DE19849737A1 - Combination agent for the treatment of inflammatory bowel disease - Google Patents
Combination agent for the treatment of inflammatory bowel diseaseInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die eine Kombination aus zumindest zwei Wirkstoffen enthalten. Einer der Wirkstoffe in den neuen Arzneimitteln ist 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), der andere Wirkstoff ist ein Glukokortikosteroid. Anstelle dieser Wirkstoffe können auch pharmazeutisch verträgliche Salze oder Derivate der Wirkstoffe eingesetzt werden, insbesondere Vorläuferarzneimittel, sogenannte Prodrugs, der eigentlichen Wirkstoffe.The invention relates to new drugs which are a combination contain at least two active ingredients. One of the active ingredients the new medicines are 5-aminosalicylic acid (5-ASA), the other ingredient is a glucocorticosteroid. instead These agents may also be pharmaceutically acceptable Salts or derivatives of the active ingredients are used, in particular precursor medicaments, so-called prodrugs, of actual active ingredients.
Die neuen Arzneimittel sind besonders geeignet zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen und damit verbundenen Begleiterkrankungen und Folgeerkrankungen und insbesondere auch zur Remissionserhaltung entzündlicher Darmerkrankungen und begleitender Nebenerkrankungen mit Remissionserhalt, das heißt das Wiederauftreten der Erkrankungen wird verhindert.The new medicines are particularly suitable for treatment of inflammatory bowel disease and related Comorbidities and sequelae, and in particular also for the remission of inflammatory bowel disease and concomitant side diseases with remission, the means the recurrence of the diseases is prevented.
Beide Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln vorhanden sind, wurden bereits im Stand der Technik zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen verwendet. So wird die Verwendung von 5-Aminosalicylsäure zur Behandlung von Darmerkrankungen beispielsweise in der WO 92/14452, der WO 83/00435 und der DE 31 51 196 beschrieben. Auch Glukokortikosteroide wie beispielsweise Prednisolon und Budesonid wurden im Stand der Technik bereits zur Behandlung inflammatorischer Prozesse des Intestinaltrakts und zur Behandlung von Lebererkrankungen eingesetzt, wobei beispielsweise auf "Der Kassenarzt", 13, 1993, 34-37, "Aliment. Pharmacol. Ther., 8, 1994, 585-590 und die EP-B 0 794 767 verwiesen werden kann. Besonders günstig hat sich der Einsatz des Glukokortikosteroids Budesonid erwiesen, da Budesonid im Vergleich mit anderen Glukokortikosteroiden den Vorteil eines ausgeprägten first-pass-Effekts und damit verbunden geringere systemische Nebenwirkungen hat.Both active ingredients in the medicaments of the invention are already available in the prior art Treatment of inflammatory bowel disease used. So will the use of 5-aminosalicylic acid for the treatment of Bowel diseases, for example, in WO 92/14452, WO 83/00435 and DE 31 51 196. Also Glucocorticosteroids such as prednisolone and Budesonide have already been used in the prior art for treatment inflammatory processes of the intestinal tract and the Treatment of liver disease is used For example, on "The Panel Doctor", 13, 1993, 34-37, Aliment, Pharmacol. Ther., 8, 1994, 585-590 and EP-B 0 794 767 can be referenced. Particularly favorable has the Use of the glucocorticosteroid budesonide proved since Budesonide compared with other glucocorticosteroids Advantage of a pronounced first-pass effect and thus has less systemic side effects.
Obwohl die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen mit 5- Aminosalicylsäure oder mit Glukokortikosteroiden, insbesondere mit Budesonid, häufig erfolgreich ist und zu einer Linderung der Darmerkrankungen führen kann, besteht Bedarf an Arzneimitteln, die eine bessere Wirksamkeit und/oder weniger Nebenwirkungen zeigen und insbesondere nach Arzneimitteln, die auch Begleiterscheinungen und Folgeerkrankungen der entzündlichen Darmerkrankung wirksam behandeln können. Insbesondere besteht auch Bedarf an Arzneimitteln, die die Remissionserhaltung entzündlicher Darmerkrankungen und auch begleitender Nebenerkrankungen mit Remissionserhalt gewährleisten. Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, derartige Arzneimittel zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die Probleme, die sich bei Arzneimitteln des Standes der Technik zeigen, nicht aufweisen.Although the treatment of inflammatory bowel disease with Aminosalicylic acid or with glucocorticosteroids, in particular With budesonide, it is often successful and causes relief which can lead to intestinal diseases, there is a need for Medicines that have better efficacy and / or less Show side effects and especially after drugs that also concomitants and secondary diseases of can treat inflammatory bowel disease effectively. In particular, there is also a need for medicines containing the Remission preservation of inflammatory bowel disease and also accompanying secondary diseases with remission guarantee. An object of the invention is therefore to to provide such medicinal products. Another The object of the invention is to provide medicines pose problems with the drugs of the state show the technique, not exhibit.
