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DE19900749A1 - A topically applied film-forming composition contains antiandrogenic N-phenyl-azolidine compound, used for treating hirsutism, seborrhea, acne or especially androgenetic alopecia - Google Patents

A topically applied film-forming composition contains antiandrogenic N-phenyl-azolidine compound, used for treating hirsutism, seborrhea, acne or especially androgenetic alopecia

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Publication number
DE19900749A1
DE19900749A1 DE1999100749 DE19900749A DE19900749A1 DE 19900749 A1 DE19900749 A1 DE 19900749A1 DE 1999100749 DE1999100749 DE 1999100749 DE 19900749 A DE19900749 A DE 19900749A DE 19900749 A1 DE19900749 A1 DE 19900749A1
Authority
DE
Germany
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formula
copolymers
stands
sub
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE1999100749
Other languages
German (de)
Inventor
Karl Theodor Kraemer
Manfred Bohn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Filing date
Publication date
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Priority to AU10359/00A priority patent/AU755165B2/en
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Abstract

A preparation comprises a film-former, a solvent, a plasticizer and an N-phenyl azolidine compound (I). A preparation comprises: (a) at least one film-former; (b) at least one solvent; (c) at least one plasticizer; and (d) an N-phenyl heterocyclic compound of formula (I). R1 = CN, NO2, halo or carboxy-(1-4C) alkyl; R2 = CF3, halo or CN; R3 = O, S or NH; X = CO or CS; Y' = CR5R6 or N-R4; or X-Y' = -C(SR4)=N-; R4 = H, 1-6C alkyl (optionally substituted by 1-3 of OH, halo, 1-6C alkoxy, CN and SH) or 2-6C alkenyl; R5 = H or 1-4C alkyl (optionally substituted by 1-4 halo); R6 = 1-4C alkyl (optionally substituted by 1-3 of halo, Ph'-(CH2)m-, CN and CF3); Ph' = phenyl (optionally substituted by 1-3 of COOH, CF3 or CN); m = 0-6; and Z' = O or C(CH3)2.

Description

Die androgenetische Alopezie ist die häufigste Form des Haarverlustes, der sowohl bei Männern als auch bei Frauen auftreten kann. Unter dem Begriff "androgenetische Alopezie" werden Haarmangelzustände verstanden, deren Ursache eine genetisch determinierte Überempfindlichkeit der Haarwurzel auf 5α- Dihydrotestosteron ist.Androgenetic alopecia is the most common form of hair loss, both can occur in both men and women. Under the term "Androgenetic alopecia" is understood to mean hair deficiency conditions, the Cause a genetically determined hypersensitivity of the hair root to 5α- Is dihydrotestosterone.

Ein typisches Beispiel einer androgenetischen Alopezie ist die gewöhnliche Glatze des Mannes. Eine androgenetische Alopezie kann jedoch auch bei Frauen im ge­ schlechtsreifen Alter - mit oder ohne die klinischen Merkmale der männlichen Glatze - auftreten.A typical example of androgenetic alopecia is baldness of the man. Androgenetic alopecia can also occur in women in ge poorly mature age - with or without the clinical features of male baldness - occur.

Die Behandlung des androgenetischen Haarausfalls setzt die frühzeitige Unterbre­ chung der pathogenetischen Vorgänge voraus, die zur Rückbildung des Haarfollikels führen. Um eine Normalisierung des Haarzyklus, d. h. eine Verlängerung der Wachs­ tumsphase der Haare zu erreichen, ist eine Verminderung der biologisch aktiven Androgenmenge am Follikel erforderlich. Wenn Endokrinopathien ausgeschlossen und Medikamente, die Testosteron oder andere androgen wirksame Substanzen enthalten, abgesetzt sind, ist die Hemmung der Androgenstimulation am Zielorgan notwendig. Zur Erreichung dieser Zielsetzung sind theoretisch zwei Wege denkbar: Erstens, die Aktivitätshemmung der 5α-Reduktase und damit Minderung der Umwandlung von Testosteron in 5α-Dihydrotestosteron, z. B. durch Östrogen, und zweitens eine Blockierung des Dihydrotestosteron-empfindlichen Rezeptorproteins, z. B. durch Antiandrogene.The treatment of androgenetic hair loss sets the early stage The pathogenetic processes leading to the regression of the hair follicle to lead. To normalize the hair cycle, i.e. H. an extension of the wax Reaching the hair's growth phase is a reduction in the biologically active Amount of androgen required on the follicle. If endocrinopathies are excluded and drugs that contain testosterone or other androgenic substances contained, are discontinued, the inhibition of androgen stimulation on the target organ necessary. There are theoretically two ways to achieve this goal: First, the inhibition of activity of 5α-reductase and thus reduction of Conversion of testosterone to 5α-dihydrotestosterone, e.g. B. by estrogen, and secondly, a blocking of the dihydrotestosterone-sensitive receptor protein, e.g. B. by antiandrogens.

Da alle systemischen Therapiemaßnahmen bei der androgenetischen Alopezie sich gegen die Androgenwirkung richten, ist ihre Anwendung bei gebährfähigen Frauen nur bei gleichzeitiger Kontrazeption möglich. Nach der Einführung der oralen Antikonzeptiva hat es sich gezeigt, daß je nachdem, ob man ein östrogenbetontes oder ein Präparat mit androgener Restwirkung verabreicht, der Verlauf einer androgenetischen Alopezie und ihrer Begleitsymptome günstig oder ungünstig beeinflußt wird.Since all systemic therapeutic measures in androgenetic alopecia themselves directed against the androgen effect is its use in fertile women only possible with simultaneous contraception. After the introduction of the oral  Anticonceptives have shown that depending on whether you are an estrogen-stressed or administered a preparation with residual androgenic activity, the course of a androgenetic alopecia and its accompanying symptoms cheap or unfavorable being affected.

In Ermangelung einer anderen, stärker wirksamen, gefahrlosen Alternative werden zur Behandlung der androgenetischen Alopezie bei Männern bislang östrogenhaltige Haarwässer verordnet. Bei Frauen wird diese Lokaltherapie als unterstützende Maß­ nahme empfohlen und das Hauptgewicht auf die systemische Behandlung gelegt.In the absence of another, more effective, safe alternative for the treatment of androgenetic alopecia in men previously estrogen-containing Hair lotions prescribed. In women, this local therapy is used as a supportive measure recommended and the emphasis was placed on systemic treatment.

Alle Patienten werden angewiesen, den noch behaarten Bereich der Kopfhaut zu behandeln und nicht die bereits kahlen Bezirke. In vielen Fällen gelingt es mit Hilfe dieser Lokalmaßnahmen die Schübe des Haarausfalls zu mildern oder zum Stillstand zu bringen.All patients are instructed to close the still hairy area of the scalp treat and not the already bare districts. In many cases it can be done with help of these local measures to mitigate the flare-ups of hair loss or to Bring to a standstill.

Topisch wirksame Antiandrogene sind aus der französischen Patentschrift 2 693 461 und aus US 5,411,981 ((4-[3-(4-Hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazoli­ dinyl]2-(tifluormethyl)-benzonitrile) sowie aus der PCT Anmeldung WO 98/05654 (3- Aryl-2,4-dioxo-oxazolidine) bekannt, stehen aber derzeitig noch nicht zu Therapie­ zwecken zur allgemeinen Verfügung.Topical antiandrogens are from French patent 2,693,461 and from U.S. 5,411,981 ((4- [3- (4-hydroxybutyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazoli dinyl] 2- (tifluoromethyl) benzonitrile) and from PCT application WO 98/05654 (3- Aryl-2,4-dioxo-oxazolidine) are known, but are not yet available for therapy for general use.

