DE19822278A1 - Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoff im Gastrointestinaltrakt mit verzögerter Pyloruspassage - Google Patents

Abstract

Eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt mit verzögerter Pyloruspassage in Form eines bei Kontakt mit Magensaft expandierbaren Beutels, der mit einer Polymerhülle aus einer einschichtigen, die Freisetzung eines darin befindlichen Wirkstoffs kontinuierlichen Folie ausgebildet ist, in der sich eine bei Kontakt mit Magensaft gaserzeugende, mit Wirkstoff nicht reagierbare Komponente befindet, ist dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Seite der Polymerhülle mit Wirkstoff beladen ist.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoff im Gastrointestinaltrakt mit ver­ zögerter Pyloruspassage in Form eines bei Kontakt mit Ma­ gensaft expandierbaren Beutels, der mit einer Polymerhülle aus einer einschichtigen Folie oder aus mehrschichtigem La­ minat ausgebildet ist, innen eine bei Kontakt mit Magensaft gaserzeugende, mit Wirkstoff nicht reagierbare Komponente enthält, und dessen Polymerhülle ganz oder teilweise aus ei­ ner wirkstoffhaltigen Schicht in Form einer multipartikulä­ ren Zubereitung besteht, welche Wirkstoff in einem die Freisetzung retardierenden Material, oder von diesem um­ hüllt, enthält.

Bekannt sind gastroretentive Systeme, die aufgrund einer Volumenvergrößerung über einen definierten längeren Zeit­ raum im Magen zurückgehalten werden.

Solche Systeme sind z. B. in US 4,207,890 und DE 44 19 818 beschrieben. Ihre Wirkungsweise beruht im wesentlichen dar­ auf, daß ein Beutel innen mit Wirkstoff versehen wird, der innerhalb eines definierten Zeitraums aufgelöst und in kon­ trollierter Weise in die Umgebung freigesetzt wird. Die Vo­ lumenvergrößerung wird dadurch erreicht, daß sich innerhalb des Beutels auch geeignete, gaserzeugende Substanzen (wie z. B. Natriumhydrogencarbonat) oder Gemische befinden, die bei Eindringen des salzsäurehaltigen Magensafts in den Beu­ tel durch chemische Reaktion ein Gas, z. B. CO₂, freisetzen. Dabei wird der Beutel, der aus einer Membran besteht, quasi aufgeblasen und erreicht eine Größe, die die Passage des Systems in den Zwölffingerdarm verhindert.

Tritt der Magensaft in den Beutel, so wird gleichzeitig Wirkstoff freigesetzt. Dabei kann die Freisetzungscharakte­ ristik des Wirkstoffs durch seine Form z. B. als mikrover­ kapselte Partikel oder durch die Eigenschaften der Membran kontrolliert werden. Sobald der Wirkstoff in den Magensaft im Beutel eingetreten und anschließend durch die Membran­ wand diffundiert und somit in den Mageninhalt gelangt ist, kann er über die Magenschleimhaut oder durch den Darm re­ sorbiert werden. Da das System, wie beschrieben, über einen längeren Zeitraum im Magen verweilt, erfolgt die kontrol­ lierte Wirkstofffreisetzung im Magen über diesen längeren Zeitraum, vorzugsweise bis zu 24 Stunden.

Ein Nachteil derartiger Systeme besteht darin, daß die Be­ ladung der Beutel mit Wirkstoff im technischen Maßstab re­ lativ kompliziert ist. Die Beutel müssen nach Befüllung präzise verschlossen werden, was mit einem hohen techni­ schen Aufwand verbunden ist.

Besonders problematisch ist dabei, daß die Wirkstoffe in die Beutel solcher Systeme in Form pulverisierter oder mi­ kroverkapselter Feststoffe mit einer den Anforderungen pharmazeutischer Qualitätsprodukte entsprechenden Genauig­ keit dosiert werden müssen.

Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß es notwendig ist, diese Beutel in ein Gebilde mit annähernd rundem Quer­ schnitt durch Rollen, Zusammendrücken oder in sonstiger ge­ eigneter Weise so zu verformen, daß sie in Kapseln gefüllt werden können, die der Patient schlucken kann. Gefüllte Beutel nach dem Stand der Technik weisen aber einen un­ gleichmäßigen Querschnitt auf. Bei der Verformung - Rollen, Drücken usw. - entstehen somit unberechenbare Krafteinwir­ kungen, die dazu führen können, daß die Beutel oder die Mi­ krokapseln, in denen sich der Wirkstoff befindet, beschä­ digt werden, und nicht ihre bestimmungsgemäße Funktion übernehmen können.