Diese Aufgaben werden durch Arzneimittel gelöst, die den Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure, ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, oder ein pharmakologisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon in Kombination mit einem Glukokortikosteroid, oder einem pharmakologisch verträglichen Salz, einem pharmakologisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon enthalten. These tasks are solved by medicines containing the Active ingredient 5-aminosalicylic acid, a pharmacological acceptable salt thereof, or pharmacologically compatible derivative or prodrug thereof in combination with a glucocorticosteroid, or a pharmacological compatible salt, a pharmacologically acceptable Derivative or prodrug thereof.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels, bei dem die Wirkstoffe oder die pharmakologisch verträglichen Salze davon oder die pharmakologisch verträglichen Derivate oder Prodrugs davon auf übliche Art und Weise zu einem Arzneimittel formuliert werden.The invention also relates to a process for the preparation of such a medicinal product in which the active substances or the pharmacologically acceptable salts thereof or the pharmacologically acceptable derivatives or prodrugs thereof usual way to formulate a drug.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Kombination des Wirkstoffs 5-Aminosalicylsäure, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon, eines pharmakologisch verträglichen Derivats oder Prodrugs davon mit einem Glukokortikosteroids oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon, einem pharmakologisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon zur Behandlung oder Vorbeugung und/oder Remissionserhaltung von entzündlichen Darmerkrankungen, daraus entstehenden Folgeerkrankungen und/oder Begleiterkrankungen.The invention also relates to the use of a Combination of the active ingredient 5-aminosalicylic acid, or one pharmacologically acceptable salt thereof, one pharmacologically acceptable derivative or prodrugs thereof a glucocorticosteroids or a pharmacological compatible salt thereof, a pharmacologically acceptable Derivative or prodrug thereof for the treatment or prevention and / or remission maintenance of inflammatory Intestinal diseases, resulting secondary diseases and / or comorbidities.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Arzneimittelkit, das die beiden Wirkstoffe bzw. die pharmakologisch verträglichen Salze davon, die pharmakologisch verträglichen Derivate oder Prodrugs davon wie vorstehend definiert in getrennt vorliegenden Formulierungen enthält. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Arzneimittel, das nur einen der beiden Wirkstoffe bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, ein pharmakologisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon enthält, wobei auf der Verpackung und/oder dem Beipackzettel des Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem Arzneimittel verabreicht werden soll, das den anderen Wirkstoff bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, ein pharmakologisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon enthält.The invention also relates to a medicament kit containing the two active substances or the pharmacologically acceptable salts thereof, the pharmacologically acceptable derivatives or Prodrugs thereof as defined above in separate contains present formulations. The invention relates also a medicine that is just one of the two Active ingredients or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable derivative or prodrug thereof containing, on the packaging and / or the leaflet the medicinal product is indicated that the Medicines at the same time or staggered with a Medicines to be administered to the other Active ingredient or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable derivative or prodrug thereof contains.
Die Ursache von entzündlichen Darmerkrankungen ist immer noch nicht vollständig aufgeklärt, es gilt jedoch als gesichert, daß es sich um ein multifaktorielles Krankheitsbild handelt. Dementsprechend werden verschiedene Entzündungsmechanismen diskutiert. Obwohl die Erfindung nicht durch Mechanismen eingeschränkt wird und sich nicht auf Mechanismen bezieht, werden im folgenden kurz einige mögliche Mechanismen der Wirkung von 5-Aminosalicylsäure und von Glukokortikosteroiden erläutert.The cause of inflammatory bowel disease is still not fully understood, but it is considered to be secure, that it is a multifactorial disease. Accordingly, various inflammatory mechanisms discussed. Although the invention is not by mechanisms is restricted and does not refer to mechanisms, In the following are some possible mechanisms of the Effect of 5-aminosalicylic acid and glucocorticosteroids explained.
Bei Patienten mit Colitis Ulcerosa wurden hohe Konzentrationen der Entzündungsmediatoren aus der Gruppe der Prostaglandine und Leukotriene festgestellt. Untersuchungen ergaben, daß die 5-ASA-Wirkung zum einen durch die Inhibition der für die Synthese von Prostaglandinen wichtigen Prostaglandinsynthetase und zum anderen auch durch die Reduktion der Freisetzung von Prostaglandinen durch die menschliche Darmmukosa vermittelt werden könnte. Desweiteren führt die Gabe von 5-ASA zu einer dosisabhängigen Hemmung der Freisetzung von Leukotrienen (Klotz, U. et al., Pharmakologie der 5-Aminosalicylsäure. In: v. Gaisberg, U. (Hrsg.), Colitis Ulcerosa-Morbus Crohn. Neue Aspekte bei Diagnostik und Therapie, Falk Foundation e.V. Freiburg i. Brsg. 57-62 (1984); Schreiber, S. et al., Clin. North am. 21, 451-502 (1992); Schreiber S. & Raedler A., In: Hadziselimovic, F., Herzog, B. (eds.), Paediartric Gastroenterology: Inflammatory bowel diseases and Morbus Hirschsprung, Kluwer, Academic Publishers, Dordrecht, 125-136 (1992)). Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, daß die Wirkung von 5-ASA auch durch eine Inhibition der Bildung von Cytokinen (Interleukin-1, Interleukin-6) und von Interleukin- 2-Rezeptoren in der Darmmukosa vermittelt werden könnte (Rachmilewitz, D. et al., Gut 33 929-932 (1992)). Auch die antioxidativen Eigenschaften von 5-ASA könnten bei der Wirksamkeit der Substanz bei intestinalen Entzündungs erkrankungen eine gewisse Rolle spielen, da festgestellt wurde, daß bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oxidativer Streß eine große Rolle spielt (Craven, P. A. et al., Gastroenterology 92, 1998-2008 (1987); Yamada, T. C. et al., Can. J. Gastroenterol. 4, 295-302 (1990)).In patients with ulcerative colitis were high concentrations the inflammatory mediators from the group of prostaglandins and leukotrienes. Investigations showed that the 5-ASA effect on the one hand by the inhibition of for the Synthesis of prostaglandins important prostaglandin synthetase and secondly, by reducing the release of Prostaglandins mediated by the human intestinal mucosa could be. Furthermore, the administration of 5-ASA leads to a dose-dependent inhibition of the release of leukotrienes (Klotz, U. et al., Pharmacology of 5-Aminosalicylic Acid. v. Gaisberg, U. (ed.), Ulcerative colitis Crohn's disease. New Aspects of Diagnosis and Therapy, Falk Foundation e.V. Freiburg i. Brsg. 57-62 (1984); Schreiber, S. et al., Clin. North, 21, 451-502 (1992); Schreiber S. & Raedler A., In: Hadziselimovic, F., Duke, B. (eds.), Paediartric Gastroenterology: Inflammatory bowel diseases and Morbus Hirschsprung, Kluwer, Academic Publishers, Dordrecht, 125-136 (1992)). Recent studies indicate that the Effect of 5-ASA also by inhibiting the formation of Cytokines (interleukin-1, interleukin-6) and interleukin 2 receptors in the intestinal mucosa could be mediated (Rachmilewitz, D. et al., Gut 33 929-932 (1992)). Also the antioxidant properties of 5-ASA could be at the Effectiveness of the substance in intestinal inflammation Diseases play a certain role, as stated was that in chronic inflammatory bowel disease oxidative stress plays a major role (Craven, P.A. et al., Gastroenterology 92, 1998-2008 (1987); Yamada, T.C. et al., Can. J. Gastroenterol. 4, 295-302 (1990)).
