5 fluorine atoms,
a cyano or nitro group or an amino group optionally substituted by one or two C _1-4 alkyl groups, it being possible for the substituents to be identical or different, or
R ₁ together with R ₂ , if these are bonded to adjacent carbon atoms, a -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-NH- or -CH = N-NH group and
R _{3 is} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
represent a C _1-4 alkyl, trifluoromethyl or C _1-4 alkoxy group,
R _c and R _d , which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine or chlorine atom, a methoxy group or a methyl group which is optionally substituted by a methoxy, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino or morpholino group,
X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom,
A is an oxygen atom or an imino group optionally substituted by a C _1-4 alkyl group,
B is a carbonyl or sulfonyl group,
C is a 1,3-allenylene, 1,1 or 1,2-vinylene group, each of which may be substituted by one or two methyl groups or by a trifluoromethyl group,
an ethynylene group or
a 1,3-butadien-1,4-ylene group optionally substituted by 1 to 4 methyl groups or by a trifluoromethyl group,
D is an alkylene, -CO-alkylene or -SO ₂ -alkylene group in which the alkylene part contains 1 to 8 carbon atoms and 1 to 4 hydrogen atoms in the alkylene part can be replaced by fluorine atoms, the linkage of -CO-al kylene or -SO ₂ alkylene group with the adjacent group C must each take place via the carbonyl or sulfonyl group,
a -CO-O-alkylene, -CO-NR ₄ -alkylene- or -SO ₂ -NR ₄ -alkylene group, in which the alkylene part contains 1 to 8 carbon atoms, the linkage with the adjacent group C via the carbonyl or sulfonyl group must be gene in which
R _{4 represents} a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
or, if D is bound to a carbon atom of the radical E, also a bond
or, if D is attached to a nitrogen atom of the radical E, also a carbonyl or sulfonyl group,
E is an R ₆ O-CO-alkylene-NR ₅ -, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -alkylene-NR ₅ - or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -alkylene-NR ₅ group, in each of which the alkylene part, which is straight-chain and contains 1 to 6 carbon atoms, may additionally be substituted by one or two C _1-2 alkyl groups or by an R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-2 alkyl group can, being
R _{5 is} a hydrogen atom,
a C _1-4 alkyl group which is substituted by a hydroxy, C _1-4 alkoxy, carboxy, R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO -R ₉ ) -, amino, C _1-4 alkylamino or di (C _1-4 alkyl) amino group or can be substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, where in the above-mentioned 6- to 7-membered alkyleneimino groups, one methylene group in the 4-position can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-4 -alkyl) imino group,
an ethyl or propyl group which is optionally substituted by one or two methyl or ethyl groups, each terminated by a C _1-6 -alkylcarbonylsulfenyl-, C _3-7 -cycloalkylcarbonylsulfenyl-, C _3-7 -cycloalkyl-C _1-3 -alkyl carbonylsulfenyl, arylcarbonylsulfenyl or aryl-C _1-3 -al kylcarbonylsulfenyl group is substituted,
an ethyl or propyl group optionally substituted by one or two methyl or ethyl groups, each terminated by a C _1-6 alkylcarbonyloxy, C _3-7 cycloalkylcarbonyloxy, C _3-7 cycloalkylC _1-3 alkyl carbonyloxy, arylcarbonyloxy or arylC _1-3 alkylcarbonyloxy group is substituted,
a C _3-7 cycloalkyl or C _3-7 cycloalkylC _1-3 alkyl group,
R ₆ , R ₇ and R ₈ , which may be the same or different, each a hydrogen atom,
a C _1-8 alkyl group which is substituted by a hydroxy, C _1-4 alkoxy, amino, C _1-4 alkyl amino or di (C _1-4 alkyl) amino group or by a 4th - Can be substituted to 7-membered alkyleneimino group, wherein in the above-mentioned 6- to 7-membered alkyleneimino groups each have a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-4 -alkyl) -imino group can be replaced,
a C _4-7 cycloalkyl group optionally substituted by 1 or 2 methyl groups,
a C _3-5 alkenyl or C _3-5 alkynyl group, where the unsaturated part cannot be linked to the oxygen atom,
a C _3-7 cycloalkyl-C _1-4 alkyl, aryl, aryl-C _1-4 alkyl or R _g CO-O- (R _e CR _f ) group, wherein
R _e and R _f , which may be the same or different, each because a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group and
R _{g represents} a C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, C _1-4 alkoxy or C _5-7 cycloalkoxy group,
and R _{9 represents} a C _1-4 alkyl, aryl or aryl-C _1-4 alkyl group,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group which is substituted by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO -R ₉ ) - C _1-4 alkyl group is substituted in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned before,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group which is substituted by two R ₆ OCO or R ₆ OCO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ OCO group and an R ₆ OCO-C _1-4 alkyl group, in which R ₆ is defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by the radical R ₁₀ and additionally on a ring carbon atom by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _{1 -4} -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above and