Beide Substanzklassen zeigen nach topischer Applikation eine hohe Bindungsaffini­ tät zum Androgenrezeptor an der Haarwurzel bei nahezu fehlender systemischer Aktivität.Both substance classes show a high binding affinity after topical application to the androgen receptor at the hair root with almost no systemic Activity.

Aufgrund der Substanz-inhärenten Teratogenität von Antiandrogenen mit Einfluß auf die Geschlechtsdifferenzierung im Spätstadium der Schwangerschaft sind die ge­ nannten Substanzen in Form von herkömmlichen wäßrig/alkoholischen Haarwäs­ sern wegen des Auftretens von Substanzausfällungen an der Applikationsstelle nach Verdunsten des Lösungsmittels und dem damit verbundenen toxikologischen Risikos der Substanzübertragung auf Schwangere nicht verwendbar. Ferner ist durch her­ kömmliche Zubereitungen zum Auftragen auf die Kopfhaut die verzögerte Wirkstoff­ freisetzung über einen längeren Zeitraum zur Vermeidung von hohen systemischen Wirkstoffkonzentrationen und dem damit einhergehenden Auftreten von systemi­ schen antiandrogen Effekten nicht gewährleistet.Influenced by the substance-inherent teratogenicity of antiandrogens gender differentiation in the late stages of pregnancy are the most common named substances in the form of conventional aqueous / alcoholic hair washes follow up on the occurrence of substance precipitation at the application site Evaporation of the solvent and the associated toxicological risk the substance transfer to pregnant women cannot be used. Furthermore is by forth Conventional preparations for application to the scalp are the delayed active ingredient Release over a longer period to avoid high systemic Active substance concentrations and the associated occurrence of systemi anti-androgenic effects are not guaranteed.

Um die in oben genannten Patenten antiandrogen Wirkstoffe für eine sichere und wirksame Therapie zur Verfügung stellen zu können, war es daher erforderlich, Formulierungen zu finden, die die beschriebenen Nachteile von herkömmlichen Kopfhautbehandlungsmitteln nicht aufweisen.In order to use the antiandrogenic active ingredients for safe and To be able to provide effective therapy, it was therefore necessary Find formulations that describe the disadvantages of conventional ones Do not have scalp treatment agents.

Die Aufgabe wird gelöst durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltend ein oder mehrere topische Antiandrogene gemäß US 5,411,981 oder WO 98/05654, ein physiologisch verträgliches flüchtiges Lösemittel oder Lösemittelgemisch, einen Weichmacher und ein oder mehrere physiologisch unbedenkliche Filmbildner, die nach dem Trocknen der Zubereitung auf der Kopfhaut haftende, flexible Filme bilden, die dazu geeignet sind, die eingesetzten Wirkstoffe gezielt über einen bestimmten Zeitraum abzugeben. Darüber hinaus wird durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen die unerwünschte Ausfällung des Wirkstoffes an der Applikationsstelle verhindert.The object is achieved by the preparations according to the invention containing a or several topical antiandrogens according to US 5,411,981 or WO 98/05654 physiologically compatible volatile solvent or solvent mixture, one Plasticizers and one or more physiologically acceptable film formers which flexible films adhering to the scalp after the preparation has dried form, which are suitable for targeted use of the active ingredients to deliver a certain period of time. In addition, the Preparations according to the invention to the undesirable precipitation of the active ingredient the application site prevented.

Die Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens einen physiologisch verträglichen Filmbildner mindestens ein physiologisch verträgliches Lösemittel, mindestens einen Weichmacher und eine Verbindung der Formel I
The invention therefore relates to a pharmaceutical preparation containing at least one physiologically compatible film former at least one physiologically compatible solvent, at least one plasticizer and a compound of the formula I.

und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel (und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
R1 für 1) -CN,
2) -NO2,
3) Halogen oder
4) (C1-C4)-Alkyl-C(O)-OH steht,
R2 für 1) -CF3,
2) Halogen oder
3) -CN steht,
R3 für 1) = O,
2) = S oder
3) = NH steht,
X für 1) den Rest der Teilformel II oder
and / or a stereoisomeric form of the compound of formula (and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula I, wherein
R 1 for 1) -CN,
2) -NO 2 ,
3) halogen or
4) (C 1 -C 4 ) alkyl-C (O) -OH,
R 2 for 1) -CF 3 ,
2) halogen or
3) -CN stands,
R 3 for 1) = O,
2) = S or
3) = NH stands,
X for 1) the rest of sub-formula II or

2) den Rest der Teilformel III steht oder
2) the rest of sub-formula III is or

X und Y zusammen die Teilformel IV bilden
X and Y together form sub-formula IV

wobei R4 für 1) Wasserstoffatom,
2) (C1-C6)-Alkyl-,
3) (C2-C6)-Alkenyl- oder
4) (C1-C6)-Alkyl- steht, worin Alkyl ein- bis dreifach substituiert ist durch
4.1 -OH,
4.2 Halogen,
4.3 -O-(C1-C4)-Alkyl,
4.4 -CN oder
4.5 -SH,
Y für 1) den Rest der Teilformel V steht,
where R 4 represents 1) hydrogen atom,
2) (C 1 -C 6 ) alkyl,
3) (C 2 -C 6 ) alkenyl or
4) (C 1 -C 6 ) alkyl-, in which alkyl is mono- to trisubstituted by
4.1 -OH,
4.2 halogen,
4.3 -O- (C 1 -C 4 ) alkyl,
4.4 -CN or
4.5 -SH,
Y stands for 1) the rest of the sub-formula V,

wobei R5 Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- bis vierfach durch Halogen substituiert ist und R6 für (C1-C4)-Alkyl steht, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
a) Halogen,
b) Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch -COOH, -CN oder -CF3 und m die ganze Zahl Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
c) -COOH,
d) -CN oder
e) -CF3, oder
2) den Rest der Teilformel VI steht,
where R 5 is hydrogen atom or (C 1 -C 4 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- to tetrasubstituted by halogen and R 6 is (C 1 -C 4 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- to is independently substituted by triple
a) halogen,
b) phenyl- (CH 2 ) m -, in which phenyl is unsubstituted or mono- to trisubstituted independently of one another by -COOH, -CN or -CF 3 and m is the integer zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 means
c) -COOH,
d) -CN or
e) -CF 3 , or
2) the rest of sub-formula VI stands,

wobei R4 die obengenannte Bedeutung hat, und
Z für 1) -O- oder
2) den Rest der Teilformel VII,
where R 4 has the meaning given above, and
Z for 1) -O- or
2) the rest of sub-formula VII,

steht.
Bevorzugt ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der Formel I, wobei
R1 für 1) -CN,
2) -NO2 oder
3) Halogen steht,
R2 für 1) -CF3 oder
2) Halogen steht,
R3 für 1) = 0 oder
2) = S steht,
X für den Rest der Teilformel II oder III steht oder
X und Y zusammen die Teilformel IV bilden,
worin R4 die obengenannte Bedeutung hat,
Y für den Rest der Teilformel VI steht,
worin R4 die obengenannte Bedeutung hat, und
Z für den Rest der Teilformel VII steht.stands.
Preferred is a pharmaceutical preparation containing a compound of formula I, wherein
R 1 for 1) -CN,
2) -NO 2 or
3) halogen stands,
R 2 for 1) -CF 3 or
2) halogen,
R 3 for 1) = 0 or
2) = S stands,
X represents the rest of sub-formula II or III or
X and Y together form sub-formula IV,
where R 4 has the meaning given above,
Y represents the rest of sub-formula VI,
wherein R 4 has the meaning given above, and
Z stands for the rest of sub-formula VII.