Im Gegensatz dazu besitzen Glukokortikosteroide wie das Budesonid keine antioxidativen Eigenschaften. Die Wirkung dieser Substanz beruht vielmehr auf der Interaktion mit einem zytosolischen Glukokortikoid-Rezeptor. Nach Wanderung des Glukokortikoid-Rezeptor-Komplexes in den Zellkern erfolgt letztendlich eine Transkriptionsaktivierung oder auch -deaktivierung und damit entweder eine Induktion oder eine Inhibition der Synthese bestimmter Proteine oder Enzyme. Eine durch die Transkriptionsaktivierung erhöhte Lipocortinsynthese resultiert in einer erniedrigten Phospholipase A2-Aktivität, wodurch die Freisetzung von Arachidonsäure reduziert wird, und dieses wiederum zu einer verminderten Synthese von Leukotrienen und Prostaglandinen führt (Ewe, K., Newer Glucocorticoids-efficacy versus lower incidence of side effects. In: Rachmilewitz, D. (ed.): Inflammatory bowel diseases-1994, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 198-206 (1994); Funder, J. W., Science 259, 1132-1133 (1993); Hirata, F. et al., J. Steroid Biochem., 27, 1053-1056 (1987); Hochhaus, G. et al., In: Möllmann, H. W., May, B. (eds.): Glucocorticoid therapy in chronic inflammatory bowel disease - from basic principles to rational therapy. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 61-79 (1996); Miesfeld, R. L., Am. Rev. Respir. Dis., 141, S11-S17, (1990); Muller, M. & Renkawitz, R., Biochim. Biophys. Acta, 1088, 171- 182 (1991); Thalen, A. & Brattsand, R. Arzneimittelforschung, 29 (II), 1687-1690 (1979)).In contrast, glucocorticosteroids such as budesonide have no antioxidant properties. The effect of this substance is rather based on the interaction with a cytosolic glucocorticoid receptor. After migration of the glucocorticoid receptor complex into the cell nucleus, finally, a transcriptional activation or deactivation and thus either an induction or an inhibition of the synthesis of certain proteins or enzymes takes place. Transcriptional activation enhances lipocortin synthesis resulting in decreased phospholipase A 2 activity, thereby reducing the release of arachidonic acid, which in turn leads to decreased synthesis of leukotrienes and prostaglandins (Ewe, K., Newer Glucocorticoid efficacy versus lower incidence of In: Rachmilewitz, D. (ed.): Inflammatory bowel diseases-1994, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 198-206 (1994); Funder, JW, Science 259, 1132-1133 (1993). Hirata, F. et al., J. Steroid Biochem., 27, 1053-1056 (1987); Hochhaus, G. et al., In: Möllmann, HW, May, B. (eds.): Glucocorticoid therapy in Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 61-79 (1996); Miesfeld, RL, Am., Rev. Respir, Dis., 141, S11-S17, (1990) Muller, M. & Renkawitz, R., Biochim, Biophys, Acta, 1088, 171-182 (1991), Thalen, A. & Brattsand, R.A. Drug Research, 29 (II), 1687-1690 (1979)).
Weiterhin beruhen die entzündungshemmenden Eigenschaften der Glukokortikosteroide auf einer verminderten Synthese sowie einer verkürzten Halbwertszeit spezieller m-RNAs (z. B. Tumor- Nekrose-Faktor (TNF-α)), so daß die Synthese von Entzündungsmediatoren bereits auf der Transkriptionsebene der verantwortlichen Enzyme reduziert werden kann.Furthermore, the anti-inflammatory properties of the Glucocorticosteroids on a decreased synthesis as well a shortened half-life of specific m-RNAs (eg tumor Necrosis factor (TNF-α)), so that the synthesis of Inflammatory mediators already at the transcriptional level of responsible enzymes can be reduced.
