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DE19816889A1 - Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE19816889A1
DE19816889A1 DE1998116889 DE19816889A DE19816889A1 DE 19816889 A1 DE19816889 A1 DE 19816889A1 DE 1998116889 DE1998116889 DE 1998116889 DE 19816889 A DE19816889 A DE 19816889A DE 19816889 A1 DE19816889 A1 DE 19816889A1
Authority
DE
Germany
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piperazinyl
dihydro
oxoethyl
acetyl
cyclopentyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE1998116889
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English (en)
Inventor
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Gerhard Mihm
Henri Doods
Klaus-Dieter Willim
Juergen Krause
Heike-Andrea Wieland
Gerd Schnorrenberg
Franz Esser
Horst Dollinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Piperazinderivate der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R·1·, R·3·, R·4·, B, C und Z wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle blutdrucksenkende Wirkstoffe darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Piperazinderi­ vate der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver­ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen, insbesondere jedoch die Methylgruppe, die Diphenylmethyl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 11-yl- oder 5,10-Dihydro-11(11H)-oxodibenzo[b,e][1,4]diazepin- 5-yl-Gruppe,
Z die Carbonylgruppe, eine über den Methylenteil an die Pipera­ zingruppe gebundene -COCH2- Gruppe oder die Einfachbindung,
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zu­ sammen eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoff­ atomen,
B die Einfachbindung, die zweiwertigen Reste der Aminosäuren Glycin, Lysin, Phenylglycin oder Phenylalanin, wobei die Amino­ säure Glycin am N2-Atom durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe substituierte Phenylmethylgruppe, die Aminosäure Lysin am N6-Atom durch eine Phenylmethoxycarbonyl­ gruppe und die Aminosäure Phenylalanin in 2-, 3- oder 4-Stel­ lung des Phenylteils durch eine Cyano- oder Aminoiminomethyl­ gruppe oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe und in 3- und 5-Stellung jeweils durch ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, substituiert sein können,
C die Gruppe -NR5R6, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Posi­ tion durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, und
R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe, eine gege­ benenfalls durch eine Cyano- oder Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte 1,2-Dihydro-3,5(4H)­ dioxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl-Gruppe oder durch eine 4-(Di­ phenylmethyl)-1-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Cyano- oder Aminoimino­ methylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellen,
oder, sofern B nicht die Einfachbindung darstellt, eine Hy­ droxygrupppe oder eine Alkoxgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato­ men, beispielsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder 1-Me­ thylethoxy-Gruppe.
Die vorliegende Erfindung betrifft achirale Verbindungen, so­ fern in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 die Gruppe B eine Einfachbindung oder den zweiwertigen Rest der Aminosäure Glycin bedeutet. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Race­ mate und deren einzelne Enantiomere, sofern in Verbindungen der allgemeinen Formel I die Gruppe B eine verzweigte Aminosäure darstellt und deren asymmetrisches Kohlenstoffatom das einzige Chiralitätselement ist oder sofern zwar B achiral ist, das Mo­ lekül aber an anderer Stelle, z. B. im Rest R1, ein Chirali­ tätselement enthält. Die Erfindung umfaßt aber auch die einzel­ nen diastereomeren Antipodenpaare sowie deren Gemische, die dann vorliegen, wenn eine unter die allgemeine Formel I fallen­ de Verbindung zwei oder mehr als zwei Chiralitätselemente ent­ hält. Besonders bevorzugt werden die unter die allgemeine For­ mel I fallenden Verbindungen, die innerhalb der Partialstruktur der Gruppe B durch den Rest einer verzweigten Aminosäure cha­ rakterisiert und L- bzw. (S)-konfiguriert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle NPY- antagonistische Eigenschaften auf. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, de­ ren Verwendung und deren Herstellung.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 die Diphenylmethyl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]aze­ pin-11-yl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodi­ azepin-11-yl- oder 5,10-Dihydro-11(11H)-oxodibenzo[b,e][1,4]­ diazepin-5-yl-Gruppe,
Z die Carbonylgruppe oder die Einfachbindung,
R3 und R4 zusammen eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
B die zweiwertigen Reste der Aminosäuren Glycin, Phenylglycin oder Phenylalanin, wobei die Aminosäure Glycin am N2-Atom durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe sub­ stituierte Phenylmethylgruppe substituiert sein kann und die Aminosäure Phenylalanin in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenyl­ teils durch eine Cyano- oder Aminoiminomethylgruppe oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe und in 3- und 5-Stellung je­ weils durch ein Bromatom substituiert sein können,
C die Gruppe -NR5R6, in der
R5 ein Wasserstoffatom und
R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung durch eine Hydroxy­ gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cyano- oder Amino­ iminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebe­ nenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte 1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl-Gruppe oder durch eine 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl-Gruppe substitu­ iert sein kann,
oder eine Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind solche, in denen
R1 die Diphenylmethyl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]aze­ pin-11-yl- oder 5,10-Dihydro-11(11H)-oxodibenzo[b,e][1,4]dia­ zepin-5-yl-Gruppe,
Z die Carbonylgruppe oder die Einfachbindung,
R3 und R4 zusammen die Tetramethylengruppe,
B den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Cyano- oder Ami­ nominomethylgruppe substituiert sein kann, und
C die (3-Phenylpropyl)amino-, [3-[4-(Diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]propyl]amino-, [2-[1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphe­ nyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]amino- oder (2-Hydroxyethyl)­ amino-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise fol­ gende genannt:
N-[4-Aminoiminomethyl)phenyl]-1-[2[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanacetamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-ala­ ninamid
(R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phe­ nylpropyl)-alaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz- [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[[5,10-dihydro-11(10H)-oxo­ dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)alaninamid
3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)­ oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopen­ tyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
3-[4-Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[[5,10-dihydro- 11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]diazepin-s-yl]carbonyl]-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-ala­ ninamid
(R,S)-N2-[[1-[2-[4-[Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(2-phenylethyl)-lysinamid
N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpro­ pyl)-phenylalaninamid
(S)-N2-[[1-[2-[4-[[5,10-Dihydro-11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]­ diazepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-phenylalaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-alaninmethylester
N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpro­ pyl)-L-phenylglycinamid
(S)-N2-[[1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cycpentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-phenylglycinamid
(S)-N2-[[1-[2-[4-[5,10-Dihydro-11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]dia­ zepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-phenylglycinamid
3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester
(R,S-3-4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pi­ perazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[3-[4-diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]propyl]-alaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl-]alanin­ amid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]­ propyl]-N2-[[1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]cyclopen­ tyl]acetyl]-alaninamid
(R,S)-N-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentanacetamid
(R,S)-N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-[5,11-di­ hydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]-N-(3-phenylpropyl)-cyclopentanacetamid
N-[[-4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-(diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(3-phenylpropyl)-cyclopen­ tanacetamid
(R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[3- [4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-alaninamid
(R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[3-[4-(diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]propyl]-N2-[[1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxo­ ethyl]cyclopentyl]acetyl]-alaninamid
(R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-glycinmethylester
(R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin
(R,S)-N-(4-Cyanphenyl)-1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(3-phenylpro­ pyl)-cyclopentanacetamid
(R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-glycin
N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-(diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(2-phenylethyl)-cyclopentan­ acetamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4- triazol-4-yl] ethyl]-alaninamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)- dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid
3-(4-Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)- oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5 (4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid
(R,S)-3-[4-Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2- dihydro3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]­ ethyl]-alaninamid
N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[3-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl)propyl]-glycinamid
(R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)­ propyl]-glycinamid
(R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-glycinamid
N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro- 3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-glycin­ amid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(2-hydroxyethyl)alaninamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(2-hydroxyethyl)-ala­ ninamid
(R,S)-3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N2-[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3- phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3, 5(4H)-dioxo-diphenyl- 3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-glycinamid
(R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3- phenylpropyl)-glycinamid
3-(4-Cyanphenyl-N2[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-[5,11- dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]-N-(2-phenylethyl)-cyclopentanacetamid
(R,S)-N-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-glycinamid
(R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11- yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2- dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4- yl]ethyl]-glycinamid
1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-[2-[1,2- dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4- yl]ethyl]-cyclopentanacetamid
(R,S)-1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2- diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-cyclopentanacetamid
3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-alaninmethylester
(R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N- (3 -phenylpropyl)-alaninamid
3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester
3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester
N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]-glycinmethylester
3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxopy­ rido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]acetyl]-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihy­ dro-6(6H)-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]acetyl]-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)- alaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxopentyl]-ala­ ninmethylester
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1,5-dioxopentyl]-alaninmethylester
