DE19829965A1 - Neue N-Oxide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft N-Oxide der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A m, n, A, X, Y und R·1· bis R·8· wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibitorische Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft N-Oxide, deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säu­ ren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En­ zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen­ zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyper­ lipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklerose. Wei­ tere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behand­ lung von hyperproliferativen Haut- und Gefässerkrankungen, Tu­ moren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.

Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hy­ perlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkran­ kungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt­ risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver­ änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri­ gung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herzkrank­ heiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]; Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 441-455 [1997]). Da der größte Teil des Cholesterols im Or­ ganismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosyn­ these einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Chole­ sterolspiegel zu senken.

Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cho­ lesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperproliferativer Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankungen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden sowie der Ein­ satz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letz­ ten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbiosynthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbio­ synthese in Säugerzellen verläuft.

Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, aus­ gehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reaktions­ schritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Ein­ griffsmöglichten, von denen als Beispiele genannt seien:
Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coen­ zym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone- und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung erwähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihydroxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin sowie Cerivastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauter­ krankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumor­ erkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lova­ statin ist beschrieben in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991]. Tocotrienol, ein ungesättigtes Analoges des Vi­ tamin E, und dessen Analoga stellen eine weitere Substanz­ klasse dar, die auf die HMG-CoA-Reduktase einwirkt (Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446 [1997]).

Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isoprenoid- (phosphinylmethyl)-phosphonate, deren Eignung zur Behandlung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumorerkran­ kungen in EP-A-0 409 181 sowie in J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991] beschrieben ist, ferner α-Phosphonosulfinat-Verbindungen (EP-A-0 698 609), die Verbindungen J-104,118 und J-104,123 (Tetrahedron 52, 13881-13894, [1996]) sowie Cyclobutanderivate (WO 96/33159). Ein Überblick über Squalen-Synthethase-Inhibi­ toren findet sich in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448 [1997].

Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Al­ lylamine wie Naftidin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, sowie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]) und Fluorsqualen- Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-S. 011, 859). Des weiteren sind Piperidine und Azadecaline mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder antifungaler Wirkung be­ schrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/odet 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457). Weitere Vertreter sind beschrieben in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 [1997].

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase sind Diphenylderivative (EP-A-0 464 465), Ami­ noalkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373-390, (1997) sowie Piperidin-Derivate (J. Org. Chem. 57, 2794-2903 [1992], die eine antifungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderivate (WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981]; Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydro­ squalen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 461 [1988]) und 29-Methyliden-2,3-oxido­ squalen (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert. Weitere Beispiele sind Pyridin- bzw. Pyrimidin-Derivate (WO 97/06802), heterobicyclische Alkylamine (WO 96/11201), Imidazolderivate (EP-A-0 757 988) sowie Isochinolinderivate (J. Med. Chemistry 39, 2302-2312, [1996]). Des weiteren sind beschrieben Harnstoffe (DE-A-44 38 021), Oxime (DE-A-44 12 692), eine Reihe von Amiden (DE-A-44 07 134, DE-A-44 07 135, DE-A-44 07 136, DE-A-44 07 138, DE-A-44 07 139, DE-A-44 12 691, DE-A-44 37 999, DE-A-44 38 000, DE-A-44 38 020, DE-A-44 38 082, DE-A-44 38 029, DE-A-44 38 054, DE-A-44 38 055, DE-A-44 38 082, DE-A-44 38 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326) sowie Ester (WO 95/29148). Weitere Beispiele sind beschrieben in Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 448-449 [1997].

Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α-De­ methylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyperlipi­ dämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,431; J. Biol. Chemi­ stry 266, 20070-20078 [1991]; US-A-5,034,548). Außerdem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole darstellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befind­ lichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.

Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirk­ same Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc­ lase (Internationale Klassifizierung: EC 5.4.99.7) darstellen.

Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert ei­ nen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio­ synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen gegenüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie beispielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vorteil der höhe­ ren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Me­ valonsäure führt und dadurch auch die Biosynthese der meva­ lonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubichinon und Isopen­ tenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990].

Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der An­ häufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Orga­ nismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Effekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmosterol- Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt ge­ nommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990].

Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3- Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase bereits in der Literatur be­ schrieben. Es sind jedoch keinerlei Urethane sowie deren Thio- oder Dithioanaloge als Inhibitoren der 2,3-Epoxisqualen- Lanosterol-Cyclase bekannt.

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihyperchole­ sterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophylaxe der Atherosklerose geeignet sind und im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen durch eine bessere antihypercholesterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicher­ heit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Bio­ synthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen N-Oxide der all­ gemeinen Formel

in der
m die Zahlen 0 oder 1,
n die Zahlen 1 oder 2,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylengruppe, eine C_2-8-Alkenylen- oder C_2-8-Alkiny­ lengruppe, wobei eine ungesättigte Gruppe nicht direkt an den Rest Y gebunden ist,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R² eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei eine Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung iso­ liert ist, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauer­ stoffatom ersetzt sein kann,
R³ bis R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylgruppen,
R⁷ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R⁸ eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Tri­ fluormethyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säure­ additionssalze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylengruppe,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe,
R² eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkenylgruppe oder eine C_1-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-glied­ rigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoff­ atom ersetzt sein kann,
R³ bis R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Methylgruppen,
R⁷ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkenylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stick­ stoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R⁸ eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtyl­ gruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säure­ additionssalze.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R² eine Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring,
R³ bis R⁶ Wasserstoffatome,
R⁷ eine Methylgruppe,
R⁸ eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physio­ logisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere je­ doch die Verbindungen

• (1) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(N-oxido-dimethylamino­ methyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
• (2) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxidopiperidi­ no-methyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
• (3) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-pyrroli­ dino-methyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
• (4) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(N-oxido-diethylaminome­ thyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
• (5) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-N-methyl- N-allylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
• (6) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-N-methyl- N-propargylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
• (7) trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat und
• (8) trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-O-(4-fluorphenyl)-N-methylcarbamat,

deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physio­ logisch verträglichen Säureadditionssalze, beispielsweise de­ ren Hydrochloride oder Methansulfonate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgender Methode herstellen:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
m, n und R¹ bis R⁷ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit ei­ ner Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, X, Y und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
und anschließende Oxidation.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin­ gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge­ genwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Re­ aktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcar­ bonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielswei­ se Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Di­ azabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Diethylether, Methylenchlorid, Dichlormethan, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dio­ xan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Me­ thyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.

Die anschließende Oxidation wird vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser/Ethanol, Ethanol, Methylenchlorid, Chloroform, Ameisensäure, Eisessig, Eisessig/Acetanhydrid oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperatu­ ren zwischen -20 und 30°C durchgeführt.

Beispielsweise wird die Oxidation durchgeführt mit Wasser­ stoffperoxid in Ethanol, Eisessig, Ameisensäure oder Tri­ fluoressigsäure bei 0 bis 30°C oder mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 30°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chlo­ roform oder Dioxan bei -20 bis 30°C.

Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Methoden reinigen und isolieren, beispielsweise mittels Kristallisa­ tion, Destillation oder Chromatographie.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I gegebenenfalls in ihre Enantiomeren und/oder Dia­ stereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoff­ atomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer­ den können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op­ tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel­ säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara­ ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können der an den Cycloalkylring gebundene Arylrest sowie das Stickstoffatom entweder äquatoriale oder axiale Anordnung ein­ nehmen. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Gemische der verschiedenen Isomeren.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind be­ kannt und lassen sich nach den in DE-A-44 38 020 und EP-A-0 599 203 beschriebenen Methoden herstellen.

Eine weitere Darstellungsmethode für Verbindungen der all­ gemeinen Formel II, in denen R³ bis R⁵ Wasserstoffatome be­ deuten und der Phenylrest 1,4-disubstituiert ist, besteht dar­ in, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V

in der
m, n und R⁶ wie eingangs erwähnt definiert sind, nach den in DE-A-44 38 020 und EP-A-0 599 203 beschriebenen Methoden in eine Verbindung der Formel VI

überführt wird, die anschließend, vorzugsweise nach Einführung einer Schutzgruppe am Stickstoffatom, beispielsweise einer Trifluoracetylgruppe oder 2.2.2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, durch Chlormethylierung in eine Verbindung der Formel (VII)

