DE19853007A1

DE19853007A1 - Hyaluronsäure enthaltende Irrigationslösung für Operationen am Auge

Info

Publication number: DE19853007A1
Application number: DE1998153007
Authority: DE
Inventors: Matthias Meyer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-11-17
Filing date: 1998-11-17
Publication date: 2000-05-31
Anticipated expiration: 2018-11-18
Also published as: DE19853007C2

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Hyaluronsäure-enthaltende Spüllösung, die bei der Augenchirurgie eingesetzt werden kann. Diese Lösung hat eine beträchtliche Schutzwirkung für das Endothel.

Description

Die Erfindung betrifft eine Irrigationslösung für Operationen am Auge, die Hyaluronsäure enthält. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Irrigationslösung bei der Operation von Katarakten.

In der Ophthalmochirurgie setzt man regelmäßig sogenannte Ir rigationslösungen ein, um das operative Umfeld zu spülen, zu reinigen sowie während und nach einer sog. Phakoemulsifikati on abgesogene Linsenreste, Viskoelastika und Spülflüssigkeit zu ersetzen, und somit das Flüssigkeitsgleichgewicht auf rechtzuerhalten. Bei Eingriffen im Auge kann es sehr leicht zu Schädigungen der Hornhautendothelzellen kommen. Um einen Schutz des Hornhautendothels zu erreichen, werden regelmäßig sogenannte viskoelastische Substanzen mit einer hohen Visko sität und Elastizität eingesetzt. Solche Viskoelastika schüt zen das Endothel beispielsweise vor Kompressionskräften wäh rend der Operation. Die zur Zeit eingesetzten Viscoelastica weisen zudem eine steile Pseudoelastizitätskurve auf, das heißt, es wird eine rasche Abnahme der Viskosität bei stei gender Bewegung beobachtet. Auf diese Weise können die auf das Hornhautendothel bei einer Operation übertragenen Scher kräfte verringert werden. Viskoelastika, wie z. B. Hyaluron säure- oder Hydroxypropylmethylzellulose-Präparate vermitteln einen Schutz im wesentlichen über die Aufrechterhaltung von Raum im Augeninneren bei der Operation in Kombination mit ei ner dicken Schutzschicht. Die Schutzschicht wirkt beispiels weise einer Annäherung des Implantats an das Hornhautendothel und der Übertragung von Schleifkräften entgegen.

Obgleich es bekannt ist, daß es spezifische Natrium- Hyaluronat-Bindungsstellen am Hornhautendothel gibt, konnte ein protektiver Effekt zugunsten des Hornhautendothels durch endotheliale Natrium-Hyaluronat-Bindungsstellen nicht nachge wiesen werden. So zeigen eine Reihe von klinischen Studien bezüglich der extrakapsulären Kataraktoperationen keine si gnifikanten oder klinisch relevanten Unterschiede hinsicht lich des Endothel-Zellverlustes oder der Hornhautdicke beim Vergleich verschiedener viskoelastischer Präparate.

Neben den Viskoelastika kommen bei Augenoperationen regelmä ßig sogenannte Irrigationslösungen zum Einsatz. Auch diese Lösungen dürfen die Integrität und die Funktion insbesondere des intraokularen Gewebes nicht beeinträchtigen. Deshalb wer den heute Irrigationslösungen eingesetzt, deren Eigenschaften dem Kammerwasser des Auges nachgebildet wurden.

Sowohl die zuvor beschriebenen Viskoelastika als auch die Ir rigationslösungen werden beide bei Operationen des Grauen Stars eingesetzt. Bei solchen Operationen wird die natürliche Linse üblicherweise durch Ultraschall zertrümmert und an schließend werden die Reste der Linse abgesaugt (sog. Phako emulsifikation). Im Anschluß daran wird eine Kunstlinse ein gesetzt.

Obwohl bei dieser Operationsart selten Komplikationen auftre ten, werden weiterhin trotz des Einsatzes der Viskoelastika und spezieller Spüllösungen Schädigungen der Hornhaut beob achtet.

Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem lag darin, diese Schädigungen zu vermindern.