3-(4-Cyanphenyl)-N,N-diethyl-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxo­ dibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1,5-dioxopentyl]-ala­ ninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N,N-diethyl-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxo­ dibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3, 3-dimethyl-1,5-dioxo­ pentyl]-alaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxopentyl]-N- propylalaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1,5-dioxopentyl]-N-propylalanin­ amid
3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)- oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5-di­ oxopentyl]-N-propylalaninamid
N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N6-(phenylmethoxy­ carbonyl)-lysinmethylester
und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzi­ piell bekannten Methoden hergestellt, wobei besonders aus der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) abgeleitete Verfahren angewandt werden. Als Aminoschutzgruppen können die in Houben-Weyl, Methoden der Or­ ganischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen verwendet werden, wo­ bei Urethanschutzgruppen, wie z. B. die Fluorenylmethoxycarbo­ nyl-, Phenylmethoxycarbonyl - oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe bevorzugt werden. Eventuell in der Seitenkette des Restes B der Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhandene funktionelle Gruppen werden zur Verhinderung von Nebenreaktionen durch ge­ eignete Schutzgruppen (siehe z. B.: G.B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35,161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) zusätzlich geschützt. Dabei ist besonders darauf zu achten, daß für den Schutz der α-Amino- und der Seitenketten-Aminogruppe sogenannte orthogonale Kombinatio­ nen von Schutzgruppen verwendet werden, z. B.:
Schutz des N (Seitenkette)
Nα-Schutz
p-Toluolsulfonyl Phenylmethoxycarbonyl
tert.Butyloxycarbonyl@ Phenylmethoxycarbonyl (4-Methoxyphenyl)methoxycarbonyl
tert.Butoxycarbonyl@ Adamantyloxycarbonyl@ Biphenylylisopropyloxycarbonyl@ Isonicotinoyloxycarbonyl@ o-Nitrophenylsulfenyl@ Formyl@ tert.Butoxycarbonyl Phenylmethoxycarbonyl
p-Toluolsulfonyl@ o-Nitrophenylsulfenyl@ Biphenylylisopropyloxycarbonyl@ 9-Fluorenylmethoxycarbonyl@ Acetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.Butyloxycarbonyl
(2-Chlorphenyl)-methoxycarbonyl,@ (4-Chlor-phenyl)methoxycarbonyl,@ 4-(Nitrophenyl)methoxycarbonyl, Phthaloyl
Statt Aminogruppen im Rest R2 zu schützen, können auch Präcur­ sor-Funktionen tragende, in der Seitenkette insbesondere durch Nitro oder Cyan substituierte Aminosäuren bzw. deren Derivate eingesetzt werden, beispielsweise 6-Nitro-norleucin, 2-(3-Cyan­ propyl)-glycin oder 3-(3-Cyanphenyl)-alanin, und in einer spä­ teren Reaktionsstufe und nach prinzipiell literaturbekannten Verfahren in die gewünschten Lysin- oder [(Aminoiminomethyl)­ phenyl]alanin-Derivate übergeführt werden.
Die basischen Funktionen in der Seitenkette von nicht käufli­ chen α-Aminosäuren, die beispielsweise durch (Aminoiminome­ thyl)-Gruppen charakterisiert sind, können in gleicher Weise geschützt werden, wie das für den Seitenkettenschutz von Argi­ nin und seinen Derivaten bekannt ist (siehe auch M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988, S. 94-97); als Schutzgruppen für die (Aminoiminomethyl)-Gruppe besonders ge­ eignet sind die p-Toluolsulfonyl-, Mesitylensulfonyl(Mts-)-, Methoxytrimethylphenylsulfonyl(Mtr-)-, 2,2,5,7,8-Pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl(Pmc-)-, Pentachlorphenoxycarbonyl- und Ni­ tro-Schutzgruppe.
Zur eigentlichen Kupplung werden die aus der Peptidchemie be­ kannten Methoden (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organi­ schen Chemie, Bd. 15/2) angewandt. Bevorzugt verwendet werden Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diiso­ propylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl­ uroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoni­ umhexafluorophosphat (BOP). Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzo­ triazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihy­ dro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Racemisierung gewünsch­ tenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindig­ keit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupp­ lungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methyl-pyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern zusätzliche Hilfsbasen erforderlich sind, wird N-Ethyl-diisoproylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfah­ ren" (siehe auch: M. Bodanszky, Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; N. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor­ zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutyl­ ester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebenenfalls N2-geschützten oder N2-substituierten b-Amino­ säure und dem Kohlensäuremonoisobutylester hergestellt wird. Die Synthese dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vor­ stehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C.
Eventuelle in der α-Aminosäureseitenkette vorhandene und im Endprodukt nicht mehr erforderliche Schutzgruppen werden nach Aufbau des N- und C-terminal substituierten Aminosäurederivats abschließend mit geeigneten, im Prinzip gleichfalls literatur­ bekannten Reagenzien abgespalten, und zwar Arylsulfonyl- und Hetarylsulfonyl-Schutzgruppen bevorzugt acidolytisch, d. h. durch Einwirkung von starken Säuren, bevorzugt Trifluoressig­ säure, Nitro- und Arylmethoxycarbonylschutzgruppen hydroge­ nolytisch, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Pal­ ladiummohr und unter Verwendung von Eisessig als Lösemittel. Enthält das Substrat gegen Hydrogenolyse empfindliche Funktio­ nen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Iod, eine Phe­ nylmethanol- oder Hetarylmethanol-Funktion oder eine andere Benzylheteroatom-Bindung, insbesondere eine Benzyl-Sauerstoff- Bindung, so gelingt die Abspaltung der Nitrogruppe auch nicht­ hydrogenolytisch, z. B. mit Zink/2 N Trifluoressigsäure (siehe auch:
A. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, Tom. 85 (3), 327-332 [1975]; C.A. 83, 206526y [1975]), mit Zinn(II)-chlorid in 60%iger wässeriger Ameisensäure (siehe auch: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299), mit Zink in Gegenwart von Es­ sigsäure (s. auch: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 42 (12) 1800-1816 (1989)) oder überschüssigem wässerigem 20%igem Titan(III)-chlorid in wässerigem Methanol und in Gegenwart von wässerigem Ammonium­ acetat-Puffer bei 24°C (siehe auch: R.M. Freidinger, R. Hirsch­ mann und D.F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25), 4800-4803 [1978]).