Eine mögliche Schwäche der Funktionsfähigkeit kann auch darin liegen, daß das System erst dann aktiviert wird, wenn einerseits genügend Magensaft in das Innere des Beutels ge­ langt und auf der anderen Seite durch die Wände dieses Beu­ tels wiederum eine Diffusion der Wirkstoffe zurück in den das System umgebenden Mageninhalt erfolgt ist. Es tritt ei­ ne schwer kontrollierbare und deshalb unerwünschte Zeitver­ zögerung zwischen Einbringung der Kapsel und Resorptionsbe­ ginn ein.

Hinzu kommt, daß es bei der Aktivierung der Gasbildner un­ erwünschte Wechselwirkungen zwischen den Gasbildnern und den Wirkstoffen - die sich zunächst in relativ hoher Kon­ zentration innerhalb des Beutels befinden - geben kann. Ein weiterer gravierender Nachteil beim Stand der Technik ist dadurch gegeben, daß eine Einbettung von Wirkstoff in die Beutelmembran erhebliche Probleme schafft, beispiels­ weise eine thermische Belastung von Siegelnähten bzw. umge­ kehrt eine verminderte Qualität der Siegelnähte, die gerin­ ge Beladungskapazität der Beutelmembran sowie darüber hin­ aus eine unzureichende Kontrolle der Freisetzungsgeschwin­ digkeit von Wirkstoff infolge der Notwendigkeit, die Beu­ telmembran zur genügend schnellen Aufnahme von Magensaft äußerst hydrophil einzustellen.

Ausgehend vom vorgenannten Stand der Technik liegt der Er­ findung die Aufgabe zugrunde, eine gastroretentive, wirk­ stoffhaltige Vorrichtung in Form eines Beutels mit den Vor­ teilen der Expandierbarkeit im Magensaft und infolgedessen verzögerter Pyloruspassage anzugeben, die bei vereinfachter technischer Machbarkeit eine wesentlich verbesserte Kon­ trollierbarkeit der Freisetzungscharakteristik von Wirk­ stoff ohne das Erfordernis einer zunächst primären Diffu­ sion von Magensaft durch die Beutelmembran in das Beutelin­ nere und einer sekundären Diffusion von Wirkstoff aus dem Beutelinneren in die Umgebung bei dadurch bedingter stark hydrophiler Einstellung der Beutelmembran aufweist.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zwar ein Grundprinzip der bestehenden gastroretensiven Systeme ausgenutzt wird, nämlich das "Aufblasen" zur Volumenvergrö­ ßerung des Systems bis zu einer Größe, die den Durchgang in den Zwölffingerdarm ausschließt.

Anders als bei derartigen Systemen wird jedoch erfindungs­ gemäß der Wirkstoff nicht in den Beutel des gastroretenti­ ven Systems eingefüllt, sondern durch Beladung der Beutel­ wände mit Wirkstoff dergestalt eingebracht, daß der Wirk­ stoff aus der Beutelwand in den Mageninhalt diffundiert. Dies kann erfolgen durch Beladung einer entsprechend geeig­ neten Polymerfolie, z. B. Polyurethanfolie oder einer ähnli­ chen geeigneten Folie, die die Beutelwand bildet, direkt bei der Herstellung der Folie, z. B. dergestalt, daß das Po­ lymer mit dem Wirkstoff bzw. eine Wirkstoffzubereitung in einer Masse aufbereitet wird, und daß die Masse in bekann­ ter Weise auf eine geeignete Unterbahn beschichtet sowie die fertige Folie wieder von der Unterbahn entfernt wird. Dabei kann sowohl ein Lösemittel-Beschichtungsverfahren als auch ein Hotmelt-Beschichtungsverfahren gewählt werden. Dies kann auch erfolgen durch Aufbringung einer oder mehre­ rer Beschichtungen auf die Folie, welche die Beutelwand bildet, sei es vor, sei es nach Fertigung des Beutels. Durch eine solche Beladung der Beutelwandfolie selbst oder Beschichtung der Beutelwand statt einer Befüllung entsteht ein sehr flacher Beutel mit einem weitgehend gleichmäßigen Querschnitt. Dadurch wird das Problem der möglichen Beschä­ digung von Beutel oder Wirkstoff bei der Verformung des Beutels in eine Form, die eine Befüllung einer Kapsel er­ laubt, gelöst, weil sich der Beutel durch eine geeignete Verformungseinrichtung definiert rollen oder in sonstiger geeigneter Weise verformen läßt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann Wirk­ stoff bzw. Wirkstoffzubereitung durch Beschichtung der Fo­ lie, aus der der Beutel hergestellt wird, oder des Beutels selbst auf dessen Außenbereich aufgebracht werden, so daß er sich in einer Außenschicht des Beutels oder in begrenz­ ten Bereichen davon befindet.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Be­ schichtung auch auf der Innenseite des Beutels aufgebracht werden, wobei der Beutel aus einer geeigneten Folie, unter Umständen mit entsprechenden Löchern besteht, durch den der Wirkstoff in den Magen diffundieren kann.

