DE19911777A1

DE19911777A1 - Process for the preparation of cosmetic formulations

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Publication number: DE19911777A1
Application number: DE19911777A
Authority: DE
Inventors: Jutta Zur Lage; Hans-Juergen Driller; Joachim Buenger; Annette Wagner
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-03-17
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2000-09-21
Also published as: AU768399B2; CN1344145A; CA2367391A1; WO2000054735A1; AU3961100A; EP1161221A1; JP2002538947A

Abstract

The present invention relates to a method for producing cosmetic or pharmaceutical formulations directly before use. Two or more liquid components from separate storage chambers are intimately mixed together by feeding the liquid components through a micromixer. The invention also relates to the lotions, emulsions, gels, cremes and solutions for cosmetic use or, provided that corresponding pharmaceutical active substances are incorporated, for the produced pharmaceutical formulations, whereby the lotions, emulsions, gels, cremes and solutions are produced by the inventive method.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kos metischen oder pharmazeutischen Formulierungen unmittelbar vor der Verwendung, wobei zwei oder mehrere flüssige Komponenten aus ge trennten Vorratskammern miteinander innig vermischt werden, indem die flüssigen Komponenten durch einen Mikromischer geführt werden. Wei terhin betrifft die vorliegende Erfindung auch die durch das erfindungsge mäße Verfahren hergestellten Lotionen, Emulsionen, Gele, Cremes und Lösungen entweder für die kosmetische Anwendung oder, sofern ent sprechende pharmazeutische Wirkstoffe eingearbeitet sind, die herge stellten pharmazeutische Formulierungen.The present invention relates to a process for the preparation of kos metic or pharmaceutical formulations immediately before Use, wherein two or more liquid components of ge separated pantries intimately mixed with each other by the liquid components are passed through a micromixer. Wei terhin, the present invention also relates to the erfindungsge Lotions, emulsions, gels, creams and Solutions either for cosmetic use or, if ent are incorporated speaking pharmaceutical active ingredients, the Herge presented pharmaceutical formulations.

Zur Herstellung kosmetischer Produkte werden verschiedene Verfahren angewendet, mehrere Stoffe möglichst innigst zu vermischen. Je nach der erforderlichen Mischintensität werden ein oder mehrere Verfahren der Stoffvereinigung eingesetzt, die nacheinander oder parallel ablaufen kön nen.For the production of cosmetic products are various methods used to mix several substances as intimately as possible. Depending on the required mixing intensity will be one or more methods of Stoffvereinigung used, which can run sequentially or in parallel NEN.

An sich sind in der chemischen Verfahrenstechnik unter Mischen Grund operationen zu verstehen, die der weitestgehenden Homogenisierung von Stoffen dienen. Es sollen Stoffströme so vereinigt werden, daß in Teilvo lumina der entstehenden Mischung eine möglichst gleichmäßige Zusam mensetzung der einzelnen Komponenten gegeben ist.In principle, mixing is the reason for mixing in chemical engineering to understand the most extensive homogenization of Serve substances. Material flows should be combined in such a way that in Teilvo lumina of the resulting mixture as uniform as possible Zusam Composition of the individual components is given.

Eine Spezialform des Mischens stellt das Homogenisieren dar. Hierunter ist ein Vermischen von an sich nicht ineinander mischbaren Phasen zu verstehen. Unter Homogenisieren versteht man demnach ein Verändern des Verteilungszustands und der Teilchengröße der inneren Phase von Emulsionen und Suspensionen, so daß mikroskopisch betrachtet ein ho mogenes System entsteht und sich die verteilte Phase ohne Einwirkung äußerer Kräfte nicht absetzt oder aufrahmt.A special form of mixing is the homogenization. Below is a mixing of not mutually immiscible phases to understand. Homogenization is therefore understood as a modification the distribution state and the particle size of the inner phase of Emulsions and suspensions, so that microscopically a ho mogenes system arises and the distributed phase without action external forces does not settle or cream.

Unter Dispergieren ist ein Vermischen eines aus zwei (oder mehreren) Phasen bestehenden Stoffsystems zu verstehen, bei dem ein Stoff (dis perse Phasen) in einem anderen (Dispersionsmittel) in feinster Form ver teilt (dispergiert) wird. Sowohl die Teilchen der dispersen Phase als auch das Dispersionsmittel können fest, flüssig oder gasförmig sein. Beispiele für Dispersionen sind Aerosole, Emulsionen, Suspensionen und Kolloide.Dispersing is a mixing of one of two (or more) Phases of existing material system, in which a substance (dis perse phase) in another (dispersion medium) in the finest form ver divides (disperses). Both the particles of the disperse phase as well the dispersant may be solid, liquid or gaseous. Examples for dispersions are aerosols, emulsions, suspensions and colloids.

Eine andere in der Kosmetikherstellung übliche Art des Vermischens be steht im Emulgieren. Darunter ist ein Vermischen von zwei nicht oder nur wenig ineinander löslichen Flüssigkeiten zu verstehen, von denen die eine in der anderen fein verteilt wird. Die äußere Phase bezeichnet man als die kontinuierliche Phase bzw. als Dispersionsmittel, die darin verteilte Flüs sigkeit als die innere, diskontinuierliche oder disperse Phase. Kosmeti sche Emulsionen bestehen meistens aus einer wäßrigen polaren Phase und einer unpolaren Ölphase.Another type of mixing common in cosmetics production is in emulsifying. Below that is a mixing of two not or only to understand little inter-soluble liquids, one of which in the other is finely distributed. The outer phase is called the continuous phase or as a dispersion medium, the Flüs distributed therein than the internal, discontinuous or disperse phase. Kosmeti The emulsions usually consist of an aqueous polar phase and a nonpolar oil phase.

Unter Suspendieren wiederum ist das Verteilen sehr kleiner, jedoch nicht molekularer Teilchen eines festen Stoffes in einer Flüssigkeit zu verste hen. Suspensionen sind wie Emulsionen meist optisch trüb und neigen dazu, sich unter Einfluß der Schwerkraft abzusetzen.In turn, suspending is very small, but not so to understand molecular particles of a solid in a liquid hen. Suspensions, like emulsions, are usually visibly cloudy and tend to stick to settle under the influence of gravity.