In der Seitenkette der b-Aminosäure gegebenenfalls vorhandene Präcursor-Funktionen können gleichfalls abschließend durch Hy­ drogenolyse in die gewünschten Aminofunktionen übergeführt wer­ den; Nitrobutylgruppen ergeben dabei unter dem Chemiker geläu­ figen Bedingungen Aminobutylgruppen, die Cyanpropylgruppe geht gleichfalls in die Aminobutylgruppe über.
Nitrilfunktionen können statt dessen auch mit gegenüber sonsti­ gen im Molekül enthaltenen kritischen Funktionen, insbesondere Amidgruppen, selektiven komplexen Hydriden reduziert werden (siehe auch: J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", VCH Publishers Inc., 1991, S. 132ff.), z. B. mit Natriumborhydrid in Methanol und in Ge­ genwart von Cobalt(II)-chlorid, mit Natriumborhydrid in Tetra­ hydrofuran in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder mit Tetra­ kis-(n-butyl)-ammoniumborhydrid in Dichlormethan; auch die Re­ duktion aliphatischer Nitrofunktionen zur primären Aminofunk­ tion ist mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Zinn(II)-chlorid oder Kupfer(II)-acetylacetonat möglich, ohne daß die in Verbin­ dungen vom Typ I vorhandenen Carboxamidgruppen angegriffen wer­ den (siehe auch: J. Seyden-Penne, ibid. S. 137ff.).
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge­ meinen Formel I sind die folgenden Verfahren besonders geeig­ net:
a) Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in der
R1, R3, R4 und Z wie eingangs definiert sind und
X die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlen­ stoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituier­ te Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder den 1H- Imidazol-1-yl-Rest bedeutet,
mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel III,
H-B-C, (III)
in der
B und C wie eingangs definiert sind und, falls nötig, anschlie­ ßende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcur­ sor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Bedeutet in der allgemeinen Formel II X die Hydroxygruppe, dann werden die oben ausführlich diskutierten, aus der Peptidchemie bekannten Kupplungsmethoden verwendet, insbesondere unter Be­ nutzung der erwähnten Kupplungsreagenzien DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP, oder es wird nach der gemischten Anhydridmethode ver­ fahren.
Bedeutet in der allgemeinen Formel II X ein Halogenatom, den 1H-Imidazol-1-yl-Rest, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung unter Schotten-Baumann- oder Einhorn- Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Re­ aktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcar­ bonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielswei­ se Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diaza­ bicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden. Transacylierungsreaktionen mit den unter die allgemeine Formel II fallenden Imidazoliden wer­ den bevorzugt unter wasserfreien Bedingungen und in Abwesenheit von Hilfsbasen durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer Einfachbindung besitzt:
Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
in der
R1, R3, 4 und Z wie eingangs und X wie unter a) definiert sind und B die eingangs angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der ei­ ner Einfachbindung besitzt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V,
H-C (V),
in der C wie eingangs definiert ist, und, falls nötig, an­ schließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfah­ ren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be­ kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Ist die verwendete Ausgangsverbindung IV enantiomerenrein, so muß, selbst wenn X die Hydroxygruppe bedeutet, beim Kupplungs­ schritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel mit einer quantitativen Racemisierung gerechnet werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der C die eingangs angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Hydroxy-Gruppe besitzt:
Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
R1-Z-N N-H, (VI)
in der
R1 und Z wie eingangs definiert sind,
mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel VII,
in der
B, R3 und R4 wie eingangs und X wie unter a) definiert sind und C die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der der Hy­ droxygruppe besitzt, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung erfolgt unter den in Verfahren a) beschriebenen Bedingungen
d) Umsetzung von Halogenverbindungen der allgemeinen Formel VIII,
R1-Z-Hal, (VIII)
in der
R1 und Z wie eingangs definiert sind und Hal ein Halogenatom, bevorzugt das Chlor-, Brom- oder Iodatom, bedeutet, mit Pipera­ zinderivaten der allgemeinen Formel IX,
in der
R3, R4, B und C wie eingangs definiert sind, und
falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend be­ schriebenen Verfahren.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Tempe­ raturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des Lösungsmit­ tels, vorzugsweise in Gegenwart einer Hilfsbase, sofern Z nicht die Einfachbindung bedeutet. Als Lösemittel kommen beispiels­ weise chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chlo­ roform oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole, wie Ethanol, Methanol oder Isopropanol, des weiteren Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrro­ lidon oder deren Gemische in Betracht. Als Hilfsbasen seien beispielsweise tertiäre organische Basen, wie Triethylamin, N- Methylpiperidin, Diethylanilin, Pyridin und 4-(Dimethylamino)- pyridin oder anorganische Basen, wie Alkalimetall- oder Erdal­ kalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, -hydroxide oder -oxide genannt. Gegebenenfalls kann die Reaktion durch Zusatz von Alkalimetalliodiden beschleunigt werden. Die Reaktionszei­ ten betragen je nach Menge und Art des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel IX zwischen 15 Minuten und 80 Stunden.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Aminoimi­ nomethylgruppe substituiert ist, bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel X,
in der
R1, R3 1 R4 1 C und Z wie eingangs definiert sind und B1 den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Cyanogruppe substi­ tuiert ist, bedeutet,
mit Alkoholen der allgemeinen Formel XI,
R5-OH, (XI)
in der
R5 wie eingangs definiert ist, und anschließende Behandlung mit Ammoniak.