Nachdem die Glukokortikosteroide, wie z. B. Budesonid ihre Wirkung in der Darmschleimhaut entfaltet haben, werden sie an das Blut abgegeben und wandern zur Leber. Dort kann der Wirkstoff seine Wirkung erneut entfalten und die Entstehung von möglichen Folgeerkrankungen oder Begleiterkrankungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis (PSC), die fast immer mit entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere der Colitis Ulcerosa, assoziiert ist, verhindern oder die Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen bewirken.After the glucocorticosteroids, such as. B. budesonide their They have an effect on the intestinal mucosa the blood is released and migrate to the liver. There can the Active substance re-unfold its effect and the emergence of possible sequelae or comorbidities such as the primary sclerosing cholangitis (PSC), which is almost always with inflammatory bowel disease, especially colitis Ulcerosa, is associated, prevent or prevent the Re-emergence of these diseases.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschend gefunden, daß Arzneimittel, die eine Kombination von Glukokortikosteroiden und 5-Aminosalicylsäure enthalten, vorteilhaft zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen eingesetzt werden können und bevorzugt einen synergistischen Effekt zeigen. Insbesondere werden durch die neuen Arzneimittel die Aufgaben der Erfindung gelöst.According to the invention, it has now surprisingly been found that Medicines containing a combination of glucocorticosteroids and 5-aminosalicylic acid, advantageous for treatment inflammatory bowel disease can be used and preferably show a synergistic effect. In particular become the objects of the invention through the new drugs solved.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eignen sich insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, kollagener Colitis, mikroskopischer Colitis und lymphocytärer Colitis in deren aktiver und chronischer Phase und zur Behandlung von Folgeerkrankungen und Begleiterkrankungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis (PSC) und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankung (Remissionserhalt). Die erfindungsgemäßen Arzneimittel behandeln möglichst viele der erkrankungsverursachenden Faktoren, die der entzündlichen Darmerkrankung des Patienten zugrundeliegen, gleichzeitig und können daher auch die Entstehung von möglichen Folgeerkrankungen oder Begleiterkrankungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis und das Wiederauftreten dieser Erkrankungen verhindern. Auch ist es durch die kombinierte Verabreichung von Glukokortikosteroiden und 5- Aminosalicylsäure möglich, die zur Behandlung der Erkrankung notwendigen Mengen der einzelnen Wirkstoffe zu erniedrigen und somit die Zahl und Schwere der auftretenden Nebenwirkungen zu verringern.The active compound combinations according to the invention are suitable in particular for the treatment of inflammatory bowel disease Crohn's disease, ulcerative colitis, collagenous colitis, microscopic colitis and lymphocytic colitis in their active and chronic phase and for the treatment of Consequences and comorbidities like the primary one sclerosing cholangitis (PSC) and prevention of Recurrence of this disease (remission maintenance). The Medicaments according to the invention treat as many as possible disease-causing factors that are inflammatory Underlying intestinal disease of the patient, simultaneously and can therefore also the emergence of possible Secondary diseases or comorbidities such as the primary sclerosing cholangitis and the recurrence of these Prevent illness. Also, it is through the combined Administration of glucocorticosteroids and 5- Aminosalicylic acid is possible to treat the disease to reduce the necessary quantities of the individual active substances and thus the number and severity of the side effects occurring to decrease.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe sind als solche bekannt und im Handel erhältlich. Sie können nach bekannten Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden. Glukokortikosteroide, die erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind, sind Budesonid, 6-Methylprednisolon, Prednisolon und Prednison. Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß Budesonid eingesetzt. Anstelle der Wirkstoffe kann erfindungsgemäß auch ein pharmakologisch verträgliches Salz der Wirkstoffe oder ein pharmakologisch verträgliches Derivat der Wirkstoffe eingesetzt werden. Solche Salze und Derivate der Wirkstoffe sind im Stand der Technik bekannt. Bevorzugt kann ebenfalls ein sogenanntes Prodrug der Wirkstoffe eingesetzt werden, das heißt ein pharmakologisch verträgliches Derivat der Wirkstoffe, das nach Verabreichung des Wirkstoffs in vivo zu dem Wirkstoff umgewandelt wird. Ein Beispiel für ein solches Prodrug ist Salazosulfapyridin, das im Stand der Technik zur Behandlung der Cholitis Ulcerosa und des Morbus Crohn verwendet wird. Diese Substanz wird im Darm durch Bakterien oder Enzyme zu 5-Aminosalicylsäure und das Sulfonamid Sulfapyramidin gespalten. Der Einsatz des Salazosulfapyridins als Prodrug ist nicht bevorzugt, da das Sulfapyramidin für eine Reihe von Nebenwirkungen verantwortlich ist, in der Regel werden Prodrugs jedoch so dargestellt, daß sie bei der in vivo Überführung in den Wirkstoff pharmakologisch unbedenkliche Spaltprodukte ergeben. Der Einsatz von Prodrugs ist im Stand der Technik bekannt.The active compounds used according to the invention are as such known and commercially available. You can according to known Method of the prior art are produced. Glucocorticosteroids which are particularly preferred according to the invention are budesonide, 6-methylprednisolone, and prednisolone Prednisone. Particularly preferred according to the invention is budesonide used. Instead of the active ingredients may also be according to the invention a pharmacologically acceptable salt of the active ingredients or a pharmacologically acceptable derivative of the active ingredients be used. Such salts and derivatives of the active ingredients are known in the art. Preference can also be given a so-called prodrug of the active ingredients are used, the is a pharmacologically acceptable derivative of Active ingredients, after administration of the active ingredient in vivo too the active ingredient is converted. An example of such Prodrug is salazosulfapyridine, which is known in the art Treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease is used. This substance is in the intestine by bacteria or enzymes to 5-aminosalicylic acid and the sulfonamide Cleaved sulfapyramidine. The use of salazosulfapyridine as a prodrug is not preferred since the sulfapyramidine for a number of side effects is usually responsible However, prodrugs are shown as being in vivo Transfer to the drug pharmacologically acceptable Cleavage products result. The use of prodrugs is in the state known to the art.