R _{10 represents} a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl, formyl, C _1-4 alkyl carbonyl or C _1-4 alkyl sulfonyl group,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by the radical R ₁₀ and additionally on ring carbon atoms by two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl groups or by an R ₆ O-CO- Group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group is substituted in which R ₆ and R ₁₀ are defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group, each in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -al kyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R _{9 are defined} as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O- PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group and additionally on ring carbon atoms by one or two R ₆ O-CO- or R ₆ O- CO-C _1-4 alkyl groups or is substituted by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a morpholino or homomorpholino group, each represented by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _{1- 4-} alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) - C _1-4 alkyl group is substituted, in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a morpholino or homomorpholino group which is formed by two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R ₆ is defined as mentioned above,
a pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahydroazepinyl group substituted in the 1-position by the radical R ₁₀ , the abovementioned 5- to 7-membered rings in each case additionally attached to a carbon atom by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O -PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl -, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group are substituted, in which R ₆ to R _{10 are} like are defined above,
a pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahydroazepinyl group substituted in the 1-position by the radical R ₁₀ , the abovementioned 5- to 7-membered rings in each case additionally comprising carbon atoms by two R ₆ O-CO- or R ₆ O-CO -C _1-4 -alkyl groups or are substituted by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl group in which R ₆ and R ₁₀ are defined as mentioned above,
one in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) - C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) - C _1-4 alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 alkyl substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or hexa hydroazepinyl group in which R ₆ to R _{9 are} as defined above,
one in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) - C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) - C _1-4 alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 alkyl substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or hexa hydroazepinyl group, the above-mentioned 5- to 7-membered rings each additionally Carbon atoms are substituted by one or two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group are in which R ₆ to R _{9 are defined} as mentioned above,
a 2-oxomorpholino group which can be substituted by 1 to 4 C _1-2 alkyl groups,
a 2-oxothiomorpholino group which can be substituted by 1 to 4 C _1-2 alkyl groups,
a morpholino or thiomorpholino group which is substituted in the 2-position by a C _1-4 alkoxy group,
a morpholino or thiomorpholino group which is substituted in the 2- and 6-position by a C _1-4 alkoxy group,
a C _1-4 alkyl NR ₅ group in which the C _1-4 alkyl part, which is straight-chain and can additionally be substituted by one or two methyl groups, in each case terminally by a di (C _1-4 - Alkoxy) methyl or tri (C _1-4 alkoxy) methyl group is sub-substituted, where R ₅ is defined as mentioned above,
a C _1-4 -alkyl-NR ₅ group, in which the C _1-4 -alkyl part, which is straight-chain and may additionally be substituted by one or two methyl groups, in each case by one optionally substituted by one or two methyl groups 1,3-dioxolan-2-yl or 1,3-dioxan-2-yl group, where R _{5 is} as defined above,
an R ₁₁ NR ₅ group in which R _{5 is} as defined above and
R _{11 is} a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl-, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-oxo-tetrahy dropyran which is optionally substituted by one or two methyl groups -4-yl-, 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl-, 2-oxo-tetrahydrothiophen-3-yl-, 2-oxo-tetrahydrothiophene-4-yl-, 2-oxotetrahydrothiopyran-3-yl- Represents 2-oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl or 2-oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl group,
an amino group or an amino group optionally substituted by 1 or 2 C _1-4 alkyl groups, in which the alkyl radicals can be the same or different and each alkyl part from position 2 by a hydroxy, C _1-4 alkoxy, amino, C _1-4 alkylamino or di (C _1-4 alkyl) amino group or can be substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, wherein in the above-mentioned 6- to 7-membered alkylene imino groups each have a methylene group in the 4-position can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-4 -alkyl) -imino group,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 to 4 methyl groups,