Die erste Stufe der Umsetzung wird vorzugsweise in einem Al­ kohol der allgemeinen Formel XI als Lösungsmittel, z. B. in Me­ thanol oder Ethanol, in Gegenwart von trockenem Chlorwasser­ stoff und in Abwesenheit von Wasser bei Temperaturen zwischen -30°C und +40°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C, durchgeführt, wo­ bei die Iminoester, die bei dieser sauren Variante in Form ihrer Hydrochloride anfallen, in der Regel nicht gereinigt, sondern in der zweiten Stufe direkt durch Behandlung mit Ammo­ niak und bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetempera­ tur des Lösemittels in die gesuchten Verbindungen der allgemei­ nen Formel I übergeführt werden (siehe auch: A. Pinner und F. Klein, Chem. Ber. 10, 1889 [1877]; A. Pinner, "Die Iminoäther und ihre Derivate", Oppenheim, Berlin, 1892; R. Roger und D.G. Neilson, Chem. Rev. 61, 179 [1961]; G. Wagner und J. Wunder­ lich, Pharmazie 31, 766 [1976]; G. Wagner, B. Voigt, D. Danicke und T. Liebermann, Pharmazie 31, 528 [1976]; R.R. Tidwell, L.L. Fox und J.D. Geratz, Biochim. Biophys. Acta 445, 729 [1976]; T. Pantev und R. Georgieva, Farmatsiya (Sofia) 29, 1 [1979]). Die Iminoester entstehen auch in Form ihrer freien Basen bei der basenkatalysierten Addition von Alkoholen der allgemeinen For­ mel XI an die Nitrile der Formel X. Als basische Katalysatoren dienen bevorzugt die den verwendeten Alkoholen entsprechenden Alkalialkoholate; ganz besonders bevorzugt wird die Kombination von Natriummethanolat und Methanol (siehe auch: C. Soula, A. Marsura und C. Luu-Duc, J. Pharm. Belg. 42, 293 [1987]; W.J. Haggerty und W.J. Rost, J. Pharm. Sci. 58, 50 [1969]).
Bei der sauren Variante der Synthese von unter die allgemeine Formel I fallenden Amidinen können in der ersten Stufe statt trockenem Chlorwasserstoff auch andere wasserfreie saure Agen­ zien eingesetzt werden, z. B. Bromwasserstoff, p-Toluolsulfon­ säure oder Schwefelsäure. In der zweiten Stufe, der Umsetzung der erhaltenen Iminoester mit Ammoniak, verwendet man an Stelle von Ammoniak häufig dessen Salze mit schwachen organischen Säu­ ren, z. B. Ammoniumcarbonat oder -acetat.
Bei der alkalischen Variante wird in der zweiten Stufe Ammoniak in der Regel als mineralsaures Salz eingesetzt, z. B. als Hy­ drochlorid; als Lösemittel kann in der zweiten Stufe mit Vor­ teil auch Eisessig verwendet werden.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Aminoimi­ nomethylgruppe substituiert ist, bedeutet:
Hydrogenolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XII,
in der
R1, R3, R4 1 C und Z wie eingangs definiert sind und B2 den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Amino(hydroxyimino)- methyl-Gruppe substituiert ist, bedeutet.
Die Hydrogenolyse wird unter Verwendung von Palladium- oder Nickelkatalysatoren, z. B. Palladium/Tierkohle, Palladiummohr, Palladium/Bariumsulfat oder Raney-Nickel, in geeigneten Löse­ mitteln, wie Ethanol, Methanol, Eisessig, 1,4-Dioxan oder Es­ sigsäureethylester, bei Temperaturen zwischen 0 und +100°C, be­ vorzugt +15°C und +70°C, und einem Wasserstoffdruck von 0,5 bis 200 bar, bevorzugt 1 bis 5 bar, durchgeführt.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Aminoimi­ nomethylgruppe substituiert ist, bedeutet:
Überführung von Nitrilen der- allgemeinen Formel X,
in der
R1, R3 1 R4, C und Z wie eingangs definiert sind und B1 den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Cyanogruppe substi­ tuiert ist, bedeutet,
in Thioamide der allgemeinen Formel XIII
in der
R1, R3, R4, C und Z wie eingangs definiert sind und B3 den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Aminothiocarbonyl­ gruppe substituiert ist, bedeutet,
anschließende Alkylierung einer so erhaltenen Verbindung der Formel XIII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
R5-X2, (XIV)
in der
R5 wie eingangs definiert ist und
X2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfo­ nyloxy-, Alkoxysulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Methylsulfonyloxy-, Me­ thoxysulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt,
oder mit einem Trialkyloxoniumtetrafluoroborat der allgemeinen Formel XV,
(R5)3OBF4, (XV)
in der
R5 wie eingangs definiert ist, und
anschließende Aminolyse.
