DE19933089A1 - Mittel zur Gewerbsregeneration - Google Patents
Mittel zur GewerbsregenerationInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Gewebsregeneration. Anwendungsgebiete dieses Mittels sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie. DOLLAR A Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein neues Mittel zur Gewebsregeneration bereitzustellen. Ihr liegt die Aufgabe zugrunde, ein Fusionsprotein aufzubauen, welches Zellen aus geschädigten Geweben vorübergehend zur Proliferation anregt und damit die Gewebsregeneration bewirkt. DOLLAR A Das erfindungsgemäße Mittel zur Gewebsregeneration umfaßt ein Mittel enthaltend ein Fusionsprotein aus einem Protein oder einer Peptidsequenz, die die Aufnahme in Zellen bewirkt, und einem die Proliferation von Zellen induzierenden Protein. Bevorzugt ist ein Fusionsprotein aus dem viralen VP22 Protein mit dem SV40 T-antigen.
Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Gewebsregeneration.
Anwendungsgebiete dieses Mittels sind die Medizin und die
pharmazeutische Industrie.
Mehrere Gewebe und Organe des Menschen bestehen im
wesentlichen aus terminal differenzierten Zellen. Hierzu
zählen unter anderem die Nervenzellen des Gehirns und die
Kardiomyozyten des Herzens. Diese Zellen sind terminal
differenziert, d. h. teilen sich nicht mehr und können auch
nicht zur Proliferation angeregt werden. Dies bedeutet, daß
beschädigte oder gar abgestorbene Zellen nicht durch
proliferierende, benachbarte Zellen, wie zum Beispiel bei der
Wundheilung, ersetzt werden können. Wenn z. B. bei einer
Verstopfung der Koronarien Kardiomyozyten nicht ausreichend
mit Sauerstoff versorgt werden (Herzinfarkt), sterben
betroffene Zellen ab und werden nicht durch neue
Kardiomyozyten, sondern durch fibrotische Gewebe ersetzt, was
zu dramatischen Funktionseinschränkungen des Herzmuskels
führen kann. Diese koronaren Herzerkrankungen (KHK) sind eine
der häufigsten Erkrankungen des Herzens.
Derzeit gibt es keine Therapiemöglichkeiten, die direkt die
Ursachen behandeln, sondern nur Versuche, die Folgen des
Herzinfarktes zu begrenzen. Bei schweren Fällen bleibt als
letzte Option nur noch die Herztransplantation. Ziel dieser
Erfindung ist es nun, terminal differenzierte Zellen wieder
zur Teilung anzuregen, so daß sie zur Regeneration von
geschädigtem, benachbarten Gewebe beitragen können.
Prinzipiell können terminal differenzierte Zellen durch
Tumorviren zur Proliferation angeregt werden. Dabei kommt es
aber leider zu einer irreversiblen Transformation der Zellen,
d. h. eine terminal differenzierte und funktionstüchtige
Kardiomyozyte wird dabei zu einer unkontrolliert wachsenden
Krebszelle mutiert, die zudem die Herzmuskelfunktionen
verloren hat. Dieser Ansatz ist daher für therapeutische
Zwecke nicht geeignet.
Kürzlich wurde ein virales Protein, VP22 aus Herpes Simplex,
beschrieben, das von infizierten Zellen exportiert und von
Nachbarzellen wieder aufgenommen wird. Der genaue Mechanismus
ist noch unbekannt. Der Transportprozess ist jedoch
unabhängig von direkten Zell-Zell-Kontakten. Mit dem viralen
Protein können auch angehängte Fremdproteine transportiert
werden. (Elliott G and O'Hare P (1997) Intercellular
trafficking and protein delivery by a herpesvirus structural
protein. Cell 88: 223-233).
Die Erfindung hat das Ziel, ein neues Mittel zur
Gewebsregeneration bereitzustellen. Ihr liegt die Aufgabe
zugrunde, ein Fusionsprotein aufzubauen, welches Zellen aus
geschädigten Geweben vorübergehend zur Proliferation anregt
und damit die Gewebsregeneration bewirkt.