Gegenstand der Erfindung ist eine Irrigationslösung, die eine Menge an Hyaluronsäure enthält, welche den postoperativ beob achteten Verlust an Endothelzellen vermindert. Die Konzentra tion an Hyaluronsäure in der Irrigationslösung kann in Abhän gigkeit von der eingesetzten Operationsmethode, der Art und Weise der Irrigation und der Zusammensetzung der Irrigations lösung im übrigen beträchtlich schwanken. Üblicherweise liegt die Konzentration der Hyaluronsäure aber bei unter 10 ppm (0,01%, d. h. 0,1 mg/ml). Es hat sich als günstig erwiesen, die Hyaluronsäure mit einer Konzentration von 0,05 bis 1 ppm (d. h. 0,5-10 µg/ml) einzusetzen. Deutlich höhere Konzentra tionen der Hyaluronsäure als 10 ppm werden erfindungsgemäß nicht erwogen, da die hochmolekulare Hyaluronsäure zu einem unerwünschten Anstieg der Viskosität der Irrigationslösung führen würde. Irrigationslösungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind also solche Lösungen, die noch weitgehend dem Vorbild der Fließeigenschaften der natürlichen Kammerflüssig keit folgen. Auf diese Weise ist zudem gewährleistet, daß bei der Operation des zu operierenden oder schon operierten Auges die Irrigationslösung nicht unter Druck in das Auge einge spült wird, was weitere Gefahren bezüglich der Schädigung des Endothels mit sich bringt.

Bei Hyaluronsäure handelt es sich um ein lineares Polysaccha rid, das aus sich wiederholenden Disaccharideinheiten be steht. Natrium-Hyaluronat kommt, gebunden an spezifische Re zeptoren, natürlich auf dem Endothel der Cornea vor. Das Mo lekulargewicht von Hyaluronat aus verschiedenen Quellen liegt im Bereich von 0,1 × 10⁶ bis 10 × 10⁶ Dalton. Natrium- Hyaluronat gehört zur Gruppe der Glykosaminoglykane und stellt ein polyanionisches Polysaccharidmolekül dar, das Hexosamin enthält.

Bei den im Handel erhältlichen, Hyaluronsäure enthaltenden Präparaten handelt es sich regelmäßig um dampfsterilisierte, pyrogenfreie Lösungen einer hochgereinigten, nicht inflammatorischen, hochmolekularen Fraktion von Natrium- Hyaluronat mit einer Konzentration von 1 bis 1,5% (10 bis 15 mg/ml), gelöst in physiologischem Puffer.

Die erfindungsgemäße Irrigationslösung ist eine niedrigvisko se Spülflüssigkeit, die hinsichtlich ihrer Fließeigenschaften und der Zusammensetzung dem Vorbild des Kammerwassers folgt. Da das Kammerwasser eine Osmolarität von etwa 350 milliosmol aufweist, sollte diese bei der Irrigationslösung innerhalb des Bereiches von 200 bis 400 mOsm/l liegen. Vorzugsweise ist die Lösung iso-osmotisch, das heißt, die Osmolarität beträgt etwa 305 mOsm/l.

Von Bedeutung ist weiterhin der pH-Wert, der zwischen 6,5 und 8,5 liegt. Vorzugweise liegt der pH bei 7,0 bis 7,5. Zur Ein stellung des pH-Wertes enthält die Spüllösung regelmäßig be kannte Pufferkomponenten, beispielsweise Bicarbonatpuffer oder Citratpuffer.

Lösungen, die diesen Anforderungen genügen, sind unter ande rem käuflich erhältlich, wie Ringers Lösung oder BSS-Lösung (balanced salt solution).

Die erfindunsgemäßen Lösungen enthalten regelmäßig Ionen, die zur Aufrechterhaltung der Endothelfunktionen notwendig oder förderlich sind, wie unter anderem Na⁺, Ka⁺, Cl^-, Ca⁺⁺ und Mg⁺⁺. So ist Natrium wichtig zur Aufrechterhaltung der zellu lären Tonizität. Kaliumionen dienen dazu, das intrezellulare Potential und die Funktion der Ionenpumpe zu erhalten. Calci umionen werden regelmäßig für die Aufrechterhaltung der Bar rierefunktion des Endothels benötigt. Magnesium ist an vielen intrazellulären biochemischen Prozessen beteiligt und sollte in einer, dem Kammerwasser vergleichbaren Konzentration in der Augenspüllösung vorliegen.