Derartige Beschichtungen können mit Vorteil schnell, präzi­ se und vergleichsweise kostengünstig aufgebracht werden, zumal wenn eine kontinuierliche und nicht eine getaktete Dosierung erfolgt.

Der Beutel kann bei dem erfindungsgemäßen gastroretentiven System aus einem mehrschichtigem Laminat bestehen, wobei eine oder mehrere Schichten dieses Systems Wirkstoff in un­ terschiedlichen Konzentrationen enthalten und diesen in dem Fachmann bekannter kontrollierte Weise freisetzen.

Der Beutel kann teilweise - also auf einer Seite - aus ei­ ner hydrophilen Membran da bestehen, wo kein Wirkstoff ein- bzw. aufgebracht ist.

Zur Vermeidung einer unter Umständen nachteiligen hydrophi­ len Einstellung der Beutelmembran ist statt dessen auch ei­ ne problemlos mit bekannten Mitteln machbare und mit ein­ stellbarer Funktionalität ausbildbare Perforation der Beu­ telmembran vorgesehen, die zudem mit Vorteil eine rasche Expansion des Beutels durch steuerbare interne Gaserzeugung gewährleistet.

Die Durchbohrung mit kleinen Löchern hat auch den Vorteil, daß ein etwaiger Überdruck, der in dem System entsteht, oh­ ne weitere Schäden für die Hülle des Beutels abgebaut wer­ den kann.

Die äußeren, wirkstoffhaltigen Schichten können so gestal­ tet werden, wie sie bei transdermalen therapeutischen Sy­ stemen üblich sind, indem eine oder mehrere Reservoir­ schichten gebildet werden, aus denen Wirkstoff aufgrund ei­ ner gesteuerten Diffusion freigegeben wird.

Sie können aber auch, ähnlich mehrschichtigen Tabletten oder Obletten abrasive Schichten aufweisen, die Wirkstoff in unterschiedlicher Konzentration enthalten und sich erst im Laufe der Zeit auflösen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform befinden sich in der abrasiven Schicht mikroverkapselte Wirkstoffe, deren äußere Schicht magensaftresistent ist, und die den Wirkstoff - nach Verlassen des Magens etwa unter dem Ein­ fluß des Gallensekrets oder anderer Verdauungssekrete - frei­ geben. So kann eine Veränderung durch den Magensaft verhindert werden.

Vorstellbar ist auch eine Kombination aus verschiedenen Schichten, das heißt, eine Kombination einer abrasiven, wirkstoffhaltigen Schicht weiter außen und einer festen, den Wirkstoff aus einem Reservoir abgebenden Schicht weiter innen.

Die gasbildende Zubereitung befindet sich beim erfindungs­ gemäßen System im Inneren des Beutels.

In einer bevorzugten Ausführungsform besteht die gasbilden­ de Zubereitung aus einem Plättchen ähnlich einer Oblette oder flachen flexiblen Tablette.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die gas­ bildende Zubereitung durch Beschichtung auf der Innenseite des Beutels aufgebracht.

In einer besonderen Ausführungsform kann der Gasbildner kontrolliert so freigesetzt werden, daß gegen Ende der er­ wünschten Applikationszeit schlagartig ein so hoher Über­ druck entsteht, daß er den Beutel sprengt.

In einer Ausführung der Erfindung werden beide Teile des Beutels mit einem Kleber so zusammengefügt, daß sich die Klebung nach Ablauf der geplanten Anwendungszeit auflöst, so daß die Klebestelle die beiden Seiten des Beutels nicht mehr zusammenhält und der Beutel zusammenfällt.

In einer weiteren Ausführungsform sind Ober- und Unterseite des Beutels aus transdermalen Systemen ähnlichen Reservoir­ schichten gebildet und mit nach bekannten Perforationstech­ niken hergestellten feinsten Löchern perforiert, die z. B. mit Laserstrahlen oder Hochdruck-Flüssigkeitsstrahlen ("Hy­ drojet") derart hergestellt sind, daß der Zutritt von Ma­ gensaft ins innere der Beutel und somit ein vorgesehen ra­ sches Aufblasen ermöglicht wird.

Derartige Beutelsysteme können bevorzugt in der gleichen Art wie ähnliche Beutelsysteme für transdermale Applikation hergestellt werden, z. B. wie in US 3 598 122 (Zaffaroni), gemäß einem Verdrängungsheftverfahren wie in WO 94/26346 (Becher) oder US 5 066 494 (Becher) beschrieben, herge­ stellt werden mit der Maßgabe, daß eine klebende Schicht, wie in diesen Dokumenten beschrieben, nicht vorhanden ist, und daß, wie dargestellt, mindestens eine Seite des Beutels hydrophil oder durchlöchert sein muß.