a 6 to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, in each of which a methyl group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R ₁₀ , by a sulfinyl or Sulfonyl group is replaced, where R ₁₀ is defined as mentioned above,
an imidazolyl group optionally substituted by 1 to 3 methyl groups,
a C _5-7 cycloalkyl group in which a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R ₁₀ , by a sulfinyl or sulfonyl group, where R ₁₀ is defined as mentioned above,
or D together with E represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
a C _1-4 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 fluorine atoms,
a C _3-6 cycloalkyl group,
an aryl, heteroaryl, C _1-4 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, carboxy, C _1-4 alkoxycarbonyl, R _g CO-O- (R _e CR _f ) -O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) or (R ₇ O-PO-R ₉ ) group in which R _e to R _g and R ₇ to R ₉ are defined as mentioned above,
an aminocarbonyl, C _1-4 alkylaminocarbonyl or di (C _1-4 alkyl) aminocarbonyl group or
a carbonyl group which is substituted by a 4- to 7-membered alkylene imine group, wherein in the above-mentioned 6- to 7-membered alkylene imino groups, each methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by one by the rest R ₁₀ substituted imino group, can be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, where R ₁₀ is defined as mentioned above,
F is a C _1-6 alkylene group, an -OC _1-6 alkylene group, where the alkylene part is linked to the radical G, or an oxygen atom, which cannot be linked to a nitrogen atom of the radical G, and
G is an R ₆ O-CO-alkylene-NR ₅ -, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -alkylene-NR ₅ - or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -alkylene-NR ₅ group, in each of which the alkylene, which is straight-chain and contains 1 to 6 carbon atoms, is additionally substituted by one or two C _1-2 alkyl groups or by an R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-2 alkyl group where R ₅ to R ₉ are defined as mentioned above,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group which is substituted by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO -R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group which is substituted by two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R _{6 is} as defined above,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by the radical R ₁₀ and additionally on a ring carbon atom by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _{1 -4} -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R ₁₀ are defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by the radical R ₁₀ and additionally on ring carbon atoms by two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl groups or by an R ₆ O-CO- Group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group is substituted in which R ₆ and R ₁₀ are defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group, each in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -al kyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R _{9 are defined} as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group which is in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O- PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group and additionally on ring carbon atoms by one or two R ₆ O-CO- or R ₆ O- CO-C _1-4 alkyl groups or is substituted by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a morpholino or homomorpholino group, each represented by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _{1- 4-} alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) - C _1-4 alkyl group is substituted, in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a morpholino or homomorpholino group which is formed by two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R ₆ is defined as mentioned above,
a pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahydroazepinyl group substituted in the 1-position by the radical R ₁₀ , the abovementioned 5- to 7-membered rings in each case additionally on a carbon atom by an R ₆ O-CO-, (R ₇ O -PO-OR ₈ ) -, (R ₇ O-PO-R ₉ ) -, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) - C _1-4 -alkyl -, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 -alkyl- or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 -alkyl group in which R ₆ to R ₁₀ are substituted above he thinks are defined
a pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahydroazepinyl group substituted in the 1-position by the radical R ₁₀ , the abovementioned 5- to 7-membered rings in each case additionally comprising carbon atoms by two R ₆ O-CO- or R ₆ O-CO C _1-4 alkyl groups or are substituted by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R ₆ and Rlo are defined as mentioned above,
one in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) - C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) - C _1-4 alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 alkyl group substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or hexa hydroazepinyl group, in which R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
