DE19903894A1 - Arzneimittelkombination zur Muskelrelaxation in Anaestesie und Intensivmedizin - Google Patents

Abstract

Medikamente, die bei Operationen vom Anästhesisten zur Muskelrelaxation eingesetzt werden, sollten im Interesse der Patientensicherheit einen schnellen Wirkungseintritt und eine kurze Wirkdauer aufweisen. Von den klinisch eingesetzten, nicht-depolarisierenden Substanzen weist jedoch keine diese beiden Eigenschaften gleichzeitig auf und depolarisierende Relaxantien werden wegen ihrer zahlreichen Nebenwirkungen nur im äußersten Notfall eingesetzt. DOLLAR A Durch die gleichzeitige Verabreichung der mittellang wirksamen Muskelrelaxantien Vecuronium und Rocuronium in einem bestimmten Mischungsverhältnis entsteht genau das erwünschte, oben beschriebene Wirkungsprofil. In der Kombination ist das parmakokinetische Verhalten beider Substanzen hinsichtlich ihrer Plasmaeiweißbindungen verändert, so daß jedes der beiden Medikamente niedriger dosiert werden kann als bisher üblich. Dies hat unmittelbar eine kürzere Wirkdauer zur Folge, ohne daß jedoch der rasche Wirkungseintritt verloren geht. DOLLAR A Die nahe chemische Verwandschaft von Vecuronium und Rocuronium lässt eine Mischung beider Arzneimittel problemlos zu, so daß ein Kombinationspräparat im erforderlichen Mischungsverhältnis dem Narkosearzt gebrauchsbereit zur Verfügung gestellt werden kann.

Description

Die Erfindung betrifft ein Kombinationserzeugnis aus zwei nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien, Vecuronium und Rocuronium, zur gemeinsamen und gleichzeitigen Verwendung bei Patienten, die sich einem operativen Eingriff unterziehen müssen und hierfür eine rasch einsetzende, jedoch nur kurz andauernde, vollständige Muskelentspannung benötigen.

Wenn operative Eingriffe in Vollnarkose durchgeführt werden, ist die Verabreichung von Muskelrelaxantien (MR) zumeist ein fester Bestandteil der Anästhesie. Die Muskelrelaxation dient zum einen dazu, die Sicherung der Atemwege durch Einführung des Beatmungsschlauches in die Luftröhre (Intubation) sicher und schonend durchzuführen. Andererseits wird dadurch die absolute Ruhigstellung des Patienten während der Operation gewährleistet, so daß dem Chirurgen optimale Operationsbedingungen geboten werden.

Zur Durchführung der Muskelrelaxation stehen dem Anästhesisten Medikamente mit unterschiedlicher Wirkungsweise, nämlich depolarisierende und nicht- depolarisierende MR, zur Verfügung. Die zur Zeit in der Klinik gebräuchlichen Substanzen werden im Folgenden aufgeführt und in kurzen Worten charakterisiert.

• - Die depolarisierenden Relaxantien Succinylcholin und Suxamethonium [ED₉₅ 0,1 mg/kgKG] verfügen über eine sehr schnelle Anschlagzeit von 45-60 sec. und über eine ultrakurze Wirkdauer von 8-15 min. Sie werden jedoch wegen ihres extrem hohen Nebenwirkungspotentials nur bei besonderer Indikation, z. B. im Notfall eingesetzt. In USA ist der Einsatz depolarisierender MR in der Kinderanästhesie bei elektiven Operationen wegen der hohen Risiken der Nebenwirkungen nicht gestattet.
• - Mivacurium [ED₉₅ = 0,075 mg/kgKG] ist das einzige kurzwirksame, nicht- depolarisierendes MR mit einer Erholungsdauer von 18-25 min. jedoch beträgt die Anschlagzeit dieser Substanz bei klinisch empfohlener Dosierung der 2,5- fachen ED₉₅ etwa 2-3 min. Außerdem ist bei intravenöser Applikation mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Histaminfreisetzung sowie eine Beschleunigung der Herzfrequenz (Tachykardie) und Blutdruckabfall (Hypotonie) zu erwarten.
• - Unter den mittellang-wirksamen, nicht-depolarisierenden MR weist Rocuronium [ED₉₅ = 0,3 mg/kgKG] mit 60-90 sec. die schnellste Anschlagszeit auf, die Dauer bis zur vollständigen Erholung der Muskulatur (< 90%) beträgt allerdings bis zu 40 min. Klinisch bedeutsame Nebenwirkungen werden nur selten beobachtet.
• - Vecuronium [ED₉₅ = 0,04 mg/kgKG] hat bei einer Anschlagzeit von 2-3 min eine Erholungsdauer von 45-55 min. Klinisch bedeutsame Nebenwirkungen sind äußerst selten.
• - Atracurium [ED₉₅ = 0,25 mg/kgKG] hat ebenfalls eine Anschlagzeit von 2-3 min und eine Erholungsdauer von 45-50 min. Nach Gabe von Atracurium muß nahezu immer mit einer Histaminfreisetzung gerechnet werden, außerdem treten häufiger cardiovaskuläre Nebenwirkungen wie Tachykardie und Hypotonie auf.
• - Cisatracurium [ED₉₅ = 0,05 mg/kgKG] weist eine Anschlagzeit von 3-4 min auf und hat eine Erholungsdauer von 55-60 min. Klinisch bedeutsame Nebenwirkungen treten selten auf.
• - Von den langwirksamen MR spielen zur Zeit nur Pancuronium und Pipecuronium eine Rolle in der Klinik. Beide haben eine sehr lange Anschlagzeit und wirken länger als 1 Stunde bis zur vollständigen Erholung der Muskulatur.