Claims (14)

1. Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirk­ stoffen im Gastrointestinaltrakt mit verzögerter Pylorus­ passage in Form eines bei Kontakt mit Magensaft expandier­ baren Beutels, der mit einer Polymerhülle aus einer ein­ schichtigen, die Freisetzung eines darin befindlichen Wirk­ stoffs kontrollierenden Folie ausgebildet ist, in der sich eine bei Kontakt mit Magensaft gaserzeugende, mit Wirkstoff nicht reagierbare Komponente befindet, dadurch gekennzeich­ net, daß mindestens eine Seite der Polymerhülle mit Wirk­ stoff beladen ist.

2. Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirk­ stoffen im Gastrointestinaltrakt mit verzögerter Pylorus­ passage in Form eines bei Kontakt mit Magensaft expandier­ baren Beutels, der mit einer Polymerhülle aus einem mehr­ schichtigen Laminat ausgebildet ist, in der sich eine bei Kontakt mit Magensaft gaserzeugende, mit Wirkstoff nicht reagierbare Komponente befindet, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Seite der Polymerhülle mit Wirkstoff in einem die Freisetzung von Wirkstoff retardierenden Material beladen ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Polymerhülle vollständig aus einem für Magensaft und Wirkstoff impermeablen Material besteht, und daß sie eine Perforation mit wenigstens einer Bohrung äu­ ßerst kleinen Durchmessers aufweist, die den Zutritt von Magensaft in das Innere des Beutels ermöglicht.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Polymerhülle auf einer Seite aus einer hydrophilen Membran besteht, die den Zutritt von Magensaft in das Innere des Beutels ermöglicht.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie auf einer Seite aus einem für Magensaft und Wirkstoffimpermeablen Material besteht, und daß dieses Material eine Perforation mit wenigsten einer Bohrung äu­ ßerst kleinen Durchmesser aufweist, die den Zutritt von Ma­ gensaft in das Innere des Beutels ermöglicht.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Polymerhülle auf einer Seite aus einer hydrophilen Membran besteht, die den Zutritt von Magensaft in das Innere des Beutels ermöglicht, und auf der anderen Seite aus einem für Magensaft und Wirkstoff impermeablen Material, wobei dieses Material eine Perforation mit wenig­ stens einer Bohrung äußerst kleinen Durchmessers aufweist, die den Zutritt von Magensaft in das Innere des Beutels er­ möglicht.

7. Vorrichtung nach einem oder mehreren der vorhergehen­ den Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Perforation um feinste, mittels Laserstrahlen oder Hoch­ druck-Flüssigkeitsstrahlen erzeigte Löcher handelt.

8. Vorrichtung nach einem oder mehreren 1, 2, 3, 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Löcher Durchmesser im Bereich zwischen 10 µm und 100 µm, bevorzugt von etwa 50 µm aufweisen.

9. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das die Freisetzung von Wirkstoffen retardierende Material aus einer multipartiku­ lären Zubereitung besteht, welche wirkstoffhaltige Partikel in Form von Pellets, Pulvern, Granulat, Mikrokapseln oder Nanopartikeln enthält, wobei die Retardierung der Freiset­ zung von Wirkstoff durch deren Umhüllung mit einer fett- oder wachsartigen Substanz bzw. oder durch Einbettung in im Magensaft mit Verzögerung zerfallenden Trägermaterial er­ folgt.

10. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerhülle im äu­ ßersten Bereich wenigstens eine Reservoirschicht besitzt, aus der Wirkstoff aufgrund einer gesteuerten Diffusion freigegeben wird.

11. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerhülle im äu­ ßeren Bereich wenigstens eine abrasive Schicht aufweist, die Wirkstoff enthält und sich erst mit zeitlicher Verzöge­ rung auflöst, und daß mehrere derartige Schichten Wirkstoff in unterschiedlicher Konzentration enthalten.

12. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in einer abrasiven Schicht mikroverkapselte Wirkstoffe enthalten sind, deren äußere Hülle magensaftresistent ist, und die den Wirkstoff nach Verlassen des Magens etwa unter dem Einfluß von Gal­ lensekret oder anderer Verdauungssekrete freigeben.

13. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die gaserzeugende Kom­ ponente ein im Inneren des Beutels befindliches Plättchen ähnlich einer biegsamen Oblette oder flachen, biegsamen Tablette ist.

14. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Beutel mit zwei Flächenteilen ausgebildet ist, die mittels eines Klebers in der Art zusammengefügt sind, daß sich die Klebung nach Ab­ lauf einer vorgegebenen Anwendungszeit im Magensaft auflöst und der Beutel zusammenfällt.