Daneben können noch andere Substanzen vorhanden sein, wie beispielsweise bestimmte Zucker, unter anderem Lactose oder Dextrose. Daneben können die Lösungen auch weitere Bestand teile, wie Adenosin und/oder Glutathion enthalten.

Eine Irrigationslösung kann folgende Zusammensetzung haben:

chemische Verbindung
Konzentration (in mmol/l)
NaCl	80-150
KCl	3-10
NaHCO₂	0-50
CaCl₂	0,5-4
Dextrose	0-10
Na₂HPO₄	0-5
MgCl.6H₂O	0-3
Glutathion	0-0,5
Na-Citrat	0-10
Na-Acetat	0-30
pH-Wert	6,4-8,4
Osmolarität (in mOsm/l)	250-340
(berechnet; 280-350)

Es ist zwar allgemein bekannt, daß die Zusammensetzung insge samt einen Einfluß auf das Hornhautendothel hat. Trotz der Annäherung der Zusammensetzung der Spüllösung an die Zusam mensetzung des Kammerwassers und weiterer Versuche im Stand der Technik durch Zusatz von beispielsweise Dextrose oder Glutathion die Schädigung der Hornhaut infolge von insbeson dere Kataraktoperationen zurückzudrängen, werden nach wie vor Verminderungen der Endothelzahlen postoperativ um etwa bis zu 7% beobachtet. Man geht zwar davon aus, daß gewisse Zusätze wie Glutathion den Endothelschutz verbessern können. Eine nachhaltige Verbesserung gegenüber den üblichen Spüllösungen konnte aber bislang nicht bewiesen werden.

Andere Arbeitsgruppen, wie beispielsweise E. I. Assia et al. (siehe J. Cataract Refract Surg, Band 24, Januar 1998, Seiten 78-83), setzen eine verdünnte, Hyaluronsäure enthaltende Lö sung (0,06-0,12%) in einer separaten Spülleitung ein. Assia und Kollegen gehen davon aus, daß der Einsatz einer verdünn ten, Hyaluronsäure enthaltenden Spüllösung bei den üblichen Operationstechniken die Nachteile sowohl des Viskoelastikums als auch der konventionellen Spüllösungen miteinander verei nen würde. In diesem Fall würde nämlich die viskosere Flüs sigkeit nicht die Gestalt der Augenhinterkammer erhalten kön nen, wie das mit einer üblichen Spüllösung möglich wäre. Wei terhin wäre der Schutz für die Hornhaut gegenüber den ge bräuchlichen Viskoelastika vermindert. Erst der Einsatz einer speziellen Operationstechnik macht es dann möglich, die ver dünnte, Hyaluronsäure enthaltende Lösung sinnvoll einzuset zen. Dieses chirurgische Konzept liegt insbesondere darin, die Vorteile einer kontinuierlichen Spülung mit dem Gewebe schutz durch das Viskoelastikum in Verbindung zu bringen. Bei diesem Konzept wirkt die Hyaluronsäure quasi als ein Verdic kungsmittel mit Schmierungseigenschaften. Konsequenterweise wird dann auch vorgeschlagen, die Hyaluronsäure in Konzentra tionen von 0,06 bis 0,12% einzusetzen. Beim Einsatz dieser Lösung muß dann auch ein beträchtlicher Druck aufgebracht werden, um eine Durchspülung des Auges während der Operation zu ermöglichen. Tatsächlich realisiert Assia sein Konzept auch bei der Phakoemulsifikation eher dadurch, daß eine ge wöhnliche Spüllösung infundiert und mit den Resten der Linse aspiriert wird, währenddessen die die Hyaluronsäure enthal tende Lösung nur als zusätzliche unterstützende Flüssigkeit zur Verminderung von Turbulenz, Steigerung der Schmierung und zum Schutz der Hornhaut zugesetzt wird. Eine Schutzfunktion gegenüber dem Hornhautendothel hält Assia selber aber wieder um nicht für erwiesen.

Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse der Arbeitsgruppe um Dr. Assia ist es überraschend, daß eine geringe Menge Hyalu ronsäure in der Spüllösung bei der konventionellen Phakoemul sifikation eine deutliche Auswirkung auf den Verlust an En dothelzellen hat. In einer umfangreichen Untersuchung konnte gezeigt werden, daß praktisch keinerlei Verluste der Dichte der Endothelzellen beim Einsatz einer solchen Spüllösung im Vergleich zu konventionellen Spüllösungen beobachtet werden konnten. Bei dieser Untersuchung wurden etwa 134 Augen ope riert, wovon etwa die Hälfte mit der erfindungsgemäßen Lösung und die andere konventionell mit ausschließlich BSS-Lösung gespült wurden. Als Ergebnisse wurden die Sehschärfe, der Au gendruck, die operationsinduzierte Hornhautverkrümmung sowie die Entwicklung der Hornhautendothelzelldichte gemessen. Es wurden 97 Augen in die Auswertung mitaufgenommen. Die Ergeb nisse in Hinsicht auf Sehschärfe und Hornhautverkrümmung wa ren vergleichbar, d. h. es gab keine signifikanten Unterschie de bei der Anwendung der unterschiedlichen Spülflüssigkeiten. Auch beim Augendruck zeigten sich keine Unterschiede. Einzig die Endothelzellzahlen unterschieden sich deutlich, wobei in der Patientengruppe ohne Hyaluronsäure in der Spüllösung eine Reduktion der Endothelzellzahlen 6 Wochen nach der Operation um etwa 7% beobachtet wurden. Die Augen, die mit der erfin dungsgemäßen Lösung durchspült wurden, erlitten überraschen derweise keine oder kaum einen Verlust der Dichte der En dothelzellen.

Die zuvor erwähnte Untersuchung wird im folgenden näher er läutert.

Untersuchung

Es wurden für die vorliegende Untersuchung 97 Augen von 86 Patienten ausgewertet. Die Verteilung betrug 56 Frauen zu 30 Männern. Das Durchschnittsalter betrug 74,4 Jahre. Die ope rierten Katarakte (Grauer Star) waren in der Regel reine Al terskatarakte. Alle Operationen wurden in der Augenabteilung eines Krankenhauses durchgeführt. Sämtliche Katarakte dieser Untersuchung wurden mit Phakoemulsifikation operiert. Hierbei handelt es sich um eine Operation im geschlossenen System, bei der die getrübte Linse durch Ultraschallwellen zerklei nert und im Anschluß daran abgesaugt wird. Zu Vergleichszwec ken wurde neben einer erfindungsgemäßen Spüllösung eine kon ventionelle Spüllösung eingesetzt. Als Kriterium für die Schädigung bzw. Schonung der Hornhaut wurde das Endothel in Hinsicht auf Zelldichte, Zellgröße und Variabilität der Zelle mit mikroskopischer und computergestützter Technik unter sucht. Als Spüllösung (konventionell) wurde eine Lösung mit folgender Zusammensetzung verwendet (Pharmacia & Upjohn BSS 500 ml (sterile intraokulare Lösung)):

Calciumchlorid × 2.H₂O	0,48 g/l
Kaliumchlorid	0,75 g/l
Magnesiumchlorid × 6.H₂O	0,30 g/l
Natriumacetat × 3.H₂O	3,90 g/l
Natriumcitrat × 2.H₂O	1,70 g/l
Natriumchlorid	6,4 g/l
Zitronensäure (zur pH-Wert Einstellung)	0,0083 g/l
AL=L<Wasser für Injektionszwecke
pH	7,0-7,4
Osmolarität	303 mOsm/l (gemessen)

Die erfindungsgemäße Lösung wurde dadurch hergestellt, daß eine Ampulle, die 0,55 ml einer 1%igen Hyaluronsäure-Lösung enthielt, in 500 ml BSS-Lösung injiziert und so lange ge schüttelt wurde, bis mit bloßem Auge keine Schlieren mehr zu sehen waren (die Hyaluronsäure enthaltende Lösung war Healon® (10 mg Natriumhyaluronat/ml).