Emulgierprozesse erfolgen üblicherweise nach folgendem Schema: Es werden zwei ineinander unlösliche Stoffe, nämlich Fett und Wasser, ver mischt. Um eine haltbaren Emulsion zu erhalten, müssen Fett- und Was serphase mechanisch unter 10 µm zerkleinert und anschließend mit Hilfe eines Emulgators stabilisiert werden. Normalerweise werden Öl- und Fettphase getrennt vorgelegt, auf 50-70°C erwärmt und anschließend voremulgiert. Alle wasserlöslichen Stoffe befinden sich dabei in der Was serphase, alle fettlöslichen in der Fettphase.Emulsification processes are usually carried out according to the following scheme: Es become two insoluble substances, namely fat and water, ver mixed. To get a durable emulsion, grease and what mechanically crushed under 10 microns and then with the aid of be stabilized an emulsifier. Usually oil and oil Submitted separated fat phase, heated to 50-70 ° C and then pre-emulsified. All water-soluble substances are thereby in the What serphase, all fat-soluble in the fat phase.

Die nach dem Hot/Hot-Prozeß (beide Phasen werden getrennt auf 50- 70°C erwärmt) hergestellte Voremulsion wird vor der Zugabe von Par fümöl und Farbstoff bis auf Zimmertemperatur abgekühlt und anschlie ßend nachemulgiert.After the hot / hot process (both phases are separated to 50- 70 ° C heated) pre-emulsion is added before the addition of par Cooled to room temperature and dye subsequently emulsified.

In einigen Fällen der Emulsionsherstellung kann von einer 20-30°C warmen Wasserphase ausgegangen werden. Bei diesem Hot/Cold- Prozeß kann auf kühlen vor der Parfümöl- und Farbstoffzugabe verzichtet werden.In some cases the emulsion production can be from 20-30 ° C warm water phase can be assumed. In this hot / cold Process can dispense with cooling before perfume oil and dye addition become.

Handelt es sich bei der Fettphase um ein bei Zimmertemperatur dünn flüssiges Öl, so können beide Phasen mit einer Temperatur von 20-30°C vorgelegt und emulgiert werden (Cold/Cold-Prozeß). (aus: W. Umbach, "Kosmetik", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1995).Is the fat phase thin at room temperature liquid oil, so can both phases with a temperature of 20-30 ° C be presented and emulsified (cold / cold process). (from: W. Umbach, "Cosmetics", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1995).

Bei der Herstellung von Emulsionen, Suspensionen und Dispersionen, die an den Endverbraucher abgegeben werden, ist es wünschenswert, über einen längeren Zeitraum stabile Produkte zu erhalten, die nicht zum Ent mischen neigen und worin gleichzeitig die hinzugefügten Wirkstoffe ihre Aktivität beibehalten. Die Stabilität der Mischungen wird in herkömmlichen Produkten durch die Zugabe von Additiven, wie z. B. Emulgatoren, Tensi den oder dergleichen erzielt. Um eine Zersetzung der Inhaltsstoffe zu verhindern und eine Abnahme der Aktivität von enthaltenen Wirkstoffen zu unterbinden, werden z. B. Oxidationsstabilisatoren, Radikalfänger, Bakterizide und andere Zusätze hinzugefügt. Verschiedene dieser Zusät ze können bei empfindlichen Anwendern zu Reizungen oder Allergien führen.In the preparation of emulsions, suspensions and dispersions, the delivered to the end user, it is desirable to use a longer period of time to obtain stable products that are not to Ent in which at the same time the added active substances tend their Keep activity. The stability of the mixtures is in conventional Products by the addition of additives such. As emulsifiers, tensi achieved or the like. To decompose the ingredients too prevent and decrease the activity of active ingredients contained to prevent, z. B. oxidation stabilizers, radical scavengers, Added bactericides and other additives. Various of these accessories They can cause irritation or allergies in sensitive users to lead.

Zur Stabilisierung von Wirkstoffen wird daher in vielen Fällen nicht der Wirkstoff selbst sondern eines seiner stabileren Derivate verwendet, wel ches sich dann am Wirkort zersetzt und den Wirkstoff freisetzt. Dieses ist natürlich mit dem Problem behaftet, daß bei gegebenenfalls vorgeschal teten erforderlichen Transport- oder Stoffwechselvorgängen das Derivat sich anders verhält als der eigentliche Wirkstoff.For the stabilization of active substances is therefore not in many cases the Active substance itself but one of its more stable derivatives used, wel Then it decomposes at the site of action and releases the active ingredient. This is Of course, with the problem that if necessary vorschal necessary transport or metabolic processes, the derivative behaves differently than the actual active ingredient.

Ein weiteres Problem bei der Herstellung der oben aufgeführten Mischun gen ist die homogene Vermischung der Einzelsubstanzen in jedem Volu menelement der gesamten Mischung.Another problem in the production of the above-mentioned Mischun is the homogeneous mixing of the individual substances in each Volu element of the entire mixture.