Diese Aufgabe wird mit den in den Ansprüchen dargestellten
Maßnahmen gelöst.
Das erfindungsgemäße Mittel zur Gewebsregeneration umfaßt ein
Mittel enthaltend ein Fusionsprotein aus einem Protein oder
einer Peptidsequenz, die die Aufnahme in Zellen bewirkt, und
einem die Proliferation von Zellen induzierenden Protein.
Bevorzugt ist ein Fusionsprotein aus dem viralen VP22 Protein
mit dem SV40 T-antigen. Aufgrund seiner vielfältigen
Funktionen, die die Zellproliferation erzwingen und Apoptose
verhindern, ist das SV40 T-antigen besonders für diese
Aufgabe geeignet. Alternativ können T-antigen verwandte
Proteine oder virale Zykline verwendet werden. Zu diesen
Zyklinen zählen die K- und V-Zykline des Herpesvirus. Diese
Zykline werden nicht durch die Zellzyklusinhibitoren der
Zelle inhibiert und können damit ungehindert die
Proliferation induzieren.
Der zweite Teil der Aufgabe besteht darin, nur vorübergehend
eine Proliferation zu induzieren. Nach wenigen Zellzyklen
sollen die Zellen in den terminal differenzierten
Ausgangszustand zurückkehren und ihre angestammte Funktion
ausüben. Diese Aufgabe wird mit dem erfindungsgemäßen Mittel
dadurch gelöst, daß das Mittel ein Protein ist, das sich
nicht replizieren kann und von proteolytischen Enzymen
abgebaut wird. Die Stabilität des Fusionsproteins kann
künstlich durch den Einbau von stabilisierenden oder
destabilisierenden Peptiden nach Bedarf verändert werden.
Dieser Ansatz vermeidet damit irreversible genetische
Veränderungen und Transformationen der Zelle, die zwangsläufig
bei DNA-basierten Methoden auftreten würden.
Die Verwendung dieses Mittels erfolgt bestimmungsgemäß zur
Regeneration von infarktgeschädigtem Herzgewebe und zur
Regeneration von verletzungs- oder krankheitsgeschädigtem
Nervengewebe. Das Mittel wird in die geschädigten Bereiche
injiziert und dort von den benachbarten Zellen aufgenommen.
Diese Zellen werden zur Proliferation angeregt, ersetzen die
abgestorbenen Zellen und bewirken somit die
Gewebsregeneration.
Das Mittel wird weiterhin auch bestimmungsgemäß zur
Kultivierung von terminal differenzierten Zellen eingesetzt.
Terminal differenzierte Zellen, wie z. B. Nervenzellen und
Kardiomyozyten, können zwar ex vivo kultiviert werden aber
sie proliferieren nicht und können damit nicht zu
Reimplantations- oder Forschungszwecken vermehrt werden. Das
erfindungsgemäße Mittel wird nach Zugabe zu dem Kulturmedium
von den Zellen aufgenommen und bewirkt dann die
Proliferation, d. h. Vermehrung dieser Zellen. Dabei kann je
nach Bedarf die Dosierung und Zeitdauer der Behandlung
bestimmt werden. Wenn das Mittel wieder abgesetzt wird,
differenzieren die Zellen wieder und können entweder
reimplantiert oder zu Forschungszwecken eingesetzt werden.
Es wurde gezeigt, daß das erfindungsgemäße Mittel in terminal
differenzierten Skelettmuskelzellen (Myotuben) 5-Phase
induzieren kann.
Die Erfindung soll nachfolgend durch ein Ausführungsbeispiel
näher erläutert werden.