Die Umsetzungen werden nach literaturbekannten Verfahren durch­ geführt (siehe auch: P. Chabrier und S.H. Renard, C.R. Acad. Sci. Paris 230, 1673 [1950]; Y. Nii, K. Okano, S. Kobayashi und M. Ohto, Tetrah. Lett. 1979, 2517; Hoffmann-La Roche, EP-A- 0 381 033).
Zur Herstellung der Thiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel XIII aus den Nitrilen der allgemeinen Formel X wird die Umset­ zung mit Schwefelwasserstoff in Pyridin und in Gegenwart von gasförmigem Ammoniak oder von Triethylamin, gegebenenfalls auch im Druckautoklaven bevorzugt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt bei +50 bis +60°C (siehe auch: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, ab 1952, Band IX, S. 762). Geeignet ist auch die Umsetzung mit Thioacetamid in mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 80 und 100°C (siehe auch: E.C. Taylor und J.A. Zoltewicz, J. Amer. Chem. Soc. 82 2656 [1960]).
Zur Herstellung der Thioimidsäureester bzw. ihrer Salze aus den Thioamiden der allgemeinen Formel XIII wird die Umsetzung mit Methyliodid bevorzugt. Als Lösemittel kommen Ketone, wie Aceton oder Cyclohexanon, und dipolare, aprotische Lösemittel vom Typ des Dimethylformamids, Dimethylacetamids, N-Methyl-pyrrolidons oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinons oder Gemische davon in Be­ tracht). Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen -20°C und +100°C, bevorzugt bei Raumtemperatur.
Die Aminolyse erfolgt bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung inerter Löse­ mittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemischen davon, und unter Umständen in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkalicarbonaten wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiären Aminen, bevor­ zugt N-Ethyl-diisopropylamin oder Triethylamin.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B den am N6-Atom durch eine Phenylmethoxycarbonylgruppe substituierten zweiwertigen Rest der Aminosäure Lysin bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI,
in der
R1, R3, R4, C und Z wie eingangs definiert sind und B4 den zweiwertigen Rest der Aminosäure Lysin bedeutet, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel XVII,
in der
X3 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Aryloxy­ gruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine p-Nitrophen­ oxygruppe, bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Essigester oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegen­ wart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, wel­ che gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Tempera­ turen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Tempera­ turen zwischen -10 und 60°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I enthalten wenigstens ein Chiralitätszentrum, sofern B den zweiwertigen Rest einer in α-Stellung substituierten Amino­ säure bedeutet. Ist darüber hinaus noch ein weiterer Rest chi­ ral, beispielsweise der Rest R1, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Er­ findung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdrucksflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Pha­ sen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race­ maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umset­ zung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kri­ stallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnut­ zung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, so­ lange dieses einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhält­ nis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der einzelnen diaste­ reomeren Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natrium­ carbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhal­ ten.
Jeweils nur das (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben be­ schriebenen Synthesen mit jeweils einer die entsprechende (S)-konfigurierte Aminosäure enthaltenen Reaktionskomponente durchführt.
Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I er­ forderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln V, XI, XIV, XVII sowie die verwendeten Aminosäuren sind käuflich oder werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt.
Die als Ausgangsverbindungen erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X die Hydroxygruppe darstellt, sind durch Umsetzung entsprechend substituierter Glutarsäurean­ hydride mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
in der
R1 und Z wie eingangs definiert sind, in prinzipiell bekannter Weise leicht zugänglich. Die Verbindungen der allgemeinen For­ mel II, in der X die Bedeutung eines Halogenatoms, einer Alkyl­ sulfonyloxy-, einer gegebenenfalls substituierten Phenylsulfo­ nyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe oder eines 1H-Imidazol- 1-yl-Restes einnimmt, sind hieraus nach bekannten Methoden pro­ blemlos herstellbar.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind aus den käuflichen oder nach bekanntem Vorbild herstellbaren Halogen­ verbindungen der allgemeinen Formel VIII und Piperazin unter den Bedingungen einer Aminolyse-Reaktion herstellbar, z. B. ana­ log dem oben unter d) beschriebenen Verfahren.