Insbesondere bevorzugt ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der Formel I, wobei
R1 für -CN steht,
R2 für -CF3 steht,
R3 für = 0 steht,
X für den Rest der Teilformel II steht,
Y für den Rest der Teilformel VI steht und worin R4 Wasserstoffatom bedeutet, und
Z für -O- oder den Rest der Teilformel VII steht.Particularly preferred is a pharmaceutical preparation containing a compound of formula I, wherein
R 1 represents -CN,
R 2 represents -CF 3 ,
R 3 stands for = 0,
X represents the rest of sub-formula II,
Y represents the remainder of partial formula VI and in which R 4 represents hydrogen atom, and
Z stands for -O- or the rest of partial formula VII.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I genannt wie 4-[3-(4- Hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril oder 4-(5-methyl-2,4-dioxo-5-trifluormethyl)-oxazolidin-3-yl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril.Compounds of the formula I such as 4- [3- (4- Hydroxybutyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile or 4- (5-methyl-2,4-dioxo-5-trifluoromethyl) oxazolidin-3-yl) -2- (trifluoromethyl) - benzonitrile.

Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter dem Begriff "Alkyl" oder "Alkenyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt sind. Ferner können die Alkenylreste auch mehrere Doppelbindungen enthalten. Unter dem Begriff "physiologisch verträgliches Lösemittel" werden beispielsweise Wasser, (C1-C6)-Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol oder Hexanol verstanden. Es können aber auch Mischungen der Lösemittel eingesetzt werden.The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine. The term "alkyl" or "alkenyl" is understood to mean hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched. The alkenyl radicals can also contain a plurality of double bonds. The term "physiologically compatible solvent" means, for example, water, (C 1 -C 6 ) alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol or hexanol. However, mixtures of the solvents can also be used.

Weichmacher sind Stoffe, die spröden Massen, z. B. filmbildenden Substanzen, Geschmeidigkeit und Flexibilität verleihen. Durch Art und Menge des zugesetzten Weichmachers kann darüber hinaus auch das Freisetzungsprofil von Substanzen aus Filmen gesteuert werden. Als Weichmacher kommen verschiedene Substanzklassen in Betracht, insbesondere ethoxylierte Verbindungen, Panthenol und Ester der Adipin- oder Sebacinsäure. Plasticizers are substances that contain brittle materials, e.g. B. film-forming substances, Give suppleness and flexibility. By type and amount of added Plasticizers can also change the release profile of substances be controlled from films. Various come as plasticizers Substance classes into consideration, especially ethoxylated compounds, panthenol and esters of adipic or sebacic acid.  

Filmbildner sind Stoffe unterschiedlicher Zusammensetzung, die dadurch charakterisiert sind, daß sie in Wasser oder anderen geeigneten Lösemitteln gelöst nach dem Verdunsten des Wassers oder des Lösemittels Filme auf der Haut bilden, die unter anderem dazu geeignet sind, inkorporierte Wirkstoffe über einen bestimmten Zeitraum gezielt freizusetzen.Film formers are substances of different compositions that result are characterized in that they are dissolved in water or other suitable solvents form films on the skin after the water or solvent has evaporated, which are suitable, among other things, for incorporated active substances via a release specific time period.

Im Gegensatz zu Verdickungsmitteln, welche flüssigen Zubereitungen zugesetzt werden, um eine bestimmte Viskosität einzustellen, beeinflussen Filmbildner die Viskosität einer Flüssigkeit nur in geringen Maße. Nachteil von Verdickungsmitteln ist die schlechte Verteilbarkeit der Applikationsform.In contrast to thickeners, which added liquid preparations to set a certain viscosity, film formers influence the Viscosity of a liquid only to a small extent. Disadvantage of thickeners is the poor spreadability of the application form.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zeichnen sich in erster Linie durch eine gleichmäßige über einen bestimmten Zeitraum ablaufende Freigabe der Verbindung der Formel I aus dem - sich nach dem Auftragen der Zubereitung bildenden - elastischen, auf der Haut gut haftenden, Film aus. Dadurch wird sichergestellt, daß therapeutisch wirksame Antiandrogen-Konzentrationen an dem Zielorgan - der Haarwurzel - über einen längeren Zeitraum erreicht werden, ohne daß kurzfristig hohe Blutspiegelkonzentrationen auftreten, die naturgemäß zu einer systemischen Belastung des Patienten führen.The preparations according to the invention are primarily characterized by a even release of the connection over a certain period of time of the formula I from the - formed after application of the preparation - elastic film that adheres well to the skin. This ensures that therapeutically effective antiandrogen concentrations on the target organ - the Hair roots - can be achieved over a longer period of time without short term high blood levels occur which naturally lead to a systemic Lead to patient stress.

Vorzugsweise handelt es sich bei den pharmazeutischen Zubereitungen um flüssige Zubereitungen wie Haarwässer oder Haartonika, die als Hauptbestandteile Wasser, aber auch wäßrigen (C1-C6)-Alkohol, wie beispielsweise Ethanol, Propanol oder Isopropanol enthalten können, ferner um Lotionen oder um halbfeste Zubereitungen wie Emulsionen, Cremes, Gele oder Salben. Gegebenenfalls können die Zubereitungen auch in Aerosolform vorliegen.The pharmaceutical preparations are preferably liquid preparations, such as hair lotions or hair tonics, which may contain water as the main constituents, but also aqueous (C 1 -C 6 ) alcohol, such as, for example, ethanol, propanol or isopropanol, furthermore lotions or semisolid Preparations such as emulsions, creams, gels or ointments. If necessary, the preparations can also be in aerosol form.