one in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, bis- (R ₆ O-CO) -C _1-4 -alkyl-, (R ₁₀ -PO-OR ₈ ) -C _1-4 alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 alkyl group substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or hexahy droazepinyhgruppe, the aforementioned 5- to 7-membered rings each additionally on carbon atoms are substituted by one or two R ₆ O-CO or R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl groups or by an R ₆ O-CO group and an R ₆ O-CO-C _1-4 alkyl group in which R ₆ to R _{9 are defined} as mentioned above,
a 2-oxomorpholino group which can be substituted by 1 or 2 methyl groups,
a 2-oxomorpholinyl group which is in the 4-position by a hydrogen atom, by a C _1-4 -alkyl-, R ₆ O-CO-C _1-4 -alkyl-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -C _1-4 alkyl or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -C _1-4 alkyl group is substituted, wherein R ₆ to R _{9 are defined} as mentioned above and the above-mentioned 2-oxomorpholinyl groups are each linked to a carbon atom of group F,
a morpholino or thiomorpholino group which is substituted in the 2-position by a C _1-4 alkoxy group,
a morpholino or thiomorpholino group which is substituted in the 2- and 6-position by a C _1-4 alkoxy group,
a C _1-4 alkyl NR ₅ group in which the C _1-4 alkyl part, which is straight-chain and can additionally be substituted by one or two methyl groups, in each case terminally by a di (C _1-4 - Alkoxy) methyl or tri (C _1-4 alkoxy) methyl group is sub-substituted, where R ₅ is defined as mentioned above,
a C _1-4 -alkyl-NR ₅ group, in which the C _1-4 -alkyl part, which is straight-chain and may additionally be substituted by one or two methyl groups, in each case by one optionally substituted by one or two methyl groups 1,3-dioxolan-2-yl or 1,3-dioxan-2-yl group, where R _{5 is} as defined above,
an R _h NR ₅ group in which R ₅ is defined as mentioned above and R _{h is} a 2-oxotetrahydrofuran-3-yl-, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl- optionally substituted by one or two methyl groups Represents 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl or 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl group,
an amino group or an amino group optionally substituted by 1 or 2 C _1-4 alkyl groups, in which the alkyl radicals can be the same or different and each alkyl part from position 2 by a hydroxy, C _1-4 alkoxy, amino, C _1-4 alkylamino or di (C _1-4 alkyl) amino group or may be substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, where in each of the above-mentioned 6- to 7-membered alkylene groups a methylene group in the 4-position can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-4 -alkyl) -imino group,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 to 4 methyl groups,
a 6 to 7-membered alkyleneimino group which is optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, in each of which a methyl group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R ₁₀ , by a sulfinyl or Sulfonyl group, where R _{10 is} as defined above,
an imidazolyl group optionally substituted by 1 to 3 methyl groups,
a C _5-7 cycloalkyl group in which a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R ₁₀ , by a sulfinyl or sulfonyl group, where R _{10 is} as defined above, or
F and G together represent a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
a C _1-6 alkoxy group optionally substituted from position 2 by a hydroxy or C _1-4 alkoxy group,
a C _1-6 alkoxy group which is substituted by an R ₆ O-CO, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) or (R ₇ O-PO-R ₉ ) group, where R ₆ to R ₉ are defined as mentioned above,
a C _4-7 cycloalkoxy or C _3-7 cycloalkylC _1-4 alkoxy group, an amino group optionally substituted by 1 or 2 C _1-4 alkyl groups,
a 5- to 7-membered alkyleneimino group, wherein in the 6- to 7-membered alkyleneimino groups mentioned above, each a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R ₁₀ , by a sulfinyl - or sulfonyl group can be replaced, where R ₁₀ is defined as mentioned above,
with the proviso that at least one of the radicals E, G or F together with G represents an R ₆ O-CO, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) or (R ₇ O-PO-R ₉ ) group or
D together with E an R _g CO-O- (R _e CR _f ) -O-CO-, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) - or (R ₇ O-PO-R ₉ ) group or
E or G is an optionally substituted 2-oxomorpholinyl group,
a morpholino or thiomor pholino group substituted in the 2-position or in the 2- and 6-position in each case by a C _1-4 alkoxy group,
a di (C _1-4 alkoxy) methyl or tri (C _1-4 alkoxy) methyl group or
an optionally substituted 1,3-dioxolan-2-yl-, 1,3-dioxan-2-yl-, 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl-, 2- Oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran- 4-yl or 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl group or
E is an optionally substituted 2-oxo-thiomorpholino group or an optionally substituted 2-oxo-tetrahydrothiophene-3-yl-, 2-oxo-tetrahydrothiophene-4-yl-, 2-oxo-tetrahydro thiopyran-3-yl-, 2- Contains oxo-tetrahydrothiopyran-4-yl or 2-oxo-tetrahydrothiopyran-5-yl group,