Das VP22 (UL49) Gen wird mit PCR aus dem Herpes Simplex
Virusstamm Angelotti mit Primern amplifiziert, die den
offenen Leserahmen flankieren und das Stopcodon entfernen. An
den Enden dieser Primer werden BamHI und XmaI
Restriktionsstellen angefügt, mit denen das PCR-Produkt
direkt in einen Expressionsvektor (pEVRF, Matthias et al.,
1989) kloniert werden kann. Das T-antigen Gen wird analog
mittels PCR aus der SV40 DNA amplifiziert. Bei den
verwendeten Primern wird jedoch eine XmaI und eine XbaI
Restriktionsstelle angehängt. Das PCR-Produkt wird damit in
den Expressionsvektor am C-terminalen Ende des VP22 Gens
eingefügt. Im letzten Klonierungsschritt wird am C-terminalen
Ende des T-antigen Gens, in der XbaI Stelle, ein
Oligonukleotid eingefügt, das 6 Histidinreste (His-Tag) und
ein Stopkodon kodiert. Das Endprodukt ist ein Fusionsgen
bestehend aus dem VP22 Gen, dem T-antigen und einem His-Tag.
Das Fusionsgen wird mit dem CMV Promoter des
Expressionsvektors transkribiert und mit dem
Translationssignal des Tk-Gens translatiert.
Mit diesem Expressionsvektor werden COS-7 Zellen wie zuvor
beschrieben transfiziert (Leonhardt et al., 1992). Das
Fusionsprotein wird aufgrund der Transporteigenschaften von
VP22 aus den Wirtszellen in das Medium exportiert. Das so
konditionierte Kulturmedium der transfizierten COS-Zellen
wird kontinuierlich über eine Affinitätssäule (TALON,
Clontech, Palo Alto, USA) gepumpt, die Fusionsproteine mit
einem Histidin-Tag spezifisch bindet. Diese Affinitätssäulen
werden nach den Angaben des Herstellers verwendet. Das
Fusionsprotein kann dann spezifisch mit Imidazol eluiert
werden und mittels FPLC (Ionenaustauschsäulen) weiter
aufgereinigt werden. Das gereinigte Fusionsprotein wird gegen
physiologische Kochsalzlösung dialysiert und mittels Katheter
über die Koronararterien direkt in den Herzmuskel appliziert.
Alternativ kann das Fusionsprotein direkt und lokal in das
ischämische Herzmuskelgewebe injiziert werden.
Elliott G and O'Hare P (1997) Intercellular trafficking and
protein delivery by a herpesvirus structural protein. Cell
88: 223-233.
Leonhardt H, Page AW, Weier HU et al (1992) A targeting sequence directs DNA methyltransferase to sites of DNA replication in mammalian nuclei. Cell 71: 865-873.
Matthias, P, Müller, M M, Schreiber, E, Rusconi, S and Schaffner, W. (1989) Eukaryotic expression vectors for the analysis of mutant proteins. Nucl. Acids Res. 17, 6418.
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Matthias, P, Müller, M M, Schreiber, E, Rusconi, S and Schaffner, W. (1989) Eukaryotic expression vectors for the analysis of mutant proteins. Nucl. Acids Res. 17, 6418.
Claims (9)
1. Mittel zur Gewebsregeneration, umfassend ein Fusionsprotein
aus einem Protein oder einer Peptidsequenz, die die
Aufnahme in Zellen bewirkt, und einem die Proliferation von
Zellen induzierenden Protein.
2. Mittel zur Gewebsregeneration, umfassend ein Fusionsprotein
aus dem viralen Protein VP22 mit einem die Proliferation
von Zellen induzierenden Protein.
3. Mittel zur Gewebsregeneration, umfassend ein Fusionsprotein
aus einem Protein oder einer Peptidsequenz, die die
Aufnahme in Zellen bewirkt, mit dem SV40 T-Antigen.
4. Mittel nach Anspruch 1, umfassend ein Fusionsprotein aus
dem viralen Protein VP22 mit dem SV40 T-Antigen.
5. Mittel nach Anspruch 1, umfassend ein Fusionsprotein aus
dem viralen Protein VP22 mit einem viralen Zyklin.
6. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1-5 zur Regeneration
von infarktgeschädigtem Herzgewebe.
7. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1-5 zur Regeneration
von Nervenzellen.
8. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1-5 zur Kultivierung
von terminal differenzierten Zellen.
9. Verwendung des Mittels nach Anspruch 8 zur ex vivo
Kultivierung von z. B. Kardiomyozyten mit nachfolgender Re
implantation.
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