Wenn in dieser Anmeldung auf den "Wirkstoff" Bezug genommen wird, ist nicht nur der Wirkstoff in seiner freien Form gemeint, sondern, sofern sich aus dem Sinnzusammenhang nichts anderes ergibt, auch pharmakologisch verträgliche Salze, Derivate oder Prodrugs des Wirkstoffs.When reference is made to the "active ingredient" in this application is not just the active ingredient in its free form meant, but, if nothing out of the context of meaning other results, including pharmacologically acceptable salts, Derivatives or prodrugs of the active substance.
Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittel als orale oder rektale Formulierungen vor. Besonders bevorzugt sind Tabletten, Kapseln und Pellets für die orale Anwendung und Suppositorien, Klistiere und Rektalschäume für die Rektalanwendung. Bei den oral applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen sind Arzneiformen mit kontrolliertem Freigabeprofil besonders bevorzugt, wobei des Freigabeprofil beispielsweise so gestaltet sein kann, daß die 5- Aminosalicylsäure über einen weiten Bereich um den oder die Entzündungsherde im Intestinalbereich freigesetzt werden kann und das Glukokortikosteroid, bevorzugt Budesonid, lediglich am Hauptentzündungsort freigesetzt wird. Die Herstellung solcher Arzneimittel mit kontrolliertem Freigabeprofil sind im Stand der Technik bekannt, insbesondere auch im Zusammenhang mit 5- Aminosalicylsäure und mit Budesonid. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise auf die EP-A 0 453 001, die EP-A 0 148 811, die WO 83/00435 und die WO 92/14452 verwiesen werden. Auch übliche Standardlehrbücher beschreiben die Herstellung von Arzneimitteln mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung.The medicaments according to the invention are preferably oral or rectal formulations. Particularly preferred Tablets, capsules and pellets for oral use and Suppositories, enemas and rectal foams for the Rektalanwendung. In the case of the orally administered pharmaceutical Formulations are controlled dosage forms Release profile particularly preferred, the release profile for example, can be designed so that the 5- Aminosalicylic acid over a wide range around the or Inflammatory lesions in the intestinal area can be released and the glucocorticosteroid, preferably budesonide, only on Main inflammatory site is released. The production of such Medicines with controlled release profile are in the state known in the art, in particular also in connection with Aminosalicylic acid and with budesonide. In this context For example, EP-A 0 453 001, EP-A 0 148 811, to WO 83/00435 and WO 92/14452. Even standard standard textbooks describe the production of controlled-release medicines.
Erfindungsgemäß können die beiden Wirkstoffe in einem einzigen Arzneimittel in Kombination vorhanden sein. Hierunter wird verstanden, daß beide Wirkstoffe in einer für die Behandlung der Erkrankung ausreichenden Menge in einer pharmazeutischen Formulierung wie Tabletten, Pellets, Klistieren, Schäumen oder Suppositorien enthalten sind. Eine solche Arzneimittelformulierung, die beide Wirkstoffe enthält, ist erfindungsgemäß bevorzugt, da solche Arzneimittelformulierungen in der Regel eine verbesserte Akzeptanz durch den Patienten haben, da der Patient nur eine Tablette bzw. Kapsel einnehmen muß bzw. nur ein Klistier, Schaum oder Suppositorium applizieren muß.According to the invention, the two active ingredients in a single Medicines may be present in combination. Below this is understood that both active ingredients in one for the treatment sufficient amount of the disease in a pharmaceutical Formulation such as tablets, pellets, enemas, foams or Suppositories are included. Such Drug formulation containing both drugs is preferred according to the invention, since such Drug formulations usually improved Acceptance by the patient as the patient has only one Must take a tablet or capsule or only an enema, Foam or suppository must apply.
In einer anderen Ausführungsform umfaßt die Erfindung aber auch Arzneimittel, die nur jeweils einen der beiden Wirkstoffe enthalten. Solche Arzneimittel können als Arzneimittelkit vorliegen, das heißt eine Arzneimittelverpackung enthält Arzneimittel mit dem Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure und Arzneimittel mit dem Glukokortikosteroid, wobei auf der Verpackung des Arzneimittels und/oder dem Beipackzettel des Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß die beiden Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt verabreicht werden sollen. Erfindungsgemäß umfaßt sind aber auch Arzneimittel, die nur einen der beiden Wirkstoffe enthalten und die in getrennten Verpackungen vorliegen, wobei auf der Verpackung und/oder dem Beipackzettel jedes Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit dem jeweils anderen Arzneimittel verabreicht werden soll. Das heißt erfindungsgemäß umfaßt sind auch Arzneimittel, die nur 5-Aminosalicylsäure enthalten und auf deren Verpackung bzw. auf deren Beipackzettel darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem Arzneimittel verabreicht werden soll, das ein Glukokortikosteroid, insbesondere Budesonid, enthält. Entsprechend sind Arzneimittel umfaßt, die nur ein Glukokortikosteroid, insbesondere Budesonid, enthalten und auf deren Verpackung bzw. deren Beipackzettel darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem 5-Aminosalicylsäure-haltigen Arzneimittel verabreicht werden soll.In another embodiment, however, the invention includes also medicines containing only one of the two active ingredients contain. Such medicines can be used as a drug kit present, that is containing a drug package Medicines containing the active ingredient 5-aminosalicylic acid and Medicines with the glucocorticosteroid, being on the Packaging of the medicinal product and / or the package leaflet Drug is noted that the two Medicines administered simultaneously or at different times should be. But also included according to the invention Medicines containing only one of the two active substances and which are in separate packages, wherein on the Packaging and / or the leaflet of each medicine It should be noted that the drug at the same time or staggered with the other drug should be administered. That is to say according to the invention also medicines containing only 5-aminosalicylic acid and on their packaging or on their package leaflet on it It is pointed out that the medicament can be used simultaneously or be administered in time with a drug should be a glucocorticosteroid, especially budesonide, contains. Accordingly, medicines comprising only one Glucocorticosteroid, especially budesonide, included and on their packaging or their instructions leaflet pointed out is that the drug is added simultaneously or at different times with a 5-aminosalicylic acid-containing drug should be administered.