Üblicherweise ist zur Erzielung der Intubationsbereitschaft zu Beginn einer Narkose mindestens die Gabe der 2-fachen ED₉₅ erforderlich. Die angegebenen Anschlagzeiten und Wirkdauern beziehen sich daher auf diese sogenannte Intubationsdosis.

Unter dem Aspekt der Patientensicherheit sind neben der selbstverständlichen Minimierung der Nebenwirkungen vornehmlich eine möglichst schnelle Anschlagzeit der Wirkung und eine kurze Wirkdauer mit rascher und sicherer Erholung der Muskelkraft erstrebenswert. Eine schnelle Anschlagzeit ist erforderlich, um beim bereits narkotisierten Patienten möglichst bald einen Beatmungsschlauch (Tubus) in die Trachea einzubringen. Hierdurch wird frühzeitig ein Schutz gegen pulmonale Aspiration von z. B. Mageninhalt oder Blut und außerdem eine sichere Beatmungsmöglichkeit geschaffen.

Mit einer kurzen Wirkdauer wird ein MR besser steuerbar, die erforderliche Dosis läßt sich dem operativen Geschehen genauer anpassen und die Erholung der Muskelkraft wird frühzeitig nach Beendigung des operativen Eingriffs vollständig sein. Eine Gefährdung der Patienten resultiert nämlich vor allem aus einem Relaxantienüberhang, was häufig bei kurz dauernden Operationen (z.B. in der Kinderanästhesie) auftreten kann.

Um sich für den klinischen Einsatz hervorragend zu eignen und um das Risiko für die Patienten zu minimieren, werden von den Anästhesisten daher an ein ideales Muskelrelaxans folgende pharmakodynamische Anforderungen gestellt:

• 1. schnelle Anschlagzeit ≦ 60 sec. (d. h. die Zeitspanne von Beginn der Injektion bis zur Muskelrelaxation von ≧ 95%) nach Gabe der Intubationsdosis.
• 2. kurze Wirkdauer und rasche Erholung der Muskelkraft ≦ 15 min.
• 3. keine cardio-vaskulären Nebenwirkungen
• 4. keine Histaminliberation
• 5. Antagonisierbarkeit der Wirkung.

Wie aus der Aufzählung ersichtlich, ist unter den zur Zeit weltweit klinisch verwendeten Muskelrelaxatien keines, welches den obigen Anforderungen vollständig entspricht. Insbesondere existiert kein nichtdepolarisierendes MR, welches bei kurzer Wirkdauer einen sehr schnellen Wirkungseintritt bewirkt.

Zwar konnte durch Anwendung der sogenannten 'Priming'-Methode, bei der eine geringe Dosis des Muskelrelaxans in zeitlichem Abstand von 2-4 Minuten vor der eigentlichen Intubationsdosis appliziert wird, die Anschlagzeit der mittellang wirkenden Substanzen Vecuronium, Atracurium und Rocuronium beschleunigt werden, jedoch wird durch dieses Vorgehen die Wirkdauer der Substanzen nicht verkürzt.

Lediglich die depolarisierenden MR weisen sowohl eine schnelle Anschlagzeit wie auch eine ultrakurze Wirkdauer auf, sie sind jedoch aufgrund ihrer zahlreichen, potentiell lebensgefährlichen Nebenwirkungen zur routinemäßigen Verwendung ungeeignet und ihr Einsatz ist daher nur im äußersten Notfall gerechtfertigt.

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde ein Muskelrelaxans bereitzustellen, welches die oben aufgeführten Anforderungen an ein ideales MR besser erfüllt als die bisher zur Verfügung stehenden Arzneimittel und das weniger oder zumindest nicht mehr Nebenwirkungen aufweist als diese.

