DE19905801A1 - Verfahren zur Herstellung folienförmiger Darreichungsformen - Google Patents

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung folienförmiger Darreichungsformen auf dem Wege der Beschichtung und Trocknung lösemittelhaltiger streichfähiger Masse auf einem Substrat, ist dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung in einer ersten Trocknungsphase zwischen 30 und 50 DEG C, in einer zweiten Trocknungsphase zwischen 35 und 80 DEG C und in einer dritten Trocknungsphase zwischen 25 und 50 DEG C erfolgt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft folienförmige Darrei­ chungsformen zur Anwendung als kosmetische, pharmazeutische oder lebensmitteltechnische Produkte.

Im Mundbereich und auf den Schleimhäuten des Mundes anzu­ wendende flächige Darreichungsformen sind bekannt. So be­ schreibt bereits US 3 444 858 (Russell, 1969) Medikament­ streifen auf Basis eines gelatineartigen Materials.

In EP 0 216 762 wird eine wasserlösliche Folie aus Stärke, Gelatine, Glycerin oder Sorbit vorgestellt, die mittels ei­ nes Walzenauftragsverfahrens beschichtet wird. Es wird da­ bei kurz erwähnt, daß sich solche Dosierungsformen auch für chemische Reagenzien, Aromastoffe und dergleichen herstel­ len lassen.

Eine zur Herstellung folienförmiger Systeme grundsätzlich geeignete Formulierung wird in EP 0 460 588 vorgestellt. Hier werden besondere Vorteile in der Zusammensetzung aus 20 bis 60 Gewichtsprozent Filmbildner, 2 bis 40% Gelbild­ ner, 0,1 bis 35 Gewichtsprozent Wirkstoff (hier: Aroma­ stoff) und maximal 40 Gewichtsprozent eines inerten Füll­ stoffes gesehen.

DE 36 30 603 sieht besondere Vorteile darin, die flächige Dosierungsform auf einem Trägermaterial (Trennfilm) dosis­ weise abziehbar zu gestalten.

US 4 128 445 und 4 197 289 (Sturzenegger, 1978) gehen auf mögliche technische Lösungen bei der Beladung mit Wirkstof­ fen ein.

Für arzneimittelhaltige folienförmige Systeme werden auch Vorteile in einem zweischichtigen Aufbau aus einer wasser­ quellbaren Schicht und einem wasserunlöslichen Barrierefilm gesehen (US 5 047 244).

Einige hydrophile Filmbildner, insbesondere Pullulan und andere Glucane, aber auch Cellulosederivate weisen bei der Herstellung solcher Filme mangelhafte Benetzung auf übli­ chen Beschichtungsmedien auf. Die Folge kann vorzeitige oder schwierige Substratablösung sowie ungleichmäßige re­ sultierende Foliendicke sein. Zur Abhilfe empfiehlt US 4 562 020 die Verwendung eines im Prozeß al. s Schlaufe um­ laufenden Substrates auf Basis unpolarer hitzestabiler Po­ lymere, welches innerhalb des Prozesses ständig einer ober­ flächigen Korona-Behandlung unterzogen wird und damit stän­ dig neu eine ausreichend sicher benetzende, polare Oberflä­ che erhält. Es wird bei Trocknungstemperaturen zwischen 40 und 110°C gearbeitet; in den Beispielen finden sich Tempe­ raturen zwischen 60 und 85°C.

Als nachteilig erweisen sich die auf den beschriebenen rei­ nen Foliensubstraten hergestellten Aroma-Folien wegen ihrer beidseitigen Glätte. Solche Produkte eignen sich nur einge­ schränkt zur Weiterverarbeitung und Anwendung in durch Fo­ lienschnitt gebildeten Stapeln. Solche Stapel von Folien­ stücken oder -stanzlingen, wie sie zur Anwendung beim Ver­ braucher häufig in geeigneten Dosierspendern angeboten wer­ den, neigen zur gegenseitigen Verklebung, die eine sichere Entnahme stark erschwert. Da solche folienförmigen Darrei­ chungsformen wegen ihres geringen Flächengewichtes (typisch ca. 10 bis 80 g/m²) zu statischer Aufladung neigen und die Oberflächen gleichzeitig wegen der späteren leichteren Ent­ nahme gegeneinander verschiebbar ausgeführt sind, ist die­ ser Aspekt nicht nur bei der Verwendung, sondern auch bei der Prozeßtechnologie störend.