Unter einer gleichzeitig oder zeitlich versetzten Verabreichung der Arzneimittel wird erfindungsgemäß verstanden, daß die Arzneimittel in einem derartigen zeitlichen Abstand verabreicht werden, daß das eine Arzneimittel die Wirkung des anderen Arzneimittels geeignet ergänzt. Im allgemeinen kann davon ausgegangen werden, daß eine geeignete Ergänzung der Wirkung eintritt, wenn beide Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von nicht mehr als 24 Stunden verabreicht werden. Eine ergänzende Wirkung kann jedoch gegebenenfalls auch dann erzielt werden, wenn die beiden Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von mehr als 24 Stunden verabreicht werden. Bevorzugt wird unter dem Begriff "gleichzeitige oder zeitlich versetzte Verabreichung" verstanden, daß beide Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von nicht mehr als fünf Stunden, stärker bevorzugt in einem Abstand von nicht mehr als einer Stunde verabreicht werden sollen. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden beide Arzneimittel gleichzeitig oder unmittelbar nacheinander verabreicht.Under a simultaneous or staggered Administration of the medicaments is according to the invention understood that the drugs in such a time interval be administered, that the one Medicines the effect of the other drug suitable added. In general, it can be assumed that a suitable addition to the effect occurs when both Medicines at intervals of not more than 24 Hours are administered. A complementary effect can However, if necessary, be achieved even if the two medicines at intervals of more than Be administered for 24 hours. Preference is given to the Term "simultaneous or delayed administration" understood that both drugs at a time interval not more than five hours, more preferably in one Be administered no more than one hour apart should. Both are particularly preferred according to the invention Medicines at the same time or in immediate succession administered.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate kann im Prinzip auf gleiche Art und Weise bestimmt werden, wie die Wirksamkeit der Einzelpräparate. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise auf die Veröffentlichungen in Aliment. Pharmacol. Ther. 8, 1994, 585-590 und in "Der Kassenarzt" 13, 1993, 34-37 verwiesen werden. Im übrigen sind Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung und Remission von entzündlichen Darmerkrankungen bzw. Folgeerkrankungen und Begleiterscheinungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis im Stand der Technik hinreichend bekannt.The effectiveness of the combination preparations according to the invention can in principle be determined in the same way as the effectiveness of the individual preparations. In this context For example, on the publications in Aliment. Pharmacol. Ther. 8, 1994, 585-590 and in "Der Kassenarzt" 13, 1993, 34-37. Incidentally, methods for Determining the effectiveness of medicines for treatment and remission of inflammatory bowel disease or Consequences and side effects like the primary sclerosing cholangitis in the prior art sufficient known.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel hängt von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem speziell eingesetzten Glukokortikosteroid, dem Alter und Zustand des Patienten und anderen Bedingungen ab, die dem Fachmann geläufig sind. Die entsprechenden Dosierungen können daher von einem Fachmann aufgrund der Offenbarung dieser Anmeldung und seinem allgemeinen Fachwissen geeignet bestimmt werden. Bevorzugt wird die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel so gewählt, daß die Tagesdosis an Glukokortikosteroid, insbesondere an Budesonid, 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht/Tag, bevorzugt 0,07 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht/Tag, beträgt. Entsprechend ist die bevorzugte Dosierung an 5-Aminosalicylsäure 3,5 bis 150 mg/kg Körpergewicht/Tag, bevorzugt 7 bis 75 mg/kg Körpergewicht/Tag. Bevorzugt enthält eine Einzelformulierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel 250 bis 1000 mg 5- Aminosalicylsäure und 1 bis 10 mg Budesonid (orale Formulierung) bzw. 1 bis 5 g 5-Aminosalicylsäure und 3 bis 15 mg Budesonid (rektale Formulierung). Enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel nur einen der beiden Wirkstoffe, sind die Mengen an Wirkstoff entsprechend zu wählen.The dosage of the medicaments according to invention depends on the Nature and severity of the disease to be treated, specifically used glucocorticosteroid, the age and condition of the Patients and other conditions that the specialist are common. The corresponding doses can therefore from a person skilled in the art due to the disclosure of this application and be determined in accordance with his general knowledge. Preferably, the dosage of the invention Medicines chosen so that the daily dose Glucocorticosteroid, especially budesonide, 0.01 to 0.5 mg / kg body weight / day, preferably 0.07 to 0.3 mg / kg Body weight / day, is. Accordingly, the preferred Dosage of 5-aminosalicylic acid 3.5 to 150 mg / kg Body weight / day, preferably 7 to 75 mg / kg body weight / day. Preferably, a single formulation contains the Medicaments according to the invention 250 to 1000 mg 5 Aminosalicylic acid and 1 to 10 mg budesonide (oral Formulation) or 1 to 5 g of 5-aminosalicylic acid and 3 to 15 mg budesonide (rectal formulation). Include the Medicaments according to the invention only one of the two Active ingredients, the amounts of active ingredient are too choose.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können nach dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten herkömmlichen Verfahren und mit zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen hergestellt werden. Für orale Formulierungen können beispielsweise übliche inerte pharmazeutisch verträglich Trägerstoffe wie Sucrose, Lactose oder Stärke, übliche inerte Verdünnungsmittel, z. B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat, oder Puffermittel enthalten. Tabletten, Pellets oder Kapseln können geeignete Beschichtungen aufweisen, insbesondere wenn sie zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs formuliert sind, wie z. B. Polyacrylsäurederivate (Eudragite). Erfindungsgemäße Suppositorien können z. B. als übliche Hilfsstoffe Kakaobutter oder ein geeignetes Fett enthalten. Im übrigen sind geeignete Hilfsstoffe und Zusatzstoffe für die verschiedenen Arzneimittelformulierungen im Stand der Technik bekannt und werden in Standardwerken wie z. B. K. H. Bauer K.-H. Frömming, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989) offenbart.The pharmaceutical formulations according to the invention can known to those skilled in the art conventional methods and with for the production of pharmaceutical formulations usual auxiliary and Additives are produced. For oral formulations For example, conventional inert pharmaceutical acceptable carriers such as sucrose, lactose or starch, conventional inert diluents, e.g. As lubricants such Magnesium stearate, or buffering agent. tablets, Pellets or capsules can be suitable coatings especially if they are controlled Release of the active ingredient are formulated, such as. B. Polyacrylic acid derivatives (Eudragite). invention Suppositories can z. B. as usual excipients cocoa butter or contain a suitable fat. For the rest are suitable Auxiliaries and additives for the various Pharmaceutical formulations known in the art and are used in standard works such. B.K.H. Bauer K.-H. Fromming, C. Führer: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989).
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung ohne diese einzuschränken.The following examples serve to illustrate the Invention without limiting this.
5-ASA/Budesonid Klistier
In 50 g Propylenglykol werden 400 mg Budesonid gelöst (Lösung
1)
In 5 l destilliertem Wasser werden nacheinander gelöst:
5-ASA / budesonide enema
400 mg budesonide are dissolved in 50 g propylene glycol (solution 1)
In 5 l of distilled water are dissolved in succession:
In der Lösung werden 200 g mikronisierte 5-ASA suspendiert. Mit 2 N Salzsäure wird ein pH-Wert von 4,5 eingestellt (Lösung 2).200 g of micronized 5-ASA are suspended in the solution. With 2 N hydrochloric acid, a pH of 4.5 is set (solution 2).
Die beiden Lösungen werden vereinigt und mit Wasser auf 6 l aufgefüllt.The two solutions are combined and combined with water to 6 l refilled.
Die nach diesem Verfahren hergestellte Lösung wird in entsprechende Kunststoffknautschflaschen, die mit einem Applikator zur rektalen Anwendung versehen sind, abgefüllt. Zur Erhöhung der Stabilität der Lösung ist es nützlich, die Abfüllung unter Inertgas durchzuführen. The solution prepared by this method is in appropriate plastic crush bottles, with a Applicator for rectal application are provided, filled. To increase the stability of the solution, it is useful to Carrying out filling under inert gas.
5-ASA/Budesonid Rektalschaum
In 50 mg Propylenglykol werden 400 mg Budesonid gelöst (Lösung
1)
In 2 l destilliertem Wasser werden nacheinander gelöst:
5-ASA / budesonide rectal foam
In 50 mg of propylene glycol, 400 mg of budesonide are dissolved (solution 1)
In 2 l of distilled water are dissolved in succession:
In der Lösung werden 200 g mikronisierte 5-ASA suspendiert. Mit 2 N Salzsäure wird ein pH-Wert von 4,5 eingestellt (Lösung 2).200 g of micronized 5-ASA are suspended in the solution. With 2 N hydrochloric acid, a pH of 4.5 is set (solution 2).
Die beiden Lösungen werden vereinigt und mit Wasser auf 2,5 l aufgefüllt. Die Lösung wird in eine entsprechende Druckgaspackung unter Zusatz eines Treibgases (Druck < 1,5 bar, wie z. B. Isobutan, n-Butan, Gemische aus Propan/n-Butan) abgefüllt.The two solutions are combined and with water to 2.5 l refilled. The solution will be in an appropriate Compressed gas package with the addition of a propellant gas (pressure <1.5 bar, such as Isobutane, n-butane, mixtures of propane / n-butane) bottled.
5-ASA/Budesonid-Suppositorien5-ASA mikronisiert 500 g und Budesonid mikronisiert 5 g werden in ein auf 50°C erwärmtes Gemisch aus 1680 g Hartfett und 20 g Cetylalkohol eingerührt, homogenisiert und in Suppositorienformen ausgegossen. Das Gewicht eines Suppositoriums beträgt 2205 mg.5-ASA / budesonide suppositories 5-ASA micronized 500 g and budesonide micronized 5 g in a heated to 50 ° C mixture of 1680 g hard fat and 20 g Cetyl alcohol stirred, homogenized and in Suppository forms poured out. The weight of one Suppository is 2205 mg.