wherein under the conditions mentioned in the definition of the abovementioned radicals is to be understood aryl portions phenyl, each monosubstituted by R _12, R ₁₃ by mono-, di- or tri-substituted or monosubstituted by R ₁₂ and additionally by R ₁₃ mono- or di-substituted may be, where the substituents may be the same or different and
R _{12 is} a cyano, carboxy, C _1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-4 alkylaminocarbonyl, di (C _1-4 alkyl) aminocarbonyl, C _1-4 alkylsulfenyl , C _1-4 alkylsulfinyl, C _1-4 alkylsulfonyl, hydroxy, C _1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethyloxy, nitro, amino, C _1-4 alkylamino, di (C _{1 -4-} alkyl) -amino-, C _1-4 -alkyl carbonylamino-, N- (C _1-4 -alkyl) -C _1-4 -alkylcarbonylamino-, C _1-4 -alkylsulfonylamino-, N- (C _{1 -4-} alkyl) -C _1-4 -alkylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, C _1-4 -alkylaminosulfonyl or di- (C _1-4 -alkyl) -aminosulfonyl group or a carbonyl group which is separated by a 5- to 7- membered alkyleneimino group is substituted, in the above-mentioned 6- to 7-membered alkyleneimino groups each a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfonyl, sulfonyl, imino or N- (C _1-4 Alkyl) -imino group can be replaced, and
R _{13 is} a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C _1-4 alkyl, trifluoromethyl or C _1-4 alkoxy group or
two radicals R ₁₃ , provided that they are bonded to adjacent carbon atoms, together represent a C _3-5 alkylene, methylenedioxy or 1,3-butadien-1,4-ylene group,
and further among the heteroaryl groups mentioned in the definition of the above-mentioned radicals, a 5-membered heteroaromatic group which contains an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or a 6 -linked heteroaromatic group is to be understood which contains one, two or three nitrogen atoms,
wherein the above-mentioned 5-membered heteroaromatic groups each by 1 or 2 methyl or ethyl groups and the above-mentioned 6-membered heteroaromatic groups each by 1 or 2 methyl or ethyl groups or by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom can be substituted by a trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy or ethoxy group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

2. Bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R ₁ to R ₃ , where
R ₁ and R ₂ , which may be the same or different, each represent a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
a methyl, trifluoromethyl, ethynyl, methoxy or cyano group and
R _{3 represents} a hydrogen atom,
R _c and R _d each represent a hydrogen atom,
X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom,
A an imino group,
B is a carbonyl group,
C is a 1,1- or 1,2-vinylene group, an ethynylene or 1,3-butadien-1,4-ylene group,
D is a straight-chain C _1-3 alkylene group or a -CO-NH-C _2-3 alkylene group in which the alkylene part is straight-chain and the linkage with the adjacent group C takes place via the carbonyl group,
or, if D is bound to a carbon atom of the radical E, also a bond,
E is an R ₆ O-CO-alkylene-NR ₅ group in which the alkylene part, which is straight-chain and contains 1 to 3 carbon atoms, is additionally substituted by a methyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonylmethyl group can be where
R _{5 is} a C _1-4 alkyl, R ₆ O-CO-CH ₂ , cyclopropyl or cyclopropylmethyl group and
R _{6 represents} a C _1-6 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, C _3-6 cyclo alkylmethyl or benzyl group,
a pyrrolidino or piperidino group substituted by an R ₆ O-CO group or a piperidino group substituted by an R ₆ O-CO-CH ₂ group, in which R ₆ is defined as mentioned above,
a 4-piperidinyl group which is substituted in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 -alkyl group in which the alkyl part is straight-chain and R ₆ is defined as mentioned above,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 -alkyl group in which the alkyl part is straight-chain and R ₆ is defined as mentioned above,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by a methyl group and in the 2- or 3-position by an R ₆ O-CO group, where R ₆ is defined as mentioned above,
a (R ₇ O-PO-OR ₈ ) -CH ₂ -NR ₅ - or (R ₇ O-PO-R ₉ ) -CH ₂ -NR ₅ group, where R ₅ is defined as mentioned above,
R ₇ and R ₈ , which may be the same or different, each represent a methyl, ethyl or R _g CO-O (R _e CR _f ) group, where
R _{e is} a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
R _{f is} a hydrogen atom and
R _{g represents} a C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or C _5-6 cycloalkoxy group,
and R _{9 represents} a methyl or ethyl group,
or D together with E represents a hydrogen atom, a methyl, trifluoromethyl, phenyl or R _g CO-O- (R _e CR _f ) -O-CO group, in which R _e to R _g are defined as mentioned above ,
F is a -OC _1-4 alkylene group in which the alkylene part is straight-chain and linked to the radical G, or an oxygen atom, where this cannot be linked to a nitrogen atom of the radical G, and
G is an R ₆ O-CO-alkylene-NR ₅ group in which the alkylene part, which is straight-chain and contains 1 to 3 carbon atoms, is additionally substituted by a methyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonylmethyl group where R ₅ and R ₆ are defined as mentioned above,