Zur Herstellung kosmetischer Formulierungen werden häufig einfache Rührgefäße mit verschiedenen Rührertypen verwendet. In den Rührgefä ßen treten je nach Rührertyp (z. B. Anker-, Propeller-, Schrägblatt-, Schei ben-, EKATO-MIG-Rührer, EKATO-Mizerscheibe) abhängig vom Ort im Rührgefäß unterschiedliche Scherkräfte auf. Gleiches gilt für die Tempe raturverteilung und den Energieeintrag in die Formulierung, so daß im Ansatzgefäß Scherkräfte, Temperatur und eingebrachte Energie nicht "gleichmäßig" verteilt sind und so der Aufbau der resultierende Formulie rung nachteilig beeinflußt wird. Konkret heißt dieses, daß beispielsweise Emulsionen entstehen können, in denen die emulgierte Phase sehr unter schiedliche Teilchengrößen aufweist, bzw. in einem hergestellten Produkt die Wirkstoffverteilung ungleichmäßig ist.For the preparation of cosmetic formulations are often simple Stirrers used with different types of stirrers. In the mixing vessel Depending on the stirrer type (eg anchor, propeller, tilted blade, disc ben, EKATO MIG stirrer, EKATO mizer disc) depending on location in the Stirring vessel on different shear forces. The same applies to the Tempe distribution of energy and the input of energy into the wording, so that in Tapping vessel shear forces, temperature and applied energy not "evenly" are distributed and so the structure of the resulting Formulie tion is adversely affected. Specifically, this means that, for example Emulsions may arise in which the emulsified phase is very low has different particle sizes, or in a manufactured product the drug distribution is uneven.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Ver fügung zu stellen, wodurch vermischte Produkte erhalten werden, die in der gesamten Mischung eine homogene Verteilung aller enthaltenen Komponenten und gleichzeitig eine homogene Verteilung der Teilchen- oder Tröpfchengröße aufweisen. Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen zur Verfügung zu stellen, wodurch die Verwendung von Emulgatoren, Tensiden, Stabilisatoren, Oxidationsstabilisatoren, Radi kalfängern, Bakteriziden und anderen Zusätzen eingeschränkt werden kann, bzw. wodurch im Idealfall auf ihre Verwendung ganz verzichtet wer den kann. Aufgabe der Erfindung ist es auch, ein Verfahren zur Verfü gung zu stellen, wodurch kosmetische oder pharmazeutische Formulie rungen erst unmittelbar vor ihrer Anwendung in sehr kleinen Mengen her gestellt werden können.Object of the present invention is therefore to provide a method for Ver to provide mixed products which are in the whole mixture contains a homogeneous distribution of all Components and at the same time a homogeneous distribution of the particle or droplet size. Furthermore, it is an object of the invention a process for the preparation of cosmetic or pharmaceutical To provide formulations, thereby reducing the use of Emulsifiers, surfactants, stabilizers, oxidation stabilizers, radi calendars, bactericides and other additives can, or ideally waived their use who that can. The object of the invention is also to provide a method making cosmetic or pharmaceutical formulations only very shortly before their use in very small quantities can be made.

Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur Herstellung von kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen unmittelbar vor der Verwendung, dadurch gekennzeichnet, daß zwei oder mehrere flüssige Komponenten aus getrennten Vorratskammern mitein ander vermischt werden, indem sie durch einen Mikromischer geführt wer den.The solution of the object according to the invention is achieved by a method for the preparation of cosmetic or pharmaceutical formulations immediately before use, characterized in that two or several liquid components from separate pantries mitein be mixed by passing through a micromixer the.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können aus ge trennten Vorratskammern zwei oder mehrere Komponenten, gegebenen falls nach Erwärmen, in flüssiger Form zum Vermischen durch einen Mi kromischer geführt werden.To carry out the process according to the invention can be from ge Pantries separated two or more components, given if after heating, in liquid form for mixing by a Mi to be led by a Kromischer.

Das Vermischen kann erfolgen, indem die Komponenten aus getrennten Vorratskammern, gegebenenfalls nach Erwärmen, in flüssiger Form durch einen temperierten Mikromischer geführt werden und falls erforderlich zum Erkalten nachgerührt werden.The mixing can be done by separating the components from one another Panels, optionally after heating, in liquid form a tempered micromixer be performed and if necessary for Refrigeration be stirred.

Die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen in Form von Emulsionen unmittelbar vor der Verwendung kann erfolgen, indem eine oder mehrere flüssige Komponente(n) mit einem oder mehreren natürlichen, synthetischen oder semisynthetischen Öl(en) aus getrennten Vorratskammern durch einen Mikromischer geführt werden, wobei sie miteinander vermischt werden.The implementation of the process for the production of cosmetic or pharmaceutical formulations in the form of emulsions directly before use can be done by one or more liquid Component (s) with one or more natural, synthetic or Semisynthetic oil (s) from separate pantries by a Micromixers are guided, where they are mixed together.

Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe erfolgt auch durch ein Ver fahren zur Herstellung von kosmetischen Formulierungen in Form von Emulsionen unmittelbar vor der Verwendung, dadurch gekennzeichnet, daß eine Fettphase, bestehend aus einem oder mehreren natürlichen, synthetischen oder semisynthetischen Öl(en) und einem oder mehreren bei Raumtemperatur festen Fett(en), in einer Vorratskammer durch Er wärmen verflüssigt wird, und diese flüssige Fettphase mit einer oder meh reren flüssige Komponente(n) und gegebenenfalls mit einer weiteren Öl phase vermischt wird, indem sie durch einen Mikromischer geführt wer den.The solution of the problem of the invention is also achieved by a Ver drive for the production of cosmetic formulations in the form of Emulsions immediately before use, characterized that a fat phase consisting of one or more natural, synthetic or semisynthetic oil (s) and one or more fat (s) solid at room temperature in a storage chamber by Er is liquefied, and this liquid fatty phase with one or more Reren liquid component (s) and optionally with another oil phase is mixed by passing through a micromixer the.

In einer besonderen Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die zu vermischenden Komponenten aus den Vorratskammern gepumpt und durch sich anschließende dünne Röhrchen, welche jeweils in einem Kanal eines Mikromischer enden, in den Mikromischer geleitet werden und aufgrund des durch das Pumpen sich aufbauenden Drucks durch die Kanäle des Mikromischers unter intensiver Vermischung und Bildung einer Emulsion gedrückt werden.In a particular embodiment of the method according to the invention become the components to be mixed from the pantries pumped and through subsequent thin tubes, each one ending in a channel of a micromixer, passed into the micromixer and due to the buildup of pressure by the pump through the channels of the micromixer with intensive mixing and Formation of an emulsion to be pressed.

Erfindungsgemäß ist es auch möglich, die zu vermischenden Komponen ten aus unter Druck stehenden Vorratskammern durch sich anschließende dünne Röhrchen, welche jeweils in einem Kanal eines Mikromischer en den, zu fördern, die Komponenten in den Mikromischer zu leiten und durch die Kanäle des Mikromischers aufgrund des sich aufbauenden Drucks unter intensiver Vermischung und Bildung einer Emulsion zu drüc ken.According to the invention it is also possible to mix the components th from pressurized pantries by subsequent thin tubes, each in a channel of a micromixer to direct the components into the micromixer and through the channels of the micromixer due to the building up Under intense mixing and formation of an emulsion to drüc ken.

Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe erfolgt weiterhin durch ein Verfahren zur Herstellung von liposomenhaltigen Formulierungen unmit telbar vor der Verwendung, indem eine oder mehrere flüssige Kompo nente(n) mit einer Komponente, welche liposomenbildende Inhaltsstoffe enthält, aus getrennten Vorratskammern miteinander vermischt werden, indem sie durch einen Mikromischer unter Bildung der gewünschten Lipo somen geführt werden. Dieses kann erfolgen, nachdem eine oder mehrere der zu vermischenden Komponente(n) vor der Herstellung der Formulie rung erwärmt worden ist (sind). Dieses Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß die zu vermischenden Komponenten aus den Vorratskammern gepumpt werden und durch sich anschließende dünne Röhrchen, welche jeweils in einem Kanal eines Mikromischer enden, in den Mikromischer geleitet werden und aufgrund des durch das Pumpen sich aufbauenden Drucks durch die Kanäle der Mikromischer unter inten siver Vermischung und Bildung einer liposomenhaltigen Formulierung ge drückt werden.The solution of the object according to the invention continues to be achieved by a Process for the preparation of liposome-containing formulations unmit before use, by adding one or more liquid compo component (s) having a component which contains liposome-forming ingredients contains, be mixed together from separate pantries, by passing through a micromixer to give the desired lipo be guided. This can be done after one or more the component (s) to be mixed before preparation of the formulation has been heated (are). This procedure can be done in the way be carried out that the components to be mixed from the Pantries are pumped and followed by thin Tubes, each ending in a channel of a micromixer, in passed through the micromixer and due to the pumping pressure building up through the channels of the micromixer underneath siver mixing and formation of a liposome-containing formulation ge be pressed.

Insbesondere können die zu vermischenden Komponenten aus unter Druck stehenden Vorratskammern gefördert und durch sich anschließen de dünne Röhrchen, welche jeweils in einem Kanal eines Mikromischer enden, in den Mikromischer geleitet werden. Aufgrund des aus den Vor ratskammern herrührenden Drucks wird im Mikromischer ein ausreichen der Druck aufgebaut, durch den die Komponenten durch die Kanäle unter intensiver Vermischung und Bildung einer liposomenhaltigen Formulierung gedrückt werden.In particular, the components to be mixed from under Promoted pressurized pantries and connect through it de thin tubes, each in a channel of a micromixer be routed into the micromixer. Because of from the pros The pressure resulting from the valve chambers will suffice in the micromixer the pressure built up, through which the components through the channels under intensive mixing and formation of a liposome-containing formulation be pressed.

Die Lösung der vorliegenden Aufgabe erfolgt auch durch Lotionen oder Lösung, Emulsionen, Gele und Cremes, welche durch das erfindungsge mäße Verfahren hergestellt werden können.The solution of the present task is also carried out by lotions or Solution, emulsions, gels and creams, which by the erfindungsge appropriate method can be produced.

Für bestimmte Formulierungen ist die gleichmäßige Durchmischung, eine konstante Temperatur und ein gleichmäßiger Energieeintrag bereits im Mi krobereich wichtig.For certain formulations, uniform mixing is one constant temperature and a uniform energy input already in Wed kro area important.

Es wurde nun gefunden, daß durch den Einsatz von Mikromischern die Herstellung von Mischungen in Form von Emulsionen, Suspensionen und Dispersionen, Lotionen, Lösungen Gelen und Cremes möglich ist, in denen alle Inhaltsstoffe auch in kleinsten Volumenteilen gleich verteilt sind. Im Gegensatz zu einem großvolumigen Rührkessel ist die Herstellung dieser Mischungen unter gleichmäßigen Temperaturbedingungen auch im Mikro bereich möglich, da sich in den dünnen, gegebenenfalls laminatartigen Ka nälen kein Temperaturgefälle ausbildet, insbesondere wenn der Mikromi scher temperierbar ausgestaltet ist. Weiterhin ist der Energieeintrag in je dem, d. h. auch im kleinsten Volumenteil, gleich. Es wurde auch gefunden, daß Emulsionen mit einer wesentlich homogeneren Tröpfchengrößenver teilung hergestellt werden können als in einem Rührgefäß. Aufgrund der multiplen Scherbedingungen der kommunizierenden Kanäle im Mikromi scher werden zwangsläufig Tröpfchengrößen im Mikrobereich vorgegeben, so daß Mikroemulsionen erhalten werden, die in einem Rührgefäß nur sehr aufwendig hergestellt werden könnten. Die Verwendung eines Mikromi schers eignet sich daher zur Herstellung sehr feiner homogener Formulie rungen.It has now been found that by the use of micromixers the Preparation of mixtures in the form of emulsions, suspensions and Dispersions, lotions, solutions gels and creams is possible in which all ingredients are evenly distributed in the smallest volume parts. in the Contrary to a large-volume stirred tank is the production of this Mixtures under uniform temperature conditions also in the micro Area possible because in the thin, possibly laminate-like Ka nalen no temperature gradient forms, especially when the Mikromi scher tempered is designed. Furthermore, the energy input in each that, d. H. even in the smallest volume, the same. It was also found that emulsions having a much more homogeneous droplet size ver Division can be prepared as in a stirred vessel. Due to the multiple shear conditions of the communicating channels in the Mikromi shear droplets are inevitably given in the micro range, so that microemulsions are obtained in a stirred vessel only very could be produced consuming. The use of a micromi Schers is therefore suitable for the production of very fine homogeneous formulations requirements.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Mikromischer, dazugehörende An- und Verschlußsysteme geeignet, die in den Patentan meldungen DE 195 11 603, DE 197 46 583, DE 197 46 584, DE 197 46 585 und DE 198 54 096 beschrieben sind, sowie dem sich Fachmann sich daraus ergebenden Ausgestaltungen. Geeignete Mikromi scher können aus geeigneten metallischen, keramischen, polymeren Werkstoffen oder aus Silicium bestehen.To carry out the process according to the invention are micromixers, associated attachment and closure systems suitable in the patent DE 195 11 603, DE 197 46 583, DE 197 46 584, DE 197 46 585 and DE 198 54 096 are described, as well as the Professional resulting embodiments. Suitable micromi Shears can be made of suitable metallic, ceramic, polymers Materials or silicon.