Als Filmbildner eignen sich z. B. natürliche Stoffe wie Alginsäure/Alginate, Kollagen/Kollagen­ derivate, hydrolisierte Weizenproteine, Carrageenan, Cellulose/Cellulose­ derivate, Chitosan/Chitosanderivate, Keratinhydrolysate, Proteinhydrolysate, Gela­ tine, Guar/Guarderivate, hydrolisiertes Elastin, hydrolisierte Milchproteine, hydroli­ sierte Seidenproteine, hydrolisiertes Sojaprotein, hydrolisierte Haferproteine, Copo­ lymer aus Hydroxyethylcellulose und Dimethyldiallylammoniumchlorid, Hyaluron­ säure/Hyaluronate, Tragacanth, Xanthan, sowie synthetische Stoffe wie Acrylat/Acryl­ amide Copolymere, Acrylat Copolymere, Acrylat/Octylacrylamid Copolymere, Acrylsäureester Copolymere, Methacrylsäure Copolymer, Adipinsäure/Dimethyl­ aminohydroxypropyldiäthylentriamin Copolymere, Methacrylsäure/Methacrylsäure­ ester Copolymere neutralisiert mit 2-Amino-2-methylpropanol, Polyacrylsäure quer­ vernetzt mit Pentaerythritol- oder Zuckerallyläthern, Polysiloxan/Polyalkylpolyäther Copolymere, Polysiloxane, Äthylen/Acrylsäureester Copolymere, Äthylen/Vinyl­ acetat Copolymere, Methacryloyläthylbetain/Methacrylsäure Copolymere, Octyl­ acrylamid/Acrylsäureester/Butylaminoäthylmethacrylsäure Copolymere, Polyvinyl­ pyrrolidondimethylaminoäthylmethacrylsäureester quaternisiert, Polyvinylpyrrolidon/Imi­ dazoliniummethochlorid Copolymere, Natriumacrylat/Dimethyldiallylammonium­ chlorid Copolymere, Dimethyldiallylammoniumchlorid/Natriumacrylat/Acrylamid Terpolymer, Poly(dimethylsiloxancopolyolphosphopanthenoat), Poly(methylvinyl­ äthermaleinanhydrid), Poly(methylvinyläthermaleinsäuremonoalkylester), Poly(vinyl­ pyrrolidon), Terpolymere auf der Basis von Pyrrolidon und Acrylsäureverbindungen, Poly(vinylpyrrolidondimethylaminoäthylmethacrylsäure), Polyvinylpyrrolidon/Eico­ sen Copolymer, Polyvinylpyrrolidon/Methacrylsäureester/Methacrylsäure Ter­ polymer, Polyvinylpyrrolidon/Hexadecen Copolymer, Polyvinylpyrrolidon/Poly­ carbamyl Polyglycolester, Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat Copolymer, Vinylimida­ zoliummethochlorid/Vinylpyrrolidon Copolymer, Acrylsäure/Acrylsäureester Copo­ lymere und Terpolymer von Vinylpyrrolidon, Vinylacetat und Vinylpropionat.As film formers such. B. natural substances such as alginic acid / alginates, collagen / collagen derivatives, hydrolyzed wheat proteins, carrageenan, cellulose / cellulose derivatives, chitosan / chitosan derivatives, keratin hydrolyzates, protein hydrolyzates, gela tine, guar / guar derivatives, hydrolyzed elastin, hydrolyzed milk proteins, hydroli based silk proteins, hydrolyzed soy protein, hydrolyzed oat proteins, copo lymer from hydroxyethyl cellulose and dimethyl diallyl ammonium chloride, hyaluron acid / hyaluronates, tragacanth, xanthan, and synthetic substances such as acrylate / acrylic  amide copolymers, acrylate copolymers, acrylate / octylacrylamide copolymers, Acrylic acid ester copolymers, methacrylic acid copolymer, adipic acid / dimethyl aminohydroxypropyldiethylenetriamine copolymers, methacrylic acid / methacrylic acid ester copolymers neutralized with 2-amino-2-methylpropanol, polyacrylic acid across cross-linked with pentaerythritol or sugar allyl ethers, polysiloxane / polyalkyl polyether Copolymers, polysiloxanes, ethylene / acrylic acid ester copolymers, ethylene / vinyl acetate copolymers, methacryloyl ethyl betaine / methacrylic acid copolymers, octyl acrylamide / acrylic acid ester / butylaminoethyl methacrylic acid copolymers, polyvinyl pyrrolidone dimethylaminoethyl methacrylic acid ester quaternized, polyvinyl pyrrolidone / Imi dazolinium methochloride copolymers, sodium acrylate / dimethyldiallylammonium chloride copolymers, dimethyldiallylammonium chloride / sodium acrylate / acrylamide Terpolymer, poly (dimethylsiloxane copolyolphosphopanthenoate), poly (methyl vinyl ether anhydride), poly (methyl vinyl ether monoalkyl ester), poly (vinyl pyrrolidone), terpolymers based on pyrrolidone and acrylic acid compounds, Poly (vinyl pyrrolidone dimethylaminoethyl methacrylic acid), polyvinyl pyrrolidone / Eico copolymer, polyvinylpyrrolidone / methacrylic acid ester / methacrylic acid ter polymer, polyvinylpyrrolidone / hexadecene copolymer, polyvinylpyrrolidone / poly carbamyl polyglycol ester, polyvinyl pyrrolidone / vinyl acetate copolymer, vinyl imide zolium methochloride / vinyl pyrrolidone copolymer, acrylic acid / acrylic acid ester copo polymers and terpolymers of vinyl pyrrolidone, vinyl acetate and vinyl propionate.

Als Zusatzstoffe können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch mindestens eine durchblutungsfördernde Verbindungen enthalten wie Dihydralazin, Diisopropylamin, Diazoxid oder Calciumantagonisten wie Nifedipin, Nicardipin, Verapamil, Diltiazem, Nisoldipin, Nitrendipin, Nivaldipin, Isradipin, Felodipin, Nimodipin, Gallopamil, Fendilin, Flunarizin, Amlodipin, Diperdipin, Fluspirilen, Primozid, Fantofaron, Nicergolin oder Cyclandelat, 6-Amino-4-piperidino-1,2-dihydro- 1-hydroxy-2-iminopyrimidin (Minoxidil), Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer wie Quinapril, Lisinopril, Benzazepril, Captopril, Ramipril, Fosinopril, Cifazapril oder Trandolapril, Methylxanthinverbindungen wie Pentoxifyllin, Propentofyllin, Torbafyllin oder deren Mischung.At least the preparations according to the invention can also be used as additives contain blood-promoting compounds such as dihydralazine, Diisopropylamine, diazoxide or calcium channel blockers such as nifedipine, nicardipine, Verapamil, diltiazem, nisoldipine, nitrendipine, nivaldipine, isradipine, felodipine, Nimodipine, gallopamil, fendiline, flunarizine, amlodipine, diperdipine, fluspirils, Primocide, fantofaron, nicergoline or cyclandelate, 6-amino-4-piperidino-1,2-dihydro- 1-hydroxy-2-iminopyrimidine (minoxidil), angiotensin converting enzyme inhibitors such as Quinapril, Lisinopril, Benzazepril, Captopril, Ramipril, Fosinopril, or Cifazapril Trandolapril, methylxanthine compounds such as pentoxifylline, propentofylline, torbafylline or their mixture.