a pyrrolidino or piperidino group substituted by an R ₆ O-CO group or a piperidino group substituted by an R ₆ O-CO-CH ₂ group, in which R ₆ is defined as mentioned above,
a 4-piperidinyl group which is substituted in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 -alkyl group in which the alkyl part is straight-chain and R ₆ is defined as mentioned above,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 -alkyl group in which the alkyl part is straight-chain and R ₆ is defined as mentioned above,
or F or G together represent a hydrogen atom or a C _1-3 alkoxy group optionally substituted by an R ₆ O-CO group, in which R ₆ is defined as mentioned above,
with the proviso that at least one of the radicals E, G or F together with G represents an R ₆ O-CO, (R ₇ O-PO-OR ₈ ) or (R ₇ O-PO-CH ₃ ) group or
D together with E contains an R _g CO-O (R _e CR _f ) -O-CO group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

3. Bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} a phenyl group substituted by the radicals R ₁ to R ₃ , in which
R ₁ and R ₂ , which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom and
R _{3 represents} a hydrogen atom,
R _c and R _d each represent a hydrogen atom,
X is a nitrogen atom,
A an imino group,
B is a carbonyl group,
C is a 1,2-vinylene group,
D is a methylene or -CO-NH-C _2-3 alkylene group in which the alkylene part is straight-chain and the linkage with the neighboring group C takes place via the carbonyl group,
E is an R ₆ O-CO-CH ₂ -NR ₅ group in which
R _{5 represents} a methyl or R ₆ O-CO-CH ₂ group and R ₆ each represents a C _1-4 alkyl or cyclohexyl group,
or D together with E represents a hydrogen atom or a methyl group,
F is an -OC _1-3 -alkylene group in which the alkylene part is straight-chain and linked to the radical G, or an oxygen atom, where this cannot be linked to a nitrogen atom of the radical G, and
G is a 4-piperidinyl group which is substituted in the 1-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 -alkyl group, or a Pipera zino group which is in the 4-position by an R ₆ O-CO-C _1-3 alkyl group in which the alkyl part in each case is straight-chain and R ₆ is defined as mentioned above,
or F and G together represent a hydrogen atom or a methoxy group with the proviso that at least one of the radicals E or G contains an R ₆ O-CO group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

4. Physiologically acceptable salts of the compounds after min least one of claims 1 to 3 with inorganic or ganic acids or bases.

5. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 3 or a physiologically tolerated Lich salt according to claim 4 in addition to optionally one or several inert carriers and / or diluents.

6. Use of a connection according to at least one of the An Proverbs 1 to 4 for the manufacture of a medicinal product for Treatment of benign or malignant tumors, for prevention and treatment of respiratory and lung diseases and for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and bladder is suitable.

7. A method for producing a medicament according to claim 5, characterized in that a non-chemical way Connection according to at least one of claims 1 to 4 in one or several inert carriers and / or diluents is incorporated.

8. A process for the preparation of the compounds of general formula I according to claims 1 to 4, characterized in that
a) a compound of the general formula
in the
R _a to R _d , A, F, G and X are as defined in claims 1 to 3, with a compound of the general formula
Z ₁ - B - C - D - E, (III)
in the
B to E are as defined in claims 1 to 3 and
Z _{1 represents} a leaving group or a hydroxy group to be set or
b) for the preparation of compounds of the general formula I in which the radical E is linked via a nitrogen atom to the radical D, a compound of the general formula
in the
R _a to R _d , A to D, F, G and X are as defined in claims 1 to 3 and
Z _{2 represents} a leaving group, with a compound of the general formula
H - E ', (V)
in the
E 'represents one of the radicals mentioned for E in claims 1 to 3, which is linked to the radical D via a nitrogen atom, is reacted and
if desired, a compound of the general formula I thus obtained which contains an amino, alkylamino or imino group, by means of acylation or sulfonylation in a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I or by intramolecular acylation in a corresponding cyclic compound of the general formula I is transferred and / or
a compound of general formula I thus obtained, which contains an amino, alkylamino or imino group, is converted into a corresponding alkyl compound of general formula I by alkylation or reductive alkylation and / or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy or hydroxyphosphoryl group, is converted into a corresponding ester of the general formula I by esterification and / or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy or ester group, is converted into a corresponding amide of the general formula I by means of reaction with a corresponding amine and / or
if necessary, a protective residue used in the implementations described above is split off again and / or
if desired, a compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for its pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts.