DE19915365A1

DE19915365A1 - Tetrahydropyridazin-Derivate

Info

Publication number: DE19915365A1
Application number: DE19915365A
Authority: DE
Inventors: Rochus Jonas; Michael Wolf; Norbert Beier; Franz-Werner Kluxen; Claus Fittschen
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-04-06
Filing date: 1999-04-06
Publication date: 2000-10-12
Also published as: WO2000059890A1; AR023262A1; AU3289700A

Abstract

Tetrahydropyridazinderivate ausgewählt aus der Gruppe DOLLAR A 1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro- DOLLAR A pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6,- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6,- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- DOLLAR A 1,4,5,6,-tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- DOLLAR A 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und DOLLAR A 1-(4-Acetamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A sowie deren Salze und Solvate, DOLLAR A zeigen eine Phosphodiesterase IV-Hemmung und können zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, entzündlicher Prozesse, Allergien, Asthma, Autoimmunerkrankungen und AIDS, atopischer Dermatitis, Psoriasis und Transplantatabstoßungsreaktionen eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Tetrahydropyridazinderivate ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin,
sowie deren Salze und Solvate.

Verbindungen der Formel I

worin
B A, OA, NH₂, NHA, NAA' oder einen ungesättigten Hetero cyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstitu iert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A und/oder OA substituiert sein kann,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander -OH, OR⁵, -S-R⁵, -SO-R⁵, -SO₂-R⁵, Hal, -NO₂, -NH₂, -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶,
R¹ und R² zusammen auch -O-CH₂-O-,
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Methylencycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze sind bekannt aus der WO 98/06704.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zum Teil als Auswahlerfindung in bezug auf die dort beschriebenen Strukturen zu betrachten.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigen schaften besitzen.

Insbesondere zeigen sie eine selektive Phosphodiesterase IV-Hemmung, die mit einer intrazellulären Erhöhung von cAMP verbunden ist (N. Som mer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)).

Die PDE IV-Hemmung kann z. B. analog C. W. Davis in Biochim. biophys. Acta 797, 354-362 (1984) nachgewiesen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von asth matischen Erkrankungen eingesetzt werden. Die antiasthmatische Wir kung der PDE IV-Hemmer ist z. B. von T. J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991) beschrieben und kann z. B. nach der Methode von T. Ols son, Acta allergologica 26, 438-447 (1971), bestimmt werden.

Da cAMP knochenabbauende Zellen hemmt und knochenaufbauende Zellen stimuliert (S. Kasugai et al., M 681 und K. Miyamoto, M 682, in Ab stract der American Society for Bone and Mineral Research 18^th annual meeting, 1996), können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Be handlung von Osteoporose eingesetzt werden.

Die Verbindungen zeigen außerdem eine hemmende Wirkung auf die Bil dung von TNF (Tumor Nekrose Faktor) und eignen sich daher zur Behand lung von allergischen und entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrank heiten und Transplantatabstoßungsreaktionen.

Sie können zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, Tumoren, Athe rosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, atopi sche Dermatitis, Diabetes mellitus, Ulzerative Kolitis und AIDS eingesetzt werden.

Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Behandlung von Asthma, ent zündlichen Erkrankungen, Diabetes mellitus, atopischer Dermatitis, Pso riasis, AIDS, Tumorwachstum oder Tumormetastasen ist z. B. in der EP 77 92 91 beschrieben.

Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen und ihre Wirksamkeit zur Behandlung von z. B. Autoimmunerkrankungen, Multiplesklerose oder rheumatoider Arthritis kann analog den Methoden von N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995) oder L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol., 100, 126-132 (1995) bestimmt werden.

Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Tumorbehandlung ist z. B. in der WO 95 35 281, WO 95 17 399 oder WO 96 00 215 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe ein gesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können analog folgender Verfahren hergestellt werden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

worin
R¹ und R² die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel III

worin
B und Q die angegebenen Bedeutungen haben, und
L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe be deutet,
umsetzt,
oder
daß man eine Verbindung der Formel IV

worin
R¹, R², R³, R⁴ und Q die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Ver bindung der Formel V

B-CO-L V

worin
B die angegebene Bedeutung hat, und
L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behan deln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.

Vor- und nachstehend haben die Reste R¹, R², R³, R⁴, B, Q und L die bei den Formeln I, II, III, IV und V angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

Die Verbindungen der Formel I können ein chirales Zentrum aufweisen und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle die se Formen (z. B. R- und S-Formen) und deren Gemische (z. B. die R,S- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.

Unter Solvate versteht man Hydrate oder z. B. Alkoholate, wie die Additi onsverbindungen mit Methanol, Ethanol oder Isopropanol.

A und A' bedeutet vorzugsweise Alkyl, weiter bevorzugt durch 1 bis 5 Flu or- und/oder Chloratome substituiertes Alkyl.

In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pen tafluorethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl oder Isopentyl.

Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclo propyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclo hexyl, ferner auch für Cycloheptyl.

Methylencycloalkyl hat vorzugsweise 4-8 C-Atome und steht bevorzugt für Methylencyclopropyl und Methylencyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Me thylencyclopentyl und Methylencyclohexyl, ferner auch für Methylen cycloheptyl.

Alkenyl steht vorzugsweise für Vinyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-Butenyl, Iso butenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 1-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 1- Hexenyl.

Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen oder Ethylen, ferner bevorzugt Propylen oder Butylen.

Von den Resten R³ und R⁴ steht einer vorzugsweise für H, während der andere bevorzugt Propyl oder Butyl, besonders bevorzugt aber Ethyl oder Methyl bedeutet. Ferner bedeuten R³ und R⁴ auch zusammen bevorzugt jeweils Wasserstoff.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.

Die Reste R¹ und R² können gleich oder verschieden sein und stehen in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise un abhängig voneinander Hydroxy, -S-CH₃, -SO-CH₃, -SO₂CH₃, F, Cl, Br oder I oder zusammen Methylendioxy. Besonders bevorzugt stehen sie aber jeweils für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy, oder aber für Fluor-, Difluor-, Trifluormethoxy, 1-Fluor-, 2-Fluor-, 1,2-Difluor-, 2,2-Difluor-, 1,2,2- Trifluor- oder 2,2,2-Trifluorethoxy.

Der Rest B ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl.

Der Rest B bedeutet vorzugsweise weiterhin Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethyl amino oder N,N-Diethylamino.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ih rer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden her gestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt gart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Ge brauch machen.

In den Verbindungen der Formeln II und IV haben R¹, R², R³, R⁴ und Q die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.

In den Verbindungen der Formeln III und IV steht Q vorzugsweise für Me thylen oder Ethylen, ferner bevorzugt für Propylen oder Butylen.

B hat in den Verbindungen der Formeln III und V die angegebenen bevor zugten Bedeutungen, während L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige ve resterte OH-Gruppe bedeutet.

Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden her gestellt werden.

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V sind in der Regel be kannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Me thoden hergestellt werden.

So ist z. B. die Herstellung von 1-Benzoyl-tetrahydropyridazin in J. Med. Chem 38, 4878 (1995) beschrieben.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet der Rest -CO-L eine vor aktivierte Carbonsäure, vorzugsweise ein Carbonsäurehalogenid.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt unter den gleichen Bedingungen, betreffend die Reak tionszeit, Temperatur und Lösungsmittel, wie dies für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III beschrieben ist.

Eine Base der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiolo gisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren ver wendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasser stoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phos phorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromati sche oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalin säure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fu marsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäu re, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk lichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsge mäßen Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht- chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Phos phodiesterase IV-Hemmer.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder mehrere weite re Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch unbedenkli chen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, bei denen eine Erhöhung des cAMP(cyclo-Adenosin-monophosphat)-Spiegels zu Entzün dungshemmung oder -verhinderung und Muskelentspannung führt, einge setzt werden. Besondere Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Allergien, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten und Autoimmunerkrankungen finden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere Asym metriezentren enthalten. In diesem Fall liegen sie gewöhnlich in racemi scher Form vor. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt wer den. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umset zung mit einem optisch-aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet.

Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe ver wendet, die bereits optisch aktiv sind.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.

Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺

FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺

.

Beispiel 1

Eine Suspension von 4,70 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin ("A") in 150 ml THF wird mit 2,24 g Kalium-tert.-butylat versetzt und 30 Minuten gerührt. Man gibt 7,3 g 4-Nicotinoylaminobenzoylchlorid dazu und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-(4-Nicotinoyl amino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hy drochlorid, F. 239° (Zersetzung).

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-Isonicotinoylamino-benzoylchlorid:
1-(4-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 247° (Zersetzung).

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 197° [erhältlich durch katalytische Hydrie rung von 1-(4-Nitrobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin, F. 203°, in 150 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3,5 g Ra ney-Nickel bei Raumtemperatur] und 1,6 ml Pyridin in 150 ml Acetonitril wird mit 1,2 g Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid versetzt und zwei Stunden nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristallisation erhält man 1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 239° (Zer setzung).

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 197° und 0,8 ml Pyridin in 160 ml Dichlor methan wird mit 0,6 ml Chlorameisensäureethylester ("B") versetzt und zwei Stunden nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristallisation aus Isopropanol/Petrolether erhält man 2,2 g 1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 165°.

Beispiel 4

Eine Lösung aus 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und 0,8 ml N-Ethylisocyanat in 160 ml Dichlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemeratur gerührt. Man ent fernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristallisation aus Isopropanol/Petrolether erhält man 2,1 g 1-(4-Ethylureido-benzoyl)-3- (3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung mit Kaliumcyanat die Verbindung
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 251°.

Beispiel 5

Analog den Beispielen 2 und 3 erhält man nachstehende Verbindungen
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 239°;
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 211°;
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 154°;
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 147°;
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 113°.

Beispiel 6

Analog den Beispielen 2 und 3 erhält man, ausgehend von 1-(4-Amino benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, durch Umsetzung
mit Nicotinoylchlorid
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 190°;
mit "B"
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 141° und
mit Acetylchlorid
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 223°.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel 6: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk stoff.

Beispiel I: Inhalations-Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (et wa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

1. Tetrahydropyridazinderivate ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
sowie deren Salze und Solvate.

2. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Sol vate.

3. Arzneimittel ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Sol vate als Phosphodiesterase IV-Hemmer.

4. Verwendung von Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, ulzerative Kolitis, entzündlichen Krankheiten, Aller gien, Asthma, Autoimmunerkrankungen, AIDS, atopischer Dermatitis, Psoriasis und Transplantatabstoßungsreaktionen.