Problematische Formulierungen sind im W/O-Bereich Emulsionen insbe sondere solche mit hohen Gehalten an pflanzlichen Triglyceriden. Emul sionen ohne stabilisierende Wachse zeichnen sich häufig durch ungenü gende Langzeitviskositätskonstanz aus und O/W-Lotionen sind generell schwieriger zu stabilisieren als Cremes. Diese Emulsionen lassen sich daher besonders gut herstellen unter Verwendung von Mikromischern. Von besonderem Vorteil ist hierbei, daß durch Verwendung von Mikromi schern besonders geringe Mengen hergestellt werden können, die vorteil hafter Weise in situ, d. h. direkt vor der Verwendung hergestellt werden können.Problematic formulations are in the W / O range emulsions in particular especially those with high levels of vegetable triglycerides. Emul ions without stabilizing waxes are often characterized by unsatisfactory The resulting long-term viscosity constancy and O / W lotions are general more difficult to stabilize than creams. These emulsions can be therefore, it is particularly easy to manufacture using micromixers. Of particular advantage here is that by using Mikromi shear particularly small amounts can be produced, the advantage in situ, d. H. be prepared directly before use can.

Mikroemulsionen sind dann thermodynamisch stabil, wenn sie aufgrund extrem geringer Grenzflächenenergie spontan entstehen, das heißt, ohne Zufuhr von äußerer mechanischer Energie. Die Tröpfchendurchmesser sind wesentlich geringer als bei Makroemulsionen, sie liegen im Bereich von 10-30 nm (Nanometer), das bedeutet unterhalb der Wellenlänge des sichtbaren Lichtes. Mikroemulsionen sind daher kolloid-disperse, optisch transparente Systeme. Nach POHLER sind zur Formulierung von Mi kroemulsionen bestimmte Konzentrationsbereiche der Öl- und der Was serphase sowie der Emulgatoren und Hilfsstoffe einzuhalten:
Microemulsions are thermodynamically stable when spontaneously formed due to extremely low interfacial energy, that is, without the input of external mechanical energy. The droplet diameters are significantly lower than those of macroemulsions, they are in the range of 10-30 nm (nanometers), which means below the wavelength of visible light. Microemulsions are therefore colloidally disperse, optically transparent systems. According to POHLER, for the formulation of microemulsions, certain concentration ranges of the oil phase and the water phase, as well as the emulsifiers and auxiliaries, must be observed:

Tenside (meist Niotenside)Surfactants (mostly nonionic surfactants) 15-40%15-40% Mineralöl bzw. PflanzenölMineral oil or vegetable oil 5-25%5-25% Polyalkoholepolyalcohols 0-20%0-20% Wasserwater 35-65%35-65%

Durch den Einsatz von Mikromischern zur Herstellung von Mikroemulsio nen ist es möglich, den Einsatz von Tensiden erheblich zu reduzieren, so daß die Verträglichkeit für besonders empfindliche Hauttypen wesentlich erhöht werden kann. Stabile Mikroemulsionen lassen sich bereits bei Verwendung von weniger als 10 Gew.-% Tensiden herstellen.Through the use of micro mixers for the production of microemulsions It is possible to considerably reduce the use of surfactants that the compatibility for particularly sensitive skin types essential can be increased. Stable microemulsions can already be added Use of less than 10 wt .-% surfactants produce.

Üblicherweise sind die wichtigsten Anforderungen an Emulgiergeräte aus reichende und insbesondere variable Emulgierleistung, genügend Scher- bzw. Schlag- und Prallkräfte, Ausstattung für eine gleichmäßige Bearbei tung des Ansatzes, Vakuumvorrichtung, Heizung und Kühlung (14). Diese Probleme lassen sich erfindungsgemäß in einfacher Weise durch den Einsatz von geeigneten Mikromischern lösen, die einen gezielten Ener gieeintrg in jedem Volumenelement gewährleisten und in denen unter Einwirkung intensiver Scherkräfte in den dünnen Kanälen eine intensive Vermischung stattfindet.Usually, the most important requirements for emulsifiers are made reaching and in particular variable emulsifying power, sufficient shear or impact and impact forces, equipment for a uniform Bearbei tion of the approach, vacuum device, heating and cooling (14). These Problems can be inventively in a simple manner by the Use of suitable micromixers that solve a targeted energy Guarantee gieeintrg in each volume element and in which under Exposure of intense shear forces in the thin channels an intense Mixing takes place.

Weiterhin ist es durch die Verwendung von Mikromischern möglich, sehr kleine Mengen der gewünschten kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen unmittelbar vor der Verwendung herzustellen. Dieses hat den Vorteil, daß der Zusatz von Emulgatoren, Suspensions- und Disper sionshilfen in Form von Tensiden und anderen Additiven wie z. B. Stabili satoren sehr eingeschränkt werden kann bzw. auf ihre Verwendung ganz verzichtet werden kann. Es ist auf diese Weise auch möglich, über längere Zeit nicht miteinander in einer Formulierung verträgliche Wirkstoffe oder Zusätze erst direkt vor der Verwendung miteinander zu vermischen. Wirk stoffe, die in einer Formulierung nur in Form eines Derivats stabil sind, können als solche in einer getrennten Formulierung vorgelegt werden und erst direkt vor der Verwendung der übrigen Mischung zugefügt werden. Auch können so vom Anwender je nach Wunsch zu kleinen Mengen einer Basismischung zu unterschiedlichen Zeitpunkten verschiedene Zusätze zugefügt werden. Dieses kann sowohl für pharmazeutische als auch für kosmetische Formulierungen von Interesse sein, wenn zu verschiedenen Zeitpunkten unterschiedliche Wirkstoffe appliziert werden sollen.Furthermore, it is possible by the use of micro mixers, very much small quantities of the desired cosmetic or pharmaceutical Make formulations immediately before use. This one has the advantage that the addition of emulsifiers, suspension and Disper tion aids in the form of surfactants and other additives such. B. Stabili can be very limited or their use completely can be waived. It is also possible in this way, over longer Time not compatible with one another in a formulation or Only mix additives together directly before use. more substances that are stable in a formulation only in the form of a derivative, may be presented as such in a separate formulation and be added just before use of the remaining mixture. Also, so can by the user as desired to small amounts of one Base mix at different times different additives be added. This can be for both pharmaceutical and for cosmetic formulations may be of interest, if different Times different agents are to be applied.