Die unter die allgemeine Formel III fallenden Ausgangsverbin­ dungen der allgemeinen Formel IIIa
H-B'-C, (IIIa)
in der
C wie eingangs definiert ist und B' die eingangs für B erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer Einfachbindung hat, sind nach den aus der Peptidchemie bekannten Methoden aus gegebenen­ falls am N2-Atom oder in der Seitenkette geschützten geeigneten Aminosäuren und den käuflichen oder in Analogie zu literatur­ bekannten Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel H-C, (V), leicht erhältlich. In den Gruppen B' oder C der Verbindungen der Formel IIIa vorhandene Schutzgruppen bzw. Präcursorfunktionen werden, wie oben angegeben, erst in einer späteren Reaktionsstufe abgespalten bzw. abgewandelt, z. B. eine Cyangruppe zu einer Aminomethyl- oder Aminoiminomethyl-Gruppe.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in der X die Hydroxygruppe bedeutet, lassen sich beispielsweise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X ein Halogenatom ist, und einer Aminosäure der allgemeinen Formel XVIII,
H-B'-OH, (XVIII)
herstellen, in der
B' die eingangs für B angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Einfachbindung annehmen kann, wobei die Seitenketten der ein­ gangs für B genannten Aminosäurereste auch derart variiert sein können, daß durch Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursorfunktionen in einer späteren Reaktionsstufe die gewünschten Reste B gebildet werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII, in der X die Hydroxygruppe bedeutet, sind durch Umsetzung der entspre­ chend substituierten Glutarsäureanhydride mit α-Aminosäurede­ rivaten der allgemeinen Formel III bzw. Verbindungen der allge­ meinen Formel V gut zugänglich und lassen sich nach literatur­ bekannten Verfahren in solche Ausgangsverbindungen der allge­ meinen Formel VII überführen, in der x ein Halogen, eine Alkyl­ sulfonyloxy-, eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyl­ oxy- oder Naphthylsulfonyloxy-Gruppe oder einen 1H-Imidazol- 1-yl-Rest bedeutet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX sind bei­ spielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der X ein Halogenatom bedeutet, durch Umsetzung mit überschüssigem Piperazin erhältlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind nach den Verfah­ ren a), b), c) und d) erhältlich.
Die als Ausgangsverbindungen erforderlichen Amidoxime der all­ gemeinen Formel XII lassen sich herstellen durch Anlagerung von Hydroxylamin an Nitrile der allgemeinen Formel X.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XVI sind bei­ spielsweise durch reduzierende oder hydrierende Abwandlung ent­ sprechend den oben beschriebenen Methoden zur Umwandlung von Präcursorfunktionen aus Verbindungen der allgemeinen Formel XX,
in der
B5 den zweiwertigen Rest der a-Aminosäuren 2-(4-Nitrobutyl)- glycin bzw. 2-(3-Cyanpropyl)-glycin bedeutet, leicht erhalten. Die Verbindungen,der allgemeinen Formel XX sind ihrerseits un­ ter Verwendung der Aminosäuren 2-(4-Nitrobutyl)-glycin bzw. 2- (3-Cyanpropyl)-glycin beispielsweise entsprechend den oben be­ schriebenen Verfahren a), b), c) oder d) synthetisierbar.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physiolo­ gisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür bei­ spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul­ fonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen Verbindungen der allge­ meinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, ge­ wünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorga­ nischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeu­ tische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additions­ salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Na­ triumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyc­ lohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy­ siologisch verträgliche Salze besitzen NPY-agonistische und/­ oder -antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in NPY-Rezeptorbindungsstudien.
Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu NPY-Rezeptoren wurden Bindungsstudien mit Kanin­ chen-Nierenrindenhomogenat durchgeführt:
Die Nieren werden den Kaninchen entnommen und bei -80°C einge­ froren. Zur Präparation der Nierenrinde werden die Organe auf O°C temperiert. Die isolierten Nierenrindengewebe werden ge­ meinsam in 10 ml Tris-Puffer pro 2 g Gewebe (50 mM Tris; 100 mM NaCl; 5 mM MnCl2; 1 mN EGTA; 0,4 mM PMSF; pH 7,5) homogenisiert und 5 min. bei 1075 × g und 0°C zentrifugiert. Der Überstand wird 25 min. bei 20 000 × g und 0°C zentrifugiert. Das hierbei erhaltene Sediment wird in Puffer resuspendiert und erneut un­ ter obigen Bedingungen zentrifugiert. Das hieraus resultierende Pellet wird in 3 ml Puffer pro 10 ml Ausgangshomogenat resus­ pendiert, mit 10 Hüben gepottert, zu je 0,5 ml portioniert und bei -80°C eingefroren.
Zum Assay wird das eingefrorene Homogenat mit Puffer (wie oben, + 0,1% bis 1,0% BSA; 0,0025% Bacitracin) im Verhältnis 1 : 100 verdünnt.
Je 100 µl des Homogenats werden mit ca. 20 000 cpm [125I]NPY (ca. 20-30 pM) und den entsprechenden Konzentrationen der Test­ substanz für 2 Stunden bei Raumtemperatur (ca. 22°C) in einem Gesamtvolumen von 250 µl inkubiert. Die Inkubation wird durch Zentrifugation (7 min bei 1500 × g) beendet, der Überstand ab­ gesaugt und verworfen, das Pellet mit 250 µl Puffer versetzt, erneut zentrifugiert und vom Überstand getrennt.
Dies an die Rezeptoren des Nierenrindenhomogenats (Pellet) ge­ bundene Radioaktivität wird in einem Gamma-Counter gemessen. Die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 100 nM NPY im In­ kubationsansatz wird als unspezifische Bindung definiert.