Geeignete Zusatzstoffe sind auch mindestens ein Natriumkanalöffner wie 1-Cyan-2- (1,1-dimethyl-propyl)-3-(3-pyridyl)-guanidin oder 5-alpha-Reduktasehemmer wie N- tertiär-Butyl-3-oxo-4aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid. Weitere geeignete Zusatzstoffe ist auch mindestens eine haarwachstumsfördernde Verbindung wie ein inneres Salz von 2,4-Diamino-6-alkoxy-3-sulfoxypyrimidinhydroxid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyring wie beschrieben in EP 0 427 625; z. B. das innere Salz von 2,4-Diamino-6-butoxy-3-sulfoxypyrimidinhydroxid, oder Pyridin-1-oxid­ derivate wie beschrieben in WO 92 21317; z. B. 2,6-Diamino-4-piperidinopyridin, oder 2,6-Diamino-1,3,5-triazin-derivate wie beschrieben in WO 91 19701; z. B. 2,6- Diamino-4-butoxy-1,3,5-triazin-1-oxid. Ferner sind auch Mischungen der genannten Zusatzstoffe geeignet.Suitable additives are also at least one sodium channel opener such as 1-cyan-2- (1,1-dimethyl-propyl) -3- (3-pyridyl) guanidine or 5-alpha reductase inhibitors such as N- tertiary-butyl-3-oxo-4aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide. More suitable  Additives is also at least one hair growth promoting compound such as a inner salt of 2,4-diamino-6-alkoxy-3-sulfoxypyrimidine hydroxide with 1 to 6 Carbon atoms in the alkoxy ring as described in EP 0 427 625; e.g. B. the inner Salt of 2,4-diamino-6-butoxy-3-sulfoxypyrimidine hydroxide, or pyridine-1-oxide derivatives as described in WO 92 21317; e.g. B. 2,6-diamino-4-piperidinopyridine, or 2,6-diamino-1,3,5-triazine derivatives as described in WO 91 19701; e.g. B. 2.6- Diamino-4-butoxy-1,3,5-triazine-1-oxide. Mixtures of these are also mentioned Suitable additives.

Als weitere Zusatzstoffe können die erfindungsgemäßen Zubereitungen die in der Kosmetik üblichen haar- und kopfhautpflegenden Substanzen und medizinische Wirkstoffe enthalten wie beispielsweise Antischuppenmittel, antiseborrhoeisch wirksame Präparate, Stoffe mit keratolytischer und keratoplastischer Wirkung wie Salicylsäure, Allantoin, Schwefelpräparate, Harnstoff, Ceramide, Antimikrobica, Vitamine, Pflanzen- oder Organextrakte, Hormone, Corticoide, Hyperämica, wie Nikotinsäure und deren Derivate, organische Säuren wie Zitronensäure, Orotsäure, Liponsäure, Aminosäuren, polyoxäthylierte Fettalkohole, Fettsäuren, Sorbitanfettsäureester, Alkylphosphate und Öle, z. B. Fettsäureester, sowie ferner Konservierungsmittel, Farbstoffe und Parfümöle. Wesentlich ist, daß die Zusatzstoffe mit antiandrogen Substanzen kompatibel sind und deren Haarwuchswirkung nicht inhibieren.As further additives, the preparations according to the invention can be used in the Cosmetics usual hair and scalp care substances and medicinal Active ingredients contain, for example, antidandruff agents, antiseborrhoeic effective preparations, substances with keratolytic and keratoplastic effects such as Salicylic acid, allantoin, sulfur preparations, urea, ceramides, antimicrobials, Vitamins, plant or organ extracts, hormones, corticoids, hyperemics, such as Nicotinic acid and its derivatives, organic acids such as citric acid, orotic acid, Lipoic acid, amino acids, polyoxyethylated fatty alcohols, fatty acids, Sorbitan fatty acid esters, alkyl phosphates and oils, e.g. B. fatty acid esters, and further Preservatives, dyes and perfume oils. It is essential that the additives are compatible with antiandrogen substances and their hair growth effect is not inhibit.

Mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen läßt sich die Behandlung der androgene­ tischen Alopezie sicher und wirksam durchführen. Im Hinblick auf die bisherigen schlechten Therapieerfahrungen ist dies ein überaus wichtiger Befund.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind auch zur Behandlung des Hirsutismus, das heißt zur Vermeidung von unerwünschter Behaarung und zur Behandlung der Seborrhö und Akne geeignet.With the preparations according to the invention, the treatment of androgenic alopecia can be carried out safely and effectively. In view of the previous poor therapeutic experiences, this is an extremely important finding.
The preparations according to the invention are also suitable for the treatment of hirsutism, ie for avoiding unwanted hair and for the treatment of seborrhea and acne.

In den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Wirkstoff im allgemeinen in einer Menge von 0,01 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewichtsprozent enthalten. In the preparations according to the invention, the active ingredient is generally in one Amount from 0.01 percent by weight to 10 percent by weight, preferably 0.1 to 5 Weight percent included.

In flüssigen Zubereitungen beträgt die Menge an Lösemitteln von 85 Gewichts­ prozent bis 97,5 Gewichtsprozent und die Weichmachermenge von 0,05 Gewichts­ prozent bis 2,5 Gewichtsprozent. Halbfeste Zubereitungen enthalten an Lösemitteln 50 Gewichtsprozent bis 75 Gewichtsprozent und die Weichmachermenge beträgt von 0,05 Gewichtsprozent bis 2,5 Gewichtsprozent.
Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz der erfindungsgemäßen Zubereitung in der Kosmetik.In liquid preparations, the amount of solvents is from 85 percent by weight to 97.5 percent by weight and the amount of plasticizer is from 0.05 percent by weight to 2.5 percent by weight. Semi-solid preparations contain 50 percent by weight to 75 percent by weight of solvents and the amount of plasticizer is from 0.05 percent by weight to 2.5 percent by weight.
The invention further relates to the use of the preparation according to the invention in cosmetics.

Im allgemeinen erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen in an sich bekannter Weise durch Auflösen der antiandrogen wirksamen Substanzen in dem jeweils in Frage kommenden Vehikel.In general, the preparations according to the invention are prepared in known way by dissolving the antiandrogenic substances in the vehicle in question.

Die erfindungsgemäße Zubereitung weist beispielsweise folgende Zusammensetzung auf:The preparation according to the invention has, for example, the following Composition on:

Beispiel 1example 1

4-[3-(4-Hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluoromethyl)-benzonitril4- [3- (4-Hydroxybutyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile 5,0%5.0% Vinylimidazoliummethochlorid/Vinylpyrrolidon CopolymerVinyl imidazolium methochloride / vinyl pyrrolidone copolymer 2,5%2.5% (Luviquart® FC 550) Polyoxäthyliertes hydriertes Rizinusöl (Cremophor® RH 410)(Luviquart® FC 550) Polyoxyethylated hydrogenated castor oil (Cremophor® RH 410) 2,5%2.5% Ethanol 96%Ethanol 96% 63,0%63.0% Entmineralisiertes WasserDemineralized water 27,0%27.0%

Die prozentualen Mengenangaben sind auf das Gewicht bezogen.The percentages are based on weight.

Die Zubereitung wird durch Lösen der verschiedenen Komponenten in Wasser her­ gestellt.The preparation is made by dissolving the various components in water posed.