Zu einer kosmetischen Basisformulierung können für den Tag andere Zu sätze hinzugefügt werden als für die Nacht. Zusätze für den Tag können beispielsweise UV-Filter sein, für die Nacht dagegen regenerierende Zu sätze.To a basic cosmetic formulation may be other for the day be added as for the night. Additions for the day can For example, be UV filters, for the night against regenerating Zu sentences.

Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung werden im folgenden Beispiele gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen, nicht jedoch geeignet sind, die Erfindung auf diese Bei spiele zu beschränken.For better understanding and clarification, the following Examples given within the scope of the present Invention, but are not suitable, the invention to this case restricting games.

Beispiel 1 example 1

Hand- und Nagel-Creme Hand and nail cream

manufacturing

Die Phasen A, B und C werden jeweils getrennt in einem Vorratsbehälter vor gelegt und auf 75°C erhitzt. Die somit flüssigen Phasen B und C werden aus den Vorratsbehältern gepumpt und durch einen auf 75°C temperierten Mikro mischer geführt und vermischt. Die aus dem Mikromischer austretende Mi schung wird anschließend mit Phase A durch einen auf 75°C temperierten Mi kromischer gepumpt und homogenisiert. Die erhaltene Emulsion wird in einem Vorratsbehälter gesammelt und unter Rühren abgekühlt. Bei einer Temperatur von ca. 35°C kann gegebenenfalls das Parfum zugegeben werden.The phases A, B and C are each separated in a storage container placed and heated to 75 ° C. The thus liquid phases B and C are made pumped to the reservoirs and tempered by a micro to 75 ° C. mixer and mixed. The exiting from the micromixer Mi The mixture is then treated with phase A by a temperature controlled at 75 ° C Kromisch pumped and homogenized. The resulting emulsion is in a Collected reservoir and cooled with stirring. At a temperature of about 35 ° C, the perfume may optionally be added.

Remarks

pH_25°C pH _{25 ° C}

-Wert: 5, 5
Viskosität: 43 000 mPa.s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 upm, Helipath) bei 25°C
0,05% Propyl-4-hydroxybenzoat (Merck KGaA, Art.-Nr. 130173),
0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat (Merck KGaA, Art.-Nr. 13 0174),
0,30% Germall 115 (ISP, Frechen)Value: 5, 5
Viscosity: 43,000 mPa.s (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm, Helipath) at 25 ° C
0.05% of propyl 4-hydroxybenzoate (Merck KGaA, Item No. 130173),
0.15% methyl 4-hydroxybenzoate (Merck KGaA, Item No. 13 0174),
0.30% Germall 115 (ISP, Frechen)

Where to Buy

(1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) ICI Surfactants, Essen
(3) Henkel KGaA, Düsseldorf
(4) Gustav Hees, Stuttgart
(5) Rhodia, Frankfurt
(6) Seppic, Frankreich
(7) BASF, Ludwigshafen
(8) H, Holzminden (1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) ICI Surfactants, Essen
(3) Henkel KGaA, Dusseldorf
(4) Gustav Hees, Stuttgart
(5) Rhodia, Frankfurt
(6) Seppic, France
(7) BASF, Ludwigshafen
(8) H, Holzminden

Example 2 W / O Body Care Milk (COLD PREPARATION)

AL=L<A.AL = L <A. ARLACEL 780ARLACEL 780 5.0%5.0% Paraffinöl dünnflüssigLiquid paraffin oil 10.0%10.0% Miglyol 812Miglyol 812 4.0%4.0% ARLAMOL HDARLAMOL HD 50%50% ARLAMOL EARLAMOL E 1.0%1.0% Parfüm (evtl.)Perfume (possibly) q.s.q.s. AL=L CB=3<B.@AL = L CB = 3 <B. @ Glyceringlycerin 2.5%02.05% ATLAS G-2330ATLAS G-2330 1.5%01.05% MgSO₄ _MgSO4 0.5%0.5% Demin. WasserDemin. water 70.5%70.5% Konservierung (evtl.)Preservation (possibly) q.s.q.s.

production method

Beide Phasen A und B werden jeweils getrennt in einem Vor ratsbehälter vorgelegt. Nach dem Durchmischen, was entweder durch Rühren oder in kleinen Gefäßen durch Schütteln erfolgen kann, werden die Phasen aus den Vorratsbehältern gepumpt und gemeinsam durch einen Mikromischer geführt, worin die Phasen intensiv vermischt werden. Die homogen vermischte Milch kann direkt verwendet werden.
Both phases A and B are each presented separately in a storage container before. After mixing, which can be done either by stirring or in small vessels by shaking, the phases are pumped from the reservoirs and passed together through a micromixer, in which the phases are mixed intensively. The homogeneously mixed milk can be used directly.

Viskosität:
10 000 mPa.s (Brookfield LVT Helipath, Spindel C, 6 upm, 1 Min.)
Viscosity:
10 000 mPa.s (Brookfield LVT Helipath, spindle C, 6 rpm, 1 min.)

Bezugsquellen:
(1) ICI SurfactantsSources:
(1) ICI Surfactants

Beispiel 3 Example 3

Sonnenschutzmilch (W/S) (Wasser in Silikon) Sunscreen Milk (W / S) (water in silicone)

manufacturing

In einem Vorratsgefäß wird zur Herstellung der Phase B Tris(hydroxymethyl)-aminomethan zur Neutralisierung von Eusolex 232 in Wasser gelöst und Eusolex 232 zugegeben. Nach vollständiger Lö sung werden die restlichen Rohstoffe der Phase B zugegeben. In einem zweiten Vorratsgefäß werden die Komponenten Phase A vorgemischt.In a storage vessel is used to prepare the phase B Tris (hydroxymethyl) aminomethane to neutralize Eusolex 232 dissolved in water and Eusolex 232 added. After complete Lö The remaining raw materials of phase B are added. In one second storage vessel components Phase A are premixed.