Eine dritte Anforderung an den Prozeß ist die Vermeidung von hitzebedingten Aromaverlusten bei maximaler Prozeßge­ schwindigkeit, für die sich auch aus dem Stand der Technik keine Hinweise ergeben.

Aus diesen bisher im Stand der Technik nicht gelösten An­ forderungen ergibt sich die Aufgabe dieser Erfindung, Ver­ fahren zur Herstellung flächenförmiger Wirkstoffträger be­ reitszustellen, welche eine genaue und reproduzierbare Be­ schichtungsgüte ermöglichen, die Aashaftung der final herge­ stellten Folienstücke aneinander im Stapel verhindern und unter Vermeidung von Kontamination und allzu hoher Hitzebe­ lastung mit hoher Prozeßgeschwindigkeit erhältlich sind.

Die Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gelöst, daß sich an die Beschichtung der Lösung hydrophiler Polymere mit zugesetzten Wirk- und weiteren Hilfsstoffen unmittelbar eine Überströmung mit mäßig warmer (30-50°C) Luft anschließt, sodann die Temperatur leicht erhöht wird (35-80°C), worauf sich zuletzt eine Rekonditionierungsphase bei 25-50°C anschließt. Die Prozeßgeschwindigkeit wird da­ bei vorteilhaft so einreguliert, daß in jedem Fall eine re­ lative Substratfeuchte (Äquivalentfeuchte oder äquivalente Luftfeuchte) von 50-75% r.F., bevorzugt 60-68% r.F., nicht verlassen wird.

Durch Verwendung oberflächenrauher Substrate, bevorzugt von Thermoplasten aus Polypropylen, Polyethylen, Polyethylen­ terephthalat, Polycarbonat und Laminaten dieser Polymere, besonders bevorzugt polyethylenbeschichtetem Papier, wird eine Verklebung der später hergestellten Folieneinzelstücke im Stapel wirksam vermieden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf jede Form flächen­ förmiger Produkte zum Beispiel zum Einsatz als Lebensmit­ tel, Arzneimittel oder Kosmetikuni anwendbar, die in einem Beschichtungsprozeß aus einer durch Lösemittel, insbesonde­ re Wasser, verflüssigten Masse, die feste, hydrophile Grundstoffe und optional weitere Bestandteile enthält, her­ stellbar sind.

Diese hydrophilen Grundstoffe können Polymere wie Stärke und ihre Derivate, Agar-Agar, Gelatine, Cellulose und Cel­ lulosederivate, Alginsäure, Galactomannan, Carrageen, ande­ re für das jeweilige Einsatzgebiet zulässige pflanzliche Gummen, Pullulan und andere Glucane, Dextran, Polyvinylpyr­ rolidon-, Polyvinylalkohol- oder Polyacrylsäure-Homo- und -copolymere sein. Der verwendete Polyvinylalkohol ist vorteilhafterweise eine teilhydrodysierte Form, bei der zwischen 1 und 20%, besonders bevorzugt ca. 12% der Hy­ droxylgruppen durch Acetylgruppen ersetzt sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren wirkt sich insbesondere bei problematischen Massen aus, die hohe Anteile an Pullulan, Carrageen oder Cellulosestern enthalten.

Hydrophile Zusätze geringen Molekulargewichts können als Strukturbildner ebenfalls eingesetzt werden; sie erfüllen meist anwendungsspezifische Ziele. Hier kommen u. a. Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe, organische Säuren, Po­ lyethylenglycol infrage.