Es wurde gefunden, daß die Kombination von Vecuronium und Rocuronium auch bei gleichzeitiger intravenöser Gabe zu einer synergistischen Wirkungsverstärkung führt. Diese Potenzierung beruht offensichtlich auf einer Änderung im pharmakokinetischen Verhalten der Substanzen bei gemeinsamer Applikation, dessen Ursache in einem veränderten Eiweißbindungsverhalten begründet liegt.

Das Ergebnis des beobachteten Synergismus ist ein erheblich beschleunigter Eintritt der völligen Muskelrelaxation, der auch dann erzielt werden kann, wenn weniger als die einfache ED₉₅ jeder der beiden Substanzen verabreicht wird. Durch die mittels Kombination der beiden MR mögliche Reduktion der Intubationsdosis wird aber gleichzeitig die Dauer der Muskelrelaxation dosisabhängig verkürzt, ohne daß der schnelle Wirkungseintritt beeinträchtigt wird.

Letztendlich stellt die erfindungsgemäß beschriebene Arzneimittelkombination ein neues Muskelrelaxans mit eigenem Wirkprofil dar, welches sich durch die alleinige Anwendung einer der beiden Kombinanten nicht erreichen lässt.

• - Beispiel 1: Bei Verwendung einer Lösung im Verhältnis 1 : 10, die 0.2 mg/ml Vecuronium und 2 mg/ml Rocuronium enthält, wird eine Dosis von 0,1 ml/kgKG verabreicht. Dies entspricht einer Gabe von 0.02 mg/kgKG Vecuronium und 0,2 mg/kgKG Rocuronium, also weniger als die einfache ED₉₅ jeder Substanz. Nach intravenöser Gabe der Lösung in oben angegebener Dosis bei einem erwachsenen Patienten resultiert eine Anschlagzeit von 60-90 sec. und eine Erholungsdauer von 15-20 min.
• - Beispiel 2: Bei Verwendung einer Lösung im Verhältnis 1 : 8, die 0.2 mg/ml Vecuronium und 2,5 mg/ml Rocuronium enthält, wird eine Dosis von 0,1 ml/kgKG verabreicht. Dies entspricht einer Applikation von 0.02 mg/kgKG Vecuronium und 0,25 mg/kgKG Rocuronium. Nach intravenöser Gabe der Lösung in oben angegebener Dosis bei einem kindlichen Patienten unter 10 Jahren resultierteine Anschlagzeit von 50-60 sec. und eine Erholungsdauer von 12-15 min.

Aufgrund der nahen chemischen Verwandschaft von Vecuronium und Rocuronium, es handelt sich in beiden Fällen um MR aus der Gruppe der Aminosteroide, ist eine Mischung der beiden Substanzen problemlos möglich. Bei pharmako-industrieller Herstellung der Substanzkombination im geeigneten Mischungsverhältnis und Abfüllung in entsprechende Ampullen kann den Anästhesisten ein nahezu ideales Muskelrelaxans gebrauchsbereit zur Verfügung gestellt werden.

Claims (8)

1. Synergistisch wirkende Arzneimittelkombination, welches neben einem oder mehreren, die pharmakologische Wirkung der Muskelrelaxation nicht beeinflussenden Träger- bzw. Stabilisierungsstoffen und/oder Verdünnungs- bzw. Lösungsmitten als pharmakologisch wirksame Komponenten die aminoseroidalen, nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien Vecuronium und Rocuronium enthält.

2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Kombination auf ein Gewichtsteil Vecuronium jeweils 1-100, vorzugsweise jedoch 5-25, Gewichtsteile Rocuronium kommen.

3. Mittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gebrauchseinheit Vecuronium und Rocuronium im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 100, vorzugsweise jedoch im Verhältnis 1 : 5 bis 1 : 25, enthält.

4. Mittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die injektionsfertige Lösung 0,001-10 mg/ml Vecuronium und 0,01-100 mg/ml Rocuronium enthält.

5. Mittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der injektionsfertigen Lösung Vecuronium und Rocuronium im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 100, vorzugsweise jedoch im Verhältnis 1 : 5 bis 1 : 25, enthalten sind.

6. Mittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Vecuronium und Rocuronium in einer gemeinsamen Dosiseinheit vorliegen.

7. Mittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Vecuronium und Rocuronium in getrennten Dosiseinheiten vorliegen.

8. Verwendung des Kombinationspräparates nach den Ansprüchen 1-8 zur generalisierten Muskelrelaxation von Patienten im Rahmen einer Allgemeinanästhesie und/oder einer Intensivbehandlung.