Zur Herstellung der Sonnenschutzmilch werden die beiden Phasen zum Vermischen gemeinsam mit Hilfe einer Pumpe durch einen über dünne Anschlußröhrchen angeschlossenen Mikromischer gepumpt.For the production of sunscreen milk, the two phases to Mix together with a pump over a thin one Connecting tube connected micromixers pumped.

Remarks

Viskosität 22.800 mPa.s (Brookfield RVT, Sp. C, 10 Upm) bei 25°C
Viscosity 22,800 mPa.s (Brookfield RVT, column C, 10 rpm) at 25 ° C

Muster enthalten als Konservierungsmittel:
0,05% Propyl-4-hydroxybenzoat (Merck Art.-Nr. 7427)
0,17% Methyl-4-hydroxybenzoat Natriumsalz (Merck Art.-Nr. 6756)
Samples contain as preservative:
0.05% Propyl 4-hydroxybenzoate (Merck Item No. 7427)
0.17% methyl 4-hydroxybenzoate sodium salt (Merck Item No. 6756)

Bezugsquellen:
(1) E. Merck, Darmstadt
(2) Dow Corning, Düsseldorf Sources:
(1) E. Merck, Darmstadt
(2) Dow Corning, Dusseldorf

Beispiel 4 Example 4

Transparente Mikroemulsion Transparent microemulsion

manufacturing

1. Eumulgin B2, Cetiol HE, Uniphen P-23 and the paraffin oil are in submitted to a storage vessel, melted with mixing and heated to about 95 ° C-105 ° C.
2. Water and the glycerine are combined and also heated to about 95 ° C-100 ° C. Increase the amount of water by 3%.
3. The water phase and the fat phase become intense mixture through a micromixer pumped. The resulting Mi stirred to cool.

Alternativ ist es möglich, das Mikroemulsionsgel durch einen weiteren gekühlten Mikromischer zu führen, dessen auslaufenden Kanäle einen weiteren Querschnitt aufweisen, wodurch ein Verstopfen der Kanäle vermieden wird und die Bildung von Lufteinschlüssen im Gel unterbun den werden.Alternatively, it is possible to pass the microemulsion gel through another cooled micromixer to run, its expiring channels one further cross section, whereby a clogging of the channels avoided and the formation of trapped air in the gel to become.

Bei einer Temperatur, bei der das Mikroemulsionsgel eben noch gießfä hig ist, wird es in das Primärpackmittel abgefüllt. At a temperature at which the microemulsion gel just poured it is bottled in the primary packaging.

Example 5

Sonnenschutzgel (Emulgator-frei) Sun protection gel (emulsifier-free)

SPF 3,21 UVA PF 2.5 (Sun protection factor, Diffey Methode) SPF 3.21 UVA PF 2.5 (sun protection factor, Diffey method)

manufacturing

Für Phase C das Pemulen TR-1 im Wasser homogen dispergieren, Kon servierungsmittel hinzufügen und vorquellen. Phase B unter Homogeni sieren in Phase C eintragen. Phase A unter Erhitzen lösen und langsam unter Homogenisieren zugeben. Bei 35°C Phase D zusetzen und noch mals homogenisieren.For Phase C, homogeneously disperse the Pemulen TR-1 in water, Kon Add and swell servings. Phase B under Homogeni enter in phase C. Dissolve phase A while heating and slowly under homogenization. At 35 ° C add phase D and still homogenize once.

Remarks

Viskosität 67.000 mPas (Brookfield RVT, Sp. C, 5 Upm) bei 25°C
PH_25°C Viscosity 67,000 mPas (Brookfield RVT, lot C, 5 rpm) at 25 ° C
PH _{25 ° C}

= 6,9= 6.9

Als Konservierungsmittel kann 1,0% Phenoxyethanol (Merck-Art.-Nr. 807291) hinzugefügt werden. As a preservative, 1.0% phenoxyethanol (Merck Art No. 807291).

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) BASF, Ludwigshafen
(3) Dow Corning, Düsseldorf
(4) GAF, Frechen
(5) Henry Lamotte, Bremen
(6) Goodrich, Neuss
(7) Rahn, MaintalSources:
(1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) BASF, Ludwigshafen
(3) Dow Corning, Dusseldorf
(4) GAF, Frechen
(5) Henry Lamotte, Bremen
(6) Goodrich, Neuss
(7) Rahn, Main Valley

Example 6 In situ W / O / W super moisturizing cream composition

W/WW / W AL=L<A.AL = L <A. 'Brij 721'Brij 721 2.02.0 Brij 72Brij 72 3.03.0 Arlacel P 135Arlacel P 135 0.50.5 Arlamol EArlamol E 5.05.0 Arlamol HDArlamol HD 4.04.0 Vitamin-E-AcetatVitamin E acetate 1.01.0 Laurex CSLaurex CS 1.01.0 Stearinsäurestearic acid 1.51.5 Mirasil DM 100Mirasil DM 100 1,01.0 AL=L CB=3<B@AL = L CB = 3 <B @ 1,2-Propylenglykol1,2-propylene glycol 4.04.0 Allantoinallantoin 0,20.2 Harnstoffurea 0.50.5 Wasserwater 74.474.4 AL=L CB=3<C@AL = L CB = 3 <C @ Germaben IIGermaben II 1.01.0 AL=L CB=3<D.@ AL=L CB=3<(gegebenenfalls)@AL = L CB = 3 <D. @ AL = L CB = 3 <(optionally) @ Parfum L94-5770Perfume L94-5770 0.10.1

manufacturing

1. In getrennten Vorratsbehältern werden A und B auf eine Temperatur von 75°C erwärmt.
2. Bevor die Emulsion hergestellt wird, wird C zu B hinzugefügt.
3. Die Phasen A und B/C werden intensiv vermischt, indem sie durch ei nen auf 75°C temperierten Mikromischer gepumpt werden.
4. Die entstandene Emulsion wird in einem Vorratsgefäß gesammelt.
5. Gegebenenfalls wird nach dem Abkühlen auf eine Temperatur unter halb von 35°C D hinzugefügt.
6. Weiteres Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt unter leichtem Rühren.1. In separate storage tanks, A and B are heated to a temperature of 75 ° C.
2. Before the emulsion is prepared, C is added to B.
3. Phases A and B / C are thoroughly mixed by pumping through a micromixer at 75 ° C.
4. The resulting emulsion is collected in a storage vessel.
5. If necessary, after cooling to a temperature below half of 35 ° CD is added.
6. Continue to cool to room temperature with gentle stirring.