Auch feste Stoffe, die wegen geringer Löslichkeit keine mo­ lekulardisperse Mischung oder Lösung im Grundmaterial ein­ gehen, können enthalten sein. Geeignete Substanzen sind zum Beispiel Carbonate, Phosphate, Silicate, oder Sulfate der Erdalkalimetalle, Zinkoxid, Titandioxid oder andere Farb­ pigmente, Talkum, Lactose, Cyclodextrine oder Stärke und Stärkederivate, sofern sie im Endprodukt eine eigene, feste disperse Phase bilden.

Die vorstehende Auflistung ist beispielhaft und kann durch dem Fachmann bekannte funktionsgleiche Stoffe ergänzt wer­ den.

Wirkkomponenten können zum Beispiel arzneiliche oder kosme­ tische Wirkstoffe, diätetische Zusatzstoffe zu Lebensmit­ teln, Farbstoffe oder Diagnostika sein. Insbesondere ist der erfindungsgemäße Prozeß bei den sonst wegen ihrer Flüchtigkeit schwer verarbeitbaren Aromastoffen anwendbar. Bei mit dieser Erfindung einsetzbaren Aromen handelt es sich im wesentlichen um ätherische Öle (flüchtige, wasser­ unlösliche Destillate aus duftenden Pflanzenbestandteilen) und andere flüchtige, duftende Substanzen, die eine be­ grenzte Mischbarkeit mit Wasser aufweisen. Beispielhaft seien hier z. B. Phenylethanol als Bestandteil von Rosen­ duftaromen, Menthol, Eucalyptol (Cineol), Camphen und Pinen in pfefferminzartig-frischen Aromen, appetitanregende Aro­ mastoffe (Gewürzaromen) wie z. B. n-Butylphthalid oder Ci­ neol, aber auch Aromastoffe mit arzneilicher Anwendung wie Eukalyptus- und Thymianöl, Methylsalicylat, Terpentinöl und Kamillenöl genannt.

Ein sehr weites Feld nehmen Essenzen und Aromen ein, die als Zusätze für Lebensmittel und in vorgefertigten Lebens­ mittelzusatzstoffen im Einsatz sind. Hier seien beispiel­ haft die sogenannten Fruchtether genannt, aber auch andere Aromastoffe wie Ethylvanillin, 6-Methylcumann, Citronellol oder auch Essigsäuren-butyl-ester. Zusätze von oberflä­ chenaktiven Substanzen können die Gleichmäßigkeit der Ver­ teilung von Aromatröpfchen verbessern.

Es kann sich in besonderen Fällen als vorteilhaft erweisen, eine oder mehrere weitere Schichten gleicher oder unter­ schiedlicher Zusammensetzung aufzubringen, etwa um besonde­ re Oberflächen- oder Zugeigenschaften zu erreichen.

Die Masse wird zum Beispiel durch Einstreuen, Einkneten oder langsames Digerieren der festen Bestandteile im Lö­ sungsmittel (in der Regel Wasser, aber auch z. B. Ethanol, Aceton und andere kompatible, physiologisch akzeptable Lö­ semittel und deren Gemische kommen zum Einsatz) erzeugt. In diese Phase werden, sofern rezepturmäßig enthalten, un­ ter langsamen Rühren die vorgewogene Aromastoffmenge und andere flüssige, lipophile Zusatzstoffe hinzugeben. Es handelt sich im Interesse der Zielsetzung der Erfindung hinsichtlich einer gleichmäßigeren Beschaffenheit als sehr vorteilhaft erwiesen, die Masse vor Beschichtung über einen schnellauflaufenden Homogenisator zu homogenisieren.

Im erfindungsgemäßen Prozeß wird die Masse durch Streich-, Rakel- oder Extrusionsverfahren auf ein Substrat beschich­ tet und in einem aus mindestens drei unabhängig temperier­ baren Zonen bestehenden Trocknungskanal getrocknet.