überführt wird, in der
m, n und R⁷ wie eingangs erwähnt definiert sind und T eine Schutzgruppe darstellt, beispielsweise die 2.2.2-Trichlor­ ethoxycarbonyl- oder die Trifluoracetylgruppe, und abschlies­ send die Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin der Formel H-NR¹R², in R¹ und R² wie eingangs erwähnt definiert sind, um­ gesetzt und nach Abspaltung der Schutzgruppe nach bekannten Methoden in eine Verbindung der Formel II überführt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes­ sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer biolo­ gischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Behand­ lung und Prophylaxe der Hypercholesterolämie, der Hyper­ lipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ih­ ren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monotherapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formulierung, gegebe­ nenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulie­ rung verabreicht werden können. Als Kombinationspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:

• - gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Cholesti­ pol und andere,
• - Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
• - Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simva­ statin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin und andere,
• - Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie
• - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.

Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwähnen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie bei­ spielsweise Acipimox sowie Probucol.

Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge­ eignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellprolifera­ tion, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhanden sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhibierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glatten Muskel­ zellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Mevinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.

Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro­ liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde gezeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Eingriff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb auf­ grund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibitorischen Wirkung po­ tentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter The­ rapieprinzipien Verwendung finden.

Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plattenepi­ thelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nen­ nen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeichnet eine hyperproliferativ entzündliche Hauterkrankung, die den Regu­ lierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lymphoki­ ne und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epidermiszel­ len, verdickte Epidermis, abnormale Keratinisierung entzündli­ cher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und polymorphonucleä­ re Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parakeratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Plattenepithel­ karzinome" und "Keratinisierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Hauterkrankungen, bei denen der Regulie­ rungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unterbrochen ist.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper­ proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbin­ dungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyperpro­ liferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkarzi­ nomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der For­ mel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden können.

Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder By­ pass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßerkrankun­ gen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Prolifera­ tion glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs erwähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduk­ taseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovastatin, unter­ drücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Chole­ sterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe dieser Erkran­ kungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombination mit be­ kannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes He­ parin, vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden können.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behand­ lung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird da­ durch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüs­ sigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Chole­ sterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Neutralsteroiden über die Galle und erhöhen die Neigung zur Gallensteinbildung.

Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lo­ vastatin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallen­ steinbildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cholesterolkonzentration in der Galle bewirken und damit den sogenannten lithogenen Index, ein Maß für die Wahrschein­ lichkeit der Gallensteinbildung, vermindern. Dies ist be­ schrieben in Gut 31, 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 2% 242-245 [1991].

Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxy­ cholsäure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombination mit be­ kannten Therapien wie beispielsweise der Behandlung mit Urso­ deoxycholsäure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.

Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge­ eignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton menta­ grophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosyn­ these im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essentielle Er­ gosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt des­ halb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.

Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der allge­ meinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit be­ kannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbe­ sondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterolbiosyn­ these eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epoxidase­ hemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanosterol-14α-De­ methylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Keto­ conazol und Fluconazol.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der all­ gemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflü­ gelhaltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Ab­ stracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflü­ gelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung fin­ den, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üb­ lichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rek­ tale und topische Verabreichung einarbeiten.

Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen beispiels­ weise Tabletten, Dragees und Kapseln. Für die rektale Verab­ reichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 0.1 und 200 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Tagesdosis von 1 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben auf­ geteilt.

Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zubereitun­ gen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirk­ stoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Sal­ ben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierungen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirkstoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm For­ mulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulie­ rung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt wer­ den bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topi­ schen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des un­ teren Colons und andere aufgebracht werden.

Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterol­ armer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigneten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirkstoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0.01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0.05 bis 0.5%.

Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt werden. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Legehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Sojabohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0.01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0.05 bis 0.5% zugemischt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen R_f-Werte wurden an Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:

• a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)
• b) Kieselgel 60 F-254

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien:

Beispiel A trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]- cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid

250 mg (1 mmol) trans-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N­ methylcyclohexylamin und 0.3 ml Triethylamin werden in 20 ml Methylenchlorid vorgelegt und 210 mg (1.1 mmol) Chlorameisen­ säure-4-chlorphenylester in wenig Methylenchlorid zugetropft. Es wird über Nacht gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrock­ net und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromato­ graphie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1, v : v) ge­ reinigt. Das erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, mit etherischer Salzsäure versetzt und das Hydrochlorid durch Zugabe von Ether gefällt. Nach Waschen mit Ether und Trocknen erhält man 276 mg (63.1% d.Th.) der Titelverbindung als farb­ loses, amorphes Pulver.
R_f-Wert der freien Base: 0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Me­ thanol = 9 : 1, v : v)
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d₆), Signale bei ppm:
1.5-1.95 (m, 8H), 2.5-2.7 (s + m, 7H), 2.8-3.0 (2s, 3H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H)

Analog werden erhalten:

• 1. trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N- methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat-hydrochlorid, aus N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-methylphenylester; farbloses Pulver; R_f-Wert der freien Base: 0.47 (Aluminiumoxid, Petrolether/Es­ sigsäureethylester = 5 : 1, v : v)
• 2. trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-O-4- fluorphenyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid, aus trans N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclo­ hexylamin und Chlorameisensäure-O-4-fluorphenylester; farblo­ ses Pulver; R_f-Wert der freien Base: 0.34 (Aluminiumoxid, Pe­ trolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v : v)

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte:

Beispiel 1 trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(N-oxido-dimethylaminomethyl)- phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat

500 mg (1.14 mmol) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethyl­ aminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid werden in die freie Base überführt, in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 3 ml 30%igem Wasserstoffperoxid 3 Tage bei 20°C gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Zugabe von Essigsäureethyl­ ester wird abgesaugt und das erhaltene Produkt durch Säulen­ chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1, v : v) gereinigt. Man erhält 120 mg (25.4% d.Th.) der Titelverbin­ dung als farbloses Pulver.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d₆), Signale bei ppm:
1.5-1.95 (m, 8H), 2.55 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 9H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H)

Analog werden erhalten:

• 1. trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat, aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N- methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat-hydrochlorid;
• 2. trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-O-(4-fluorphenyl)-N-methylcarbamat, aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-O-4- fluorphenyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid.

Claims (12)

1. N-Oxide der allgemeinen Formel
in der
m die Zahlen 0 oder 1,
n die Zahlen 1 oder 2,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylengruppe, eine C_2-8-Alkenylen- oder C_2-8-Alkiny­ lengruppe, wobei eine ungesättigte Gruppe nicht direkt an den Rest Y gebunden ist,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R² eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei eine Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung iso­ liert ist, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauer­ stoffatom ersetzt sein kann,
R³ bis R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylgruppen,
R⁷ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R⁸ eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Tri­ fluormethyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylengruppe,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe,
R² eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkenylgruppe oder eine C_1-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-glied­ rigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoff­ atom ersetzt sein kann,
R³ bis R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Methylgruppen,
R⁷ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkenylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stick­ stoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R⁸ eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtyl­ gruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R² eine Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring,
R³ bis R⁶ Wasserstoffatome,
R⁷ eine Methylgruppe,
R⁸ eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
deren Gemische und deren Salze.

4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:

• 1. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(N-oxido-dimethylamino­ methyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
• 2. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxidopiperidi­ no-methyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
• 3. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-pyrroli­ dino-methyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
• 4. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(N-oxido-diethylaminome­ thyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
• 5. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-N-methyl- N-allylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
• 6. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-N-methyl- N-propargylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
• 7. trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat und
• 8. trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-O-(4-fluorphenyl)-N-methylcarbamat,

deren Gemische und deren Salze.

5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhi­ bition der Cholesterolbiosynthese, zur Behandlung oder Prophy­ laxe von Hyperlipidämien, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Be­ handlung von Mykosen.

8. Futtermittel für Legehennen, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physio­ logisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege­ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs­ mittel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
m, n und R¹ bis R⁷ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt defi­ niert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X, Y und R⁸ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung anschließend oxidiert wird und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Gemisch der geometrischen Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre En­ antiomeren und Diastereomeren aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure, insbe­ sondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.