Beispiel 2Example 2

4-[3-(4-Hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluoromethyl)-benzonitril4- [3- (4-Hydroxybutyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile 1,0%1.0% Ethoxyliertes Cholesterin (Solulan® C-24)Ethoxylated cholesterol (Solulan® C-24) 1,0%1.0% Polyvinylpyrrolidon K 30Polyvinylpyrrolidone K 30 2,0%2.0% Partiell hydrolisiertes Kollagen (Lanasan CL®)Partially hydrolyzed collagen (Lanasan CL®) 1,5%1.5% Ethylalkohol 96% KonservierungsmittelEthyl alcohol 96% preservative 20,0%20.0% Entmineralisiertes WasserDemineralized water 74,5%74.5%

Beispiel 3Example 3

4-[3-(4-Hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluoromethyl)-benzonitril4- [3- (4-Hydroxybutyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile 0,5%0.5% EthylalkoholEthyl alcohol 25,0%25.0% Methylvinyläther/Maleinsäurebutylester Copolymer (Gantrez® ES-425)Methyl vinyl ether / maleic acid butyl ester copolymer (Gantrez® ES-425) 1,5%1.5% Tris(hydroxymethyl)aminomethanTris (hydroxymethyl) aminomethane 0,03%0.03% PanthenolPanthenol 0,5%0.5% Entmineralisiertes WasserDemineralized water 72,47%72.47%

Beispiel 4Example 4

4-[3-(4-Hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluoromethyl)-benzonitril4- [3- (4-Hydroxybutyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile 2,0%2.0% Vinylimidazoliummethochlorid/Vinylpyrrolidon Copolymer (Luviquart® FC 550)Vinylimidazolium methochloride / vinylpyrrolidone copolymer (Luviquart® FC 550) 2,0%2.0% Polyoxäthyliertes hydriertes Rizinusöl (Cremophor® RH 410)Polyoxyethylated hydrogenated castor oil (Cremophor® RH 410) 2,0%2.0% Ethanol 96%Ethanol 96% 40,0%40.0% Entmineralisiertes WasserDemineralized water 54,0%54.0%

Beispiel 5Example 5

4-(5-methyl-2,4-dioxo-5-trifluoromethyl)-oxazolidin-3-yl)-2-trifluoromethylbenzonitril4- (5-methyl-2,4-dioxo-5-trifluoromethyl) oxazolidin-3-yl) -2-trifluoromethylbenzonitrile 2,0%2.0% Vinylimidazoliummethochlorid/Vinylpyrrolidon Copolymer (Luviquart® FC 550)Vinylimidazolium methochloride / vinylpyrrolidone copolymer (Luviquart® FC 550) 2,0%2.0% Polyoxäthyliertes hydriertes Rizinusöl (Cremophor® RH 410)Polyoxyethylated hydrogenated castor oil (Cremophor® RH 410) 2,0%2.0% Ethanol 96%Ethanol 96% 40,0%40.0% Entmineralisiertes WasserDemineralized water 54,0%54.0%

Die verzögerte Wirkstofffreisetzung aus den erfindungsgemäßen Zubereitungen wird in Permeationstests an behaarter und unbehaarter menschlicher Haut nachgewie­ sen. Die angewandte Meßmethode erlaubt es, die Freigabe eines Wirkstoffes aus einer bestimmten Zubereitung und die sich daran anschließende Permeation durch menschliche Haut zu prüfen.The delayed release of active ingredient from the preparations according to the invention becomes in permeation tests on hairy and hairless human skin sen. The measurement method used allows the release of an active ingredient of a particular preparation and the subsequent permeation through to examine human skin.

Als Kontrollbeispiel wirdAs a control example

4-[3-(4-Hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluoromethyl)-benzonitril4- [3- (4-Hydroxybutyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile 5,0%5.0% in Ethanol 96%in ethanol 96% 66,5%66.5% und entmineralisiertem Wasserand demineralized water 28,5%28.5%

gelöst.solved.

Permeationstest an behaarter und unbehaarter HautPermeation test on hairy and hairless skin

Die Messung der Wirkstoffpermeation wird mittels zeitaufgelöster ATR Technik (Time resolved infrared attenuated total reflection - siehe Th. M. Bayerl et al.; J. Invest. Dermatol. 105 : 291-295, 1995) durchgeführt:The measurement of the active substance permeation is carried out using time-resolved ATR technology (Time resolved infrared attenuated total reflection - see Th. M. Bayerl et al .; J. Invest. Dermatol. 105: 291-295, 1995):

Auf die Oberseite von auf dem Meßkristall liegender behaarter und unbehaarter Humanhaut werden auf einer definierten Fläche 100 µl der Prüfzubereitung (Kontroll­ beispiel) aufgetragen. Die Permeation des Wirkstoffes kann anhand der für 4-[3-(4- Hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluoromethyl)-benzonitril charakteristischen IR Band bei 1323 cm-1 beobachtet werden.100 μl of the test preparation (control example) are applied to the top of hairy and hairless human skin lying on the measuring crystal on a defined area. The permeation of the active ingredient can be determined using the IR band at 1323 cm - which is characteristic of 4- [3- (4-hydroxybutyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile . 1 can be observed.

Dabei zeigte sich, daß sowohl durch die behaarte als auch durch die unbehaarte Haut in 24 Stunden etwa 90% der aufgetragenen Wirkstoffmenge permeieren.It was shown that both the hairy and the hairless Skin permeate about 90% of the applied amount of active ingredient in 24 hours.

Unterschiede zwischen beiden Hautstücken ergaben sich jedoch bei der Permea­ tionsgeschwindigkeit. Während sich die permeierte Wirkstoffmenge bei Verwendung von behaarter Haut bereits nach etwa 7 Stunden asymptotisch dem Endwert nähert, permeiert die Substanz durch unbehaarte Haut nahezu gleichmäßig über 24 Stunden. However, there were differences between the two pieces of skin in permea tion speed. While the amount of active ingredient permeated when in use of hairy skin asymptotically approaches the final value after about 7 hours, the substance permeates through hairless skin almost uniformly 24 hours.  

Nach dem Aufträgen einer erfindungsgemäßen Zubereitung, z. B. gemäß Beispiel 1, auf Haarfollikel-haltige Haut - wie sie bei der androgenetischen Alopezie vorliegt - konnte ebenfalls eine gleichmäßige Permeation des Wirkstoffes über 24 Stunden wie nach dem Auftragen der Kontrollzubereitung auf unbehaarter Haut erzielt werden.After applying a preparation according to the invention, for. B. according to Example 1, on hair follicle-containing skin - as is the case with androgenetic alopecia - was also able to permeate the active ingredient uniformly over 24 hours as achieved after applying the control preparation on hairless skin will.

Ferner kam es bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung im Gegensatz zur Kontrollzubereitung nach dem Abdunsten des Lösemittels nicht zu einer Ausfällung des Wirkstoffes an der Applikationsstelle.Furthermore, when using the preparation according to the invention in Contrary to the control preparation after the solvent has evaporated, not too a precipitation of the active ingredient at the application site.

Claims (10)