Das Substrat kann grundsätzlich aus dem Fachmann bekannten und weithin eingesetzten Substraten wie z. B. Polyethylen­ terephthalat, Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Po­ lyurethan bestehen. Zum Einsatz kommen auch Laminate dieser Stoffe mit anderen Polymeren, Papier, Glasfasern und son­ stigen Strukturbildnern zur Erhöhung der Reißfestigkeit. Zur Regulierung der Oberflächenhaftung können Maßnahmen wie Siliconisierung, Fluorierung, Säurebehandlung oder Korona- Behandlung nützlich sein, bedürfen aber im einzelnen Fall einer Abklärung ihrer physiologischen Verträglichkeit für den jeweiligen Anwendungszweck.

Besondere erfindungsgemäße Vorteile werden erreicht, wenn die der Beschichtungsmasse zugewandte Oberfläche keine glatte, sondern eine konturierte, mattierte, in jedem Fall oberflächenrauhe Kontur aufweist. Die Rauhtiefe kann im Be­ reich von 0,1 µm bis ca. 10 µm liegen, bevorzugt zwischen 0,5 und 3 µm. Vorteilhaft sind in der mikroskopischen Fein­ struktur rundliche Erhebungen, welche die Gleitreibung wei­ ter verringern.

Das erfindungsgemäße Ziel wird regelmäßig dann erreicht, wenn die Trocknung bei zunächst ansteigender, spätestens in der letzten Zone dann wieder um 10°C reduzierter Prozeßtem­ peratur verläuft.

Die Prozeßgeschwindigkeit ist vorteilhaft so einzustellen, daß ein Produkt mit einer Äquivalent-Luftfeuchte von 50-75% r.F., bevorzugt 60-68% r.F., erhalten wird.

Die erhaltenen Produkte erwiesen sich unter diesen Prozeß­ bedingungen als flächenstabil, flexibel und bruchfest und weitgehend reißfest. Die entstandenen Oberflächen weisen so gut wie keinen "kalten Fluß" auf, sind also grundsätzlich formstabil. Die Folie läßt sich ohne merkliche Dehnung von der Unterlage abnehmen und separat weiterverarbeiten.

Die Äquivalent-Luftfeuchte wird folgendermaßen ermittelt:
Ein frisch gefertigter Produktstreifen von ca. 0,1 m² Flä­ che wird mit Gummihandschuhen unmittelbar schnell gefaltet und in ein Weithals-Glasgefäß verbracht, dessen Deckel mit einer Durchbohrung so versehen ist, daß der Meßkopf eines Hygrometers eingeführt wird. Nach ca. einer Minute, je nach Gerätebauart, kann der Meßwert abgelesen werden.

Die Weiterverarbeitung vollzieht sich nach Längsschnitt in Stanzeinrichtungen oder einfach durch Querschnitt. Die her­ gestellten folienförmigen Produkte weisen bevorzugt eine Dicke zwischen 20 und 300 µm auf; ihre Größe kann vorteil­ haft 0,5 bis 12 cm² betragen. Die spätere Verpackung kann einzeln oder im Stapel beispielsweise in Siegelbeuteln oder Dosierspendern erfolgen.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung folienförmiger Darreichungs­ formen auf dem Wege der Beschichtung und Trocknung lösemit­ telhaltiger streichfähiger Masse auf einem Substrat, da­ durch gekennzeichnet, daß die Trocknung in einer ersten Trocknungsphase zwischen 30 und 50°C, in einer zweiten Trocknungsphase zwischen 35 und 80°C und in einer dritten Trocknungsphase zwischen 25 und 50°C erfolgt.

2. Verfahren und Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Prozeßgeschwindigkeit so reguliert wird, daß eine rela­ tive Substratfeuchte von 50-75% r.F., bevorzugt 60-68% r.F., nicht verlassen wird.

3. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das folienförmige Produkt Aromastoffe enthält.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das folienförmige Produkt als Hauptbestandteil Pullulan enthält.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung des Laminates im ersten zeitlichen Drittel der Trocknungsphase zwischen 30 und 50°C, im zweiten Drittel zwischen 35 und 80°C und im letzten Drittel zwischen 25 und 50°C liegt.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung des folienförmigen Produkts auf einem oberflächenrauhen Mate­ rial stattfindet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als oberflächenrauhes Material ein polyethylenbeschichtetes Papier verwendet wird.