Remarks

Viskosität 43.000 mPa.s (Brookfield LVT T-bar spindle, E, rpm 6, 1 min)Viscosity 43,000 mPa.s (Brookfield LVT T-bar spindle, E, rpm 6, 1 min)

Example 7 W / O / W Face moisturizer (two-stage preparation) composition Primary emulsion W / O

%W/W% W / W AL=L<A.AL = L <A. Arlacel 1M0Arlacel 1M0 3.33.3 Arlacel 2064Arlacel 2064 3.03.0 Arlamol HDArlamol HD 15.015.0 Arlamol M812Arlamol M812 14.014.0 AL=L CB=3<B.@AL = L CB = 3 <B. @ Wasserwater 63.763.7 Germaben IIGermaben II 1.01.0

Secondary emulsion W / O / W

AL=L<A.AL = L <A. Primär-Emulsion W/OPrimary emulsion W / O 50.050.0 AL=L CB=3<B.@AL = L CB = 3 <B. @ 'Arlatone 2121'Arlatone 2121 5.05.0 WaterWater 44.144.1 KeltrolKeltrol 0.40.4 AL=L CB=3<C.@AL = L CB = 3 <C. @ Germaben IIGermaben II 0.50.5

manufacturing Primary emulsion W / O

1. Langsam wird B zu A unter intensivem Rühren hinzugefügt.
2. Die erhaltene Mischung wird für weitere 5 Minuten homogenisiert.1. Slowly add B to A with vigorous stirring.
2. The resulting mixture is homogenized for a further 5 minutes.

Secondary emulsion W / O / W

1. Die unter B angegebene Zusammensetzung wird mit Ausnahme von Keltrol auf eine Temperatur von 80°C erwärmt. Keltrol wird unter Rüh ren bei konstanter Temperatur in der vorgelegten Zusammensetzung dispergiert.
Die beiden getrennt hergestellten Zusammensetzungen A und B wer den wie oben beschrieben in einem Mikromischer vermischt.
2. In die auf eine Temperatur unterhalb von 40°C abgekühlte Emulsion wird C hinzugefügt.
3. Unter leichtem Rühren wird auf Raumtemperatur abgekühlt.1. The composition specified under B is heated to a temperature of 80 ° C with the exception of Keltrol. Keltrol is dispersed under stirring at a constant temperature in the composition presented.
The two separately prepared compositions A and B are mixed as described above in a micromixer.
2. C is added to the emulsion cooled to a temperature below 40 ° C.
3. Cool with gentle stirring to room temperature.

Remarks

Viskosität 16.000 mPa.s (Brookfield LVT, T-) spindle D, rpm 6, min)Viscosity 16,000 mPa.s (Brookfield LVT, T-) spindle D, rpm 6, min)

Claims

1. A process for the preparation of cosmetic or pharmaceutical formulations immediately prior to use, characterized in that two or more liquid components from separate storage chambers are mixed together by being passed through a micromixer.

2. A process for the preparation of cosmetic formulations, characterized characterized in that two or more Components from separate pantries, optionally after Heating, in liquid form for mixing by a micromixer be guided.

3. Process according to claims 1 to 2, characterized in that two or more components from separate pantries, ge if necessary, after heating, in liquid form for mixing led a tempered micromixer and stirred who the.

4. Process for the preparation of cosmetic formulations in the form of emulsions immediately before use, characterized characterized in that one or more liquid component (s) with a or more natural, synthetic or semisynthetic Oil (s) from separate pantries are mixed together, by passing them through a micromixer.

5. Process for the preparation of cosmetic formulations in the form of emulsions immediately before use, characterized records that a fat phase consisting of one or more natural, synthetic or semisynthetic oil (s) and a or more solid fat (s) solid at room temperature, in a supply is liquefied by heating, and this liquid fatty phase with one or more liquid component (s) and optionally is mixed with another oil phase by passing through a Mi to be led by a Kromischer.

6. Process according to claims 1 to 5, characterized that the components to be mixed from the storage chambers pumped and through subsequent thin tubes, which ever because they end up in a channel of a micromixer, in the micromixer be routed and build up due to the pumping the pressure through the channels of the micromixers under intense vermi tion and formation of an emulsion are pressed.

7. Method according to claims 1, 4 to 6, characterized that the components to be mixed are under pressure pumped the pantries, through subsequent thin tube Chen, which each end in a channel of a micromixer, in the Micromixers are routed and due to the pumping pressure building up through the channels of the micromixer intensive mixing and formation of an emulsion are pressed.

8. Process for the preparation of liposome-containing formulations un indirectly before use, characterized in that one or several liquid components) with a component which lipo containing somenbildende ingredients, from separate pantries mixed together by passing through a micromixer led to the formation of the desired liposomes.

9. A process for the preparation of liposome-containing formulations ge according to claim 8, characterized in that one or more of component (s) to be mixed before preparation of the formulation is (are) heated.

10. The method according to claims 8 to 9, characterized characterized in that the components to be mixed pumped from the storage chambers and by subsequent thin tubes, each in a channel of a micromixer be routed into the micromixer and due to the the pumping pressure builds up through the channels of the micromi shear with intensive mixing and formation of a liposome content gene formulation are pressed.

11. The method according to claims 8 to 10, characterized that the components to be mixed are pressurized Pantries pumped and through subsequent thin tube Chen, which each end in a channel of a micromixer, in the Micromixers are routed and due to the pumping pressure building up through the channels of the micromixer intensive mixing and formation of a liposome-containing formulation pressed.

12. Lotion or solution prepared by a method according to the Proverbs 1 to 11.

13. Emulsion prepared by a process according to claims 1 until 11.

14. Gel, prepared by a process according to claims 1 to 11.

15. cream, prepared by a process according to claims 1 to 11th