1. Zubereitung, enthaltend
  • a) mindestens einen physiologisch verträglichen Filmbildner,
  • b) mindestens ein physiologisch verträgliches Lösemittel,
  • c) mindestens einen Weichmacher und
  • d) eine Verbindung der Formel I
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
R1 für 1) -CN,
2) -NO2,
3) Halogen oder
4) (C1-C4)-Alkyl-C(O)-OH steht,
R2 für 1) -CF3,
2) Halogen oder
3) -CN steht,
R3 für 1) = O,
2) = S oder
3) = NH steht,
X für 1) den Rest der Teilformel II oder
2) den Rest der Teilformel III steht oder
X und Y zusammen die Teilformel IV bilden
wobei R4 für 1) Wasserstoffatom,
2) (C1-C6)-Alkyl-,
3) (C2-C6)-Alkenyl- oder
4) (C1-C6)-Alkyl- steht, worin Alkyl ein- bis dreifach substituiert ist durch
4.2 Halogen,
4.3 -O-(C1-C4)-Alkyl,
4.4 -CN oder
4.5 -SH,
Y für 1)den Rest der Teilformel V steht,
wobei R5 Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
worin Alkyl unsubstituiert oder ein- bis vierfach durch Halogen substituiert ist und
R6 für (C1-C4)-Alkyl steht, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
  • 1. Halogen,
  • 2. Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch -COOH, -CN oder -CF3 und m die ganze Zahl Null,1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
  • 3. -COOH,
  • 4. -CN oder
  • 5. -CF3, oder
2) den Rest der Teilformel VI steht,
wobei R4 die obengenannte Bedeutung hat, und
Z für 1) -O- oder
2) den Rest der Teilformel VII,
steht.1. Preparation containing
  • a) at least one physiologically compatible film former,
  • b) at least one physiologically compatible solvent,
  • c) at least one plasticizer and
  • d) a compound of formula I.
and / or a stereoisomeric form of the compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula I, wherein
R 1 for 1) -CN,
2) -NO 2 ,
3) halogen or
4) (C 1 -C 4 ) alkyl-C (O) -OH,
R 2 for 1) -CF 3 ,
2) halogen or
3) -CN stands,
R 3 for 1) = O,
2) = S or
3) = NH stands,
X for 1) the rest of sub-formula II or
2) the rest of sub-formula III is or
X and Y together form sub-formula IV
where R 4 represents 1) hydrogen atom,
2) (C 1 -C 6 ) alkyl,
3) (C 2 -C 6 ) alkenyl or
4) (C 1 -C 6 ) -alkyl-, in which alkyl is mono- to trisubstituted by
4.2 halogen,
4.3 -O- (C 1 -C 4 ) alkyl,
4.4 -CN or
4.5 -SH,
Y stands for 1) the rest of the sub-formula V,
where R 5 represents hydrogen atom or (C 1 -C 4 ) alkyl,
wherein alkyl is unsubstituted or substituted one to four times by halogen and
R 6 stands for (C 1 -C 4 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or substituted one to three times independently of one another by
  • 1. halogen,
  • 2. Phenyl- (CH 2 ) m -, in which phenyl is unsubstituted or mono- to trisubstituted independently of one another by -COOH, -CN or -CF 3 and m is the integer zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 means
  • 3. -COOH,
  • 4. -CN or
  • 5. -CF 3 , or
2) the rest of sub-formula VI stands,
where R 4 has the meaning given above, and
Z for 1) -O- or
2) the rest of sub-formula VII,
stands. 2. Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, wobei
R1 für 1) -CN,
2) -NO2 oder
3) Halogen steht,
R2 für 1) -CF3 oder
2) Halogen steht,
R3 für 1) = O oder
2) = S steht,
X für den Rest der Teilformel II oder III steht oder
X und Y zusammen die Teilformel IV bilden,
worin R4 die obengenannte Bedeutung hat,
Y für den Rest der Teilformel VI steht,
worin R4 die obengenannte Bedeutung hat, und
Z für den Rest der Teilformel VII steht.2. Preparation according to claim 1, comprising a compound of formula I, wherein
R 1 for 1) -CN,
2) -NO 2 or
3) halogen stands,
R 2 for 1) -CF 3 or
2) halogen,
R 3 for 1) = O or
2) = S stands,
X represents the rest of sub-formula II or III or
X and Y together form sub-formula IV,
where R 4 has the meaning given above,
Y represents the rest of sub-formula VI,
wherein R 4 has the meaning given above, and
Z stands for the rest of sub-formula VII. 3. Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, wobei
R1 für -CN steht,
R2 für -CF3 steht,
R3 für = 0 steht,
X für den Rest der Teilformel II steht,
Y für den Rest der Teilformel VI steht und worin R4 Wasserstoffatom bedeutet, und
Z für -O- oder den Rest der Teilformel VII steht. 3. Preparation according to claim 1, comprising a compound of formula I, wherein
R 1 represents -CN,
R 2 represents -CF 3 ,
R 3 stands for = 0,
X represents the rest of sub-formula II,
Y represents the remainder of partial formula VI and in which R 4 represents hydrogen atom, and
Z stands for -O- or the rest of partial formula VII. 4. Zubereitung nach einem oder meheren der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend 4-[3-(4-Hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2- (trifluormethyl)-benzonitril oder 4-(5-methyl-2,4-dioxo-5-trifluormethyl)- oxazolidin-3-yl)-2-(trifluormethyl)-benzonitril.4. Preparation according to one or more of claims 1 to 3, containing 4- [3- (4-hydroxybutyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile or 4- (5-methyl-2,4-dioxo-5-trifluoromethyl) - oxazolidin-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile. 5. Zubereitung nach einem oder meheren der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend als Weichmacher eine ethoxylierte Verbindungen, Panthenol oder einen Ester der Adipin- oder Sebacinsäure, insbesondere polyoxyäthyliertes Ricinusöl, ethoxyliertes Cholesterin oder Panthenol.5. Preparation according to one or more of claims 1 to 4, containing as Plasticizer is an ethoxylated compound, panthenol or an ester of Adipic or sebacic acid, especially polyoxyethylated castor oil, ethoxylated cholesterol or panthenol. 6. Zubereitung nach einem oder meheren der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend als Lösemittel Wasser, (C1-C6)-Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol oder Hexanol oder Mischungen der Lösemittel.6. Preparation according to one or more of claims 1 to 5, containing as solvent water, (C 1 -C 6 ) alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol or hexanol or mixtures of the solvents. 7. Zubereitung nach einem oder meheren der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Filmbildner natürliche Stoffe wie Alginsäure/Alginate, Kollagen/Kol­ lagenderivate, hydrolisierte Weizenproteine, Carrageenan, Cellu­ lose/Cellulosederivate, Chitosan/Chitosanderivate, Keratinhydrolysate, Proteinhydrolysate, Gelatine, Guar 1 Guarderivate, hydrolisiertes Elastin, hydrolisierte Milchproteine, hydrolisierte Seidenproteine, hydrolisiertes Sojaprotein, hydrolisierte Haferproteine, Copolymer aus Hydroxyethylcellulose und Dimethyldiallylammoniumchlorid, Hyaluronsäure/Hyaluronate, Tragacanth, Xanthan, sowie synthetische Stoffe wie Acrylat 1 Acrylamide Copolymere, Acrylat Copolymere, Acrylat/Octylacrylamid Copolymere, Acrylsäureester Copolymere, Methacrylsäure Copolymer, Adipinsäure/Di­ methylaminohydroxypropyldiäthylentriamin Copolymere, Methacrylsäure/Meth­ acrylsäureester Copolymere neutralisiert mit 2-Amino-2-methylpropanol, Polyacrylsäure quervernetzt mit Pentaerythritol- oder Zuckerallyläthern, Polysiloxan/Polyalkylpolyäther Copolymere, Polysiloxane, Äthylen/Acryl­ säureester Copolymere, Äthylen/Vinylacetat Copolymere, Methacryloyläthylbetain/Methacrylsäure Copolymere, Octylacrylamid/Acryl­ säureester/Butylaminoäthylmethacrylsäure Copolymere, Polyvinyl­ pyrrolidondimethylaminoäthylmethacrylsäureester quaternisiert, Polyvinylpyrrolidon/Imidazoliniummethochlorid Copolymere, Natriumacrylat/Di­ methyldiallylammoniumchlorid Copolymere, Dimethyldiallylammonium­ chlorid/Natriumacrylat/Acrylamid Terpolymer, Poly(dimethylsiloxancopolyol­ phosphopanthenoat), Poly(methylvinyläthermaleinanhydrid), Poly(methylvinyläthermaleinsäuremonoalkylester), Poly(vinylpyrrolidon), Terpolymere auf der Basis von Pyrrolidon und Acrylsäureverbindungen, Poly(vinylpyrrolidondimethylaminoäthylmethacrylsäure), Polyvinylpyrrolidon/Eicosen Copolymer, Polyvinylpyrrolidon/Methacrylsäureester/Meth­ acrylsäure Terpolymer, Polyvinylpyrrolidon/Hexadecen Copolymer, Polyvinylpyrrolidon/Polycarbamyl Polyglycolester, Polyvinylpyrrolidon/Vinyl­ acetat Copolymer, Vinylimidazoliummethochlorid/Vinylpyrrolidon Copolymer, Acrylsäure/Acrylsäureester Copolymere und Terpolymer von Vinylpyrrolidon, Vinylacetat und Vinylpropionat.7. Preparation according to one or more of claims 1 to 6, containing as Film formers natural substances such as alginic acid / alginates, collagen / col layer derivatives, hydrolyzed wheat proteins, carrageenan, cellu loose / cellulose derivatives, chitosan / chitosan derivatives, keratin hydrolyzates, Protein hydrolyzates, gelatin, guar 1 guar derivatives, hydrolyzed elastin, hydrolyzed milk proteins, hydrolyzed silk proteins, hydrolyzed Soy protein, hydrolyzed oat proteins, copolymer of hydroxyethyl cellulose and dimethyldiallylammonium chloride, hyaluronic acid / hyaluronates, Tragacanth, xanthan, as well as synthetic materials such as Acrylate 1 Acrylamide Copolymers, acrylate copolymers, acrylate / octylacrylamide copolymers, Acrylic ester copolymers, methacrylic acid copolymer, adipic acid / di methylaminohydroxypropyldiethylenetriamine copolymers, methacrylic acid / meth acrylic acid ester copolymers neutralized with 2-amino-2-methylpropanol, Polyacrylic acid cross-linked with pentaerythritol or sugar allyl ethers, Polysiloxane / polyalkyl polyether copolymers, polysiloxanes, ethylene / acrylic acid ester copolymers, ethylene / vinyl acetate copolymers, Methacryloylethyl betaine / methacrylic acid copolymers, octylacrylamide / acrylic acid ester / butylaminoethyl methacrylic acid copolymers, polyvinyl  pyrrolidone dimethylaminoethyl methacrylic acid ester quaternized, Polyvinylpyrrolidone / imidazolinium methochloride copolymers, sodium acrylate / di methyldiallylammonium chloride copolymers, dimethyldiallylammonium chloride / sodium acrylate / acrylamide terpolymer, poly (dimethylsiloxane copolyol phosphopanthenoate), poly (methyl vinyl ether maleic anhydride), Poly (methyl vinyl ether maleic acid monoalkyl ester), poly (vinyl pyrrolidone), Terpolymers based on pyrrolidone and acrylic acid compounds, Poly (vinyl pyrrolidone dimethylaminoethyl methacrylic acid), polyvinyl pyrrolidone / eicosene Copolymer, polyvinylpyrrolidone / methacrylic acid ester / meth acrylic acid terpolymer, polyvinylpyrrolidone / hexadecene copolymer, Polyvinylpyrrolidone / polycarbamyl polyglycol ester, polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer, vinyl imidazolium methochloride / vinyl pyrrolidone Copolymer, acrylic acid / acrylic acid ester copolymers and terpolymer from Vinyl pyrrolidone, vinyl acetate and vinyl propionate. 8. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, die als weiteren Zusatzstoff mindestens eine durchblutungsfördernde Verbindung wie Dihydralazin, Diisopropylamin oder Diazoxid oder Calciumantagonisten wie Nifedipin, Nicardipin, Verapamil, Diltiazem, Nisoldipin, Nitrendipin, Nivaldipin, Isradipin, Felodipin, Nimodipin, Gallopamil, Fendilin, Flunarizin, Amlodipin, Diperdipin, Fluspirilen, Primozid, Fantofaron, Nicergolin oder Cyclandelat, 6- Amino-4-piperidino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin (Minoxidil), Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer wie Quinapril, Lisinopril, Benzazepril, Captopril, Ramipril, Fosinopril, Cifazapril oder Trandolapril, Methylxanthinverbindungen wie Pentoxifyllin, Propentofyllin oder Torbafyllin oder deren Mischung enthält oder mindestens ein Natriumkanalöffner wie 1- Cyan-2-(1,1-dimethyl-propyl)-3-(3-pyridyl)-guanidin oder 5-alpha- Reduktasehemmer wie N-tertiär-Butyl-3-oxo-4aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid oder mindestens eine haarwachstumsfördernde Verbindung wie innere Salze von 2,4-Diamino-6-alkoxy-3-sulfoxypyrimidinhydroxid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyring wie das innere Salz von 2,4-Diamino-6- butoxy-3- sulfoxypyrimidinhydroxid oder Pyridin-1-oxidderivate wie 2,6- Diamino-4-piperidinopyridin oder 2,6-Diamino-1,3,5-triazin-derivate wie 2,6- Diamino-4-butoxy-1,3,5-triazin-1-oxid oder Mischungen davon enthält. 8. Preparation according to one or more of claims 1 to 7, which as further additive at least one circulation-promoting compound such as Dihydralazine, diisopropylamine or diazoxide or calcium antagonists such as Nifedipine, nicardipine, verapamil, diltiazem, nisoldipine, nitrendipine, nivaldipine, Isradipine, felodipine, nimodipine, gallopamil, fendiline, flunarizine, amlodipine, Diperdipine, fluspirils, primocide, fantofaron, nicergoline or cyclandelate, 6- Amino-4-piperidino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine (minoxidil), Angiotensin converting enzyme inhibitors such as quinapril, lisinopril, Benzazepril, captopril, ramipril, fosinopril, cifazapril or trandolapril, Methylxanthine compounds such as pentoxifylline, propentofylline or torbafylline or their mixture or contains at least one sodium channel opener such as 1- Cyan-2- (1,1-dimethyl-propyl) -3- (3-pyridyl) guanidine or 5-alpha- Reductase inhibitors such as N-tertiary-butyl-3-oxo-4aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamide or at least one hair growth-promoting compound such as inner salts of 2,4-diamino-6-alkoxy-3-sulfoxypyrimidine hydroxide with 1 to 6 Carbon atoms in the alkoxy ring like the inner salt of 2,4-diamino-6- butoxy-3-sulfoxypyrimidine hydroxide or pyridine-1-oxide derivatives such as 2,6- Diamino-4-piperidinopyridine or 2,6-diamino-1,3,5-triazine derivatives such as 2,6- Contains diamino-4-butoxy-1,3,5-triazine-1-oxide or mixtures thereof. 9. Verwendung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der androgene­ tischen Alopezie, des Hirsutismus, das heißt zur Vermeidung von unerwünschter Behaarung und zur Behandlung der Seborrhö und Akne.9. Use of a preparation according to one or more of claims 1 to 8 for the manufacture of a drug for the treatment of androgenic alopecia, hirsutism, that is, to avoid unwanted hair and to treat seborrhea and acne. 10. Verwendung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 in der Kosmetik.10. Use of a preparation according to one or more of claims 1 to 8 in cosmetics.
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