Die Hyaluronsäurelösung enthielt pro 1 ml die folgenden Be standteile:

Hyaluronsäure, Natriumsalz 5000	10,0 mg
Natriumchlorid	8,5 mg
Natriumdihydrogenphosphat	0,28 mg
Natriummonohydrogenphosphat	0,04 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1 ml

Bei allen operierten Augen wurde eine Kunstlinse eingeführt. Die Operation lief regelmäßig wie folgt ab: Das Operationsge biet wurde mit alkoholischer Lösung desinfiziert, der Binde hautsack mit Chloramphenicol-haltigen Augentropfen ausgespült und die periokuläre Region abgeklebt. Nach Einlegen eines Lidsperrers wurde unter dem Mikroskop mit der Operation be gonnen, wobei die Bindehaut am Limbus, entsprechend der Größe der zu implantierenden Linse, eröffnet wurde. Nach Kauterisa tion mit der Bipolarpinzette wurden zwei Parazentesen bei et wa 10 Uhr und 2 Uhr angelegt, der corneosklerale Tunnel schnitt vorgezeichnet und mit Diamantmesser in etwa der Hälf te der Skleradicke bis in die klare Hornhaut hinein präpa riert. Unter ständiger Irrigation mit der Spüllösung (erfindungsgemäß oder konventionell) wurde eine möglichst kreisförmige Kapsulorhexis einer Größe von 5-6 mm durchge führt. Im Anschluß daran wurde der vorgezeichnete Tunnel schnitt mit einer 2,5 mm Stahllanze zur Vorderkammer hin er öffnet. Dann folgten per Kochsalzlösungsinjektion Hydrodis sektion und Hydrodemarkation des Linsenkerns. Anschließend wurde der Linsenkern zerkleinert und gleichzeitig abgesaugt. Dazu wurde entweder Ultraschallenergie eingesetzt oder aus schließlich aspiriert. Nach Entfernung des Linsenkerns und der Kernschale mit einem Phakoemulsifikationsansatz (Phakoemulsifikationsgerät OMNI der Firma Fritz Ruck GmbH, Euskirchen) wurde die verbliebene Rinde mit einem Saug-/Spül- Handstück aus dem Kapselsack entfernt. Nach vollständiger Reinigung des Kapselsacks und Instillation einer 1%igen Hya luronsäure-Lösung erfolgte die Implantation der künstlichen Linse. Den Abschluß der Operation bildeten das Absaugen des Hyaluronats, Auffüllen der Vorderkammer mit Kochsalzlösung, Kautern der Bindehautwunde und Verband mit Erythromycin haltiger Augensalbe.

Anhand eines Erhebungsbogens, der für jedes operierte Auge gesondert geführt wurde, konnte die Entwicklung verschiedener Größen von präoperativ bis postoperativ dokumentiert werden. Bei der Auswertung konnte gezeigt werden, daß bei Operationen mit konventioneller Spüllösung das Hornhautendothel noch deutlich geschädigt wurde. So entwickelte sich in der Ver gleichsgruppe (konventionelle Spülung) die Dichte der En dothelzellen von präoperativ 2364,0 Zellen/mm (± 140,8) über 2329,3 Zellen/mm² (± 137,2) am ersten postoperativen Tag und 2251,5 Zellen/mm² (± 110,2) 3 Wochen später auf 2216,9 Zel len/mm (± 150,8). Dies entspricht einer Reduktion der En dothelzellen pro mm² von 6,3% innerhalb des 6 Wochen- Beobachungszeitraums. Demgegenüber zeigte sich beim Einsatz der erfindungsgemäßen Spüllösung keine Reduktion der En dothelzellen. Die Endothelzelldichte betrug präoperativ durchschnittlich 2351,7 Zellen/mm (± 180,6). Am ersten post operativen Tag ergaben sich durchschnittlich 2336,7 Zel len/mm (± 127,3) und 3 Wochen später 2359,7 Zellen/min (± 126,8). Bei der Abschlußkontrolle ergab sich eine durch schnittliche Endothelzelldichte von 2362,7 Zellen/mm (± 136,9).

Claims

1. Irrigationslösung für die Augenchirurgie, dadurch gekenn zeichnet, daß sie Hyaluronsäure enthält.

2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert zwischen 6,5 und 8,5 hat.

3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Osmolarität im Bereich von 250 bis 350 mOsm/l hat.

4. Lösung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, daß sie weniger als 10 ppm Hyaluronsäure ent hält.

5. Verwendung einer Hyaluronsäure enthaltenden Lösung als Spülflüssigkeit in der Augenchirurgie.