5-ASA/Budesonid-magensaftresistente Tabletten
5-ASA / Budesonide enteric-coated tablets
werden mit einer Lösung von 20 g Povidon gelöst in 70 g
Ethanol (96%ig) befeuchtet, granuliert und anschließend
getrocknet. Dem Granulat werden zugemischt:
are moistened with a solution of 20 g povidone dissolved in 70 g of ethanol (96%), granulated and then dried. The granules are mixed:
Aus dem Gemisch werden Tabletten zu 717 mg gepreßt.From the mixture tablets are pressed to 717 mg.
Die Tabletten werden zunächst mit einer Lösung von 2,5 g Hydroxypropylmethylcellulose in 100 ml destilliertem Wasser überzogen. Nach dem Trocknen erfolgt der magensaftresistente Überzug bestehend aus 100 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat copolymer gelöst in 800 g Ethanol (96%ig).The tablets are first mixed with a solution of 2.5 g Hydroxypropylmethylcellulose in 100 ml of distilled water overdrawn. After drying, the enteric-coated Coating consisting of 100 g of methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer dissolved in 800 g of ethanol (96%).
5-ASA/Budesonid-magensaftresistente Tabletten mit gesteuertem
Freigabeprofil
5-ASA / Budesonide enteric-coated tablets with controlled release profile
werden in 100 ml Wasser gelöst bzw. suspendiert. Die
Suspension wird auf 25 g Neutralpellets (Durchmesser 0,1-0,6
mm) aufgesprüht. Diese Wirkstoffpellets werden nach dem
Trocknen mit 6 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat-copolymer
gelöst in 50 g Ethanol (96%ig) überzogen.
are dissolved or suspended in 100 ml of water. The suspension is sprayed onto 25 g of neutral pellets (diameter 0.1-0.6 mm). These drug pellets are dissolved after drying with 6 g of methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer dissolved in 50 g of ethanol (96%).
werden mit einer Lösung von 20 g Povidon gelöst in 70 g Ethanol (96%ig) befeuchtet, granuliert und anschließend getrocknet.are dissolved with a solution of 20 g povidone in 70 g Ethanol (96%) moistened, granulated and then dried.
Die unter a) beschriebenen Pellets und das unter b)
beschriebene Granulat werden zusammen mit
The pellets described under a) and the granules described under b) are used together with
homogen gemischt und mit mäßigem Druck zu Tabletten von 746,5 mg verpreßt.mixed homogeneously and with moderate pressure to tablets of 746.5 Pressed mg.
Die Tabletten werden zunächst mit einer Lösung von 2,5 g Hydroxypropylmethylcellulose in 100 ml destilliertem Wasser überzogen. Nach dem Trocknen erfolgt der magensaftresistente Überzug bestehend aus 70 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat copolymer gelöst in 600 g Ethanol (96%ig).The tablets are first mixed with a solution of 2.5 g Hydroxypropylmethylcellulose in 100 ml of distilled water overdrawn. After drying, the enteric-coated Coating consisting of 70 g of methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer dissolved in 600 g of ethanol (96%).
5-ASA/Budesonid-magensaftresistentes Pelletgemisch mit
gesteuertem Freigabeprofil
5-ASA / Budesonide enteric-coated pellet mixture with controlled release profile
werden in 300 ml Wasser gelöst bzw. suspendiert. Die
Suspension wird auf 100 g Neutralpellets (Durchmesser 0,9-1,1
mm) aufgesprüht. Diese Wirkstoffpellets werden nach dem
Trocknen mit 15 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat-copolymer
und 2 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonium
ethylmethylacrylat-chlorid) gelöst in 150 g Ethanol (96%ig)
überzogen und getrocknet.
are dissolved or suspended in 300 ml of water. The suspension is sprayed onto 100 g of neutral pellets (diameter 0.9-1.1 mm). These drug pellets are after drying with 15 g of methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer and 2 g of poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonium ethylmethylacrylat-chloride) dissolved in 150 g of ethanol (96%) coated and dried.
werden gemischt und mit 90 g einer wäßrigen 30%igen Dispersion eines Copolymers aus Ethyl-Methylmethacrylat befeuchtet und intensiv geknetet. Die feuchte Masse wird pelletiert, mittels eines Spheronizers gerundet und anschließend getrocknet. Die Pellets werden mit 150 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat copolymer gelöst in 1200 g Ethanol (96%ig) überzogen.are mixed and with 90 g of an aqueous 30% dispersion a copolymer of ethyl methyl methacrylate moistened and kneaded intensely. The moist mass is pelleted by means of a Spheronizer rounded and then dried. The Pellets are mixed with 150 g of methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer dissolved in 1200 g of ethanol (96%).
Die 1000 g 5-ASA enthaltende Menge Pellets werden mit 3 g Budesonid enthaltende Menge Pellets gemischt. Die fertige Mischung kann in Gelatine-Kapseln eingefüllt werden oder mit einem Dosierspender verabreicht werden.The 1000 g of 5-ASA containing amount of pellets are mixed with 3 g Budesonide containing amount of pellets mixed. The finished one Mixture can be filled in gelatin capsules or with be administered to a dosing dispenser.
Claims (14)
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