Die Auswertung der Dosiswirkungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergesteuerten nicht-linearen Regression nach einem 1-Re­ zeptor-Bindungsstellenmodell, wobei die ermittelten IC50-Werte jene Konzentration der einzelnen Testsubstanzen repräsentieren, bei der die spezifische Bindung von [125I]NPY an den NPY-Rezep­ tor um 50% gehemmt wird.
NPY: Neuropeptid Y
EGTA: 1,2-Bis-(2-aminoethoxyethan)-N,N,N',N'- tetraessigsäure
PMSF: Phenylmethylsulfonylfluorid
BSA: Rinderserumalbumin (Bovine serum albumin).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen Test IC50-Werte ≦ 10 000 nM.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch ver­ trägliche Salze zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankun­ gen, z. B. zur Behandlung des Bluthochdrucks, von myocardialen, cerebralen und renalen Vasospasmen, von pulmonalem Hochdruck, der chronischen Herzinsuffizienz, von coronaren Herzerkrankun­ gen, wie Angina pectoris, Myocardinfarkt und Syndrom X, ferner zur Behandlung von subarachnoidalen Blutungen, des chronischen Nierenversagens, von Tumorerkrankungen wie Phaeochromocytoma, von Hyperthyreoidismus, von Obesitas und Diabetes sowie von Krankheiten des Zentralnervensystems wie Depressionen, Angstzu­ ständen, schließlich zur Verbesserung eingeschränkter kogniti­ ver Funktionen, z. B. bei Morbus Alzheimer.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg/kg Körper­ gewicht, und bei oraler Gabe 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z. B. Blutdrucksenkern, ACE-Hemmern, Diuretika und/oder Kalzium-Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdün­ nungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mi­ krokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrroli­ don, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/­ Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylen­ glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett­ haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemi­ chen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dra­ gees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlorothia­ zid, Hydrochlorothiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclothia­ zid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazapril, Quinapril, Fosinopril und Ramipri1 in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen be­ trägt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohle­ nen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfoh­ lenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Hydrochloro­ thiazid, 125 bis 2000 mg Chlorothiazid, 15 bis 200 mg Ethacrin­ säure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propranolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitren­ dipin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von An­ tikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, bei­ spielsweise durch direkte Markierung mit 1251 oder 1311 in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfs­ mittel in der Neutrotransmitter-Forschung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:
Vorbemerkungen:
"Fp." bedeutet "Schmelzpunkt", "Z." bedeutet "Zersetzung". Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-; 1H-NMR-, in der Regel auch Massenspektren vor. Wenn nicht anderes angegeben, wurden RF-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Arti­ kel-Nr. 5729) und folgender Fließmittelsysteme (jeweils ohne Kammersättigung) bestimmt:
n-Butanol/Eisessig/Wasser = 4/1/1 (v/v/v) (Variante A), Essig­ säureethylester (Variante B),
Essigsäureethylester/Methanol = 9/1 (v/v) (Variante C),
Essigsäureethylester/Methanol/Eisessig = 170/2/1 (v/v/v) (Variante D),
Essigsäureethylester/Methanol/Cyclohexan/Dichlormethan, konz. Ammoniak = 195/57/57/720/7,5 (v/v/v/v/v) (Variante E)
Beispiel 1 N-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pi­ perazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanacetamid-hydrochlorid a) 1-[2-[(4-Cyanphenyl)amino]-2-oxoethyl]cyclopentanessig­ säure
Die Mischung aus 20,0 g (118,9 mMol) 1,1-Cyclopentandiessigsäu­ reanhydrid, 15,45 g (130,78 mMol) 4-Aminobenzonitril und 400 ml Dichlormethan wurde 30 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand durch Verreiben mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht, abgenutscht und mit eiskaltem Diisopropylether gründlich gewa­ schen. Nach dem Trocknen erhielt man 31,4 g (92 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 136-138°C.
b) N-(4-Cyanphenyl)-1-[2-[4-diphenylmethyl)-1-piperazinyl]- 2-oxoethyl]cyclopentanacetamid
Die Mischung aus 2,86 g (10 mMol) 1-[2-[(4-Cyanphenyl)amino]-2- oxoethyl]cyclopentanessigsäure, 2,52 g (10 mMol) 1-(Diphenyl­ methyl)piperazin, 1,91 g (14,1 mMol) HOBt, 3,1 g (15,02 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 50 ml wasserfreiem Dimethyl­ formamid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lö­ semittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Essig­ säureethylester aufgenommen, die erhaltene Lösung nacheinander mit gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser, 10%iger wässeriger Zitronensäurelösung und Wasser ge­ waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Essig­ säureethylester/Diisopropylether/Isopropanol = 48/48/4 (v/v/v) umkristallisiert und ergab nach dem Trocknen im Vakuum 3,25 g (62% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 193-196°C.
c) N-[(4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-1-[2-[4-(diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanacetamid-hydrochlorid
In die mit Petrolether überschichtete Lösung von 1,2 g (2,3 mMol) N-[4-Cyanphenyl-1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanacetamid in 30 ml wasserfreiem Methanol wurde unter äußerer Kühlung mit Eis trockener Chlor­ wasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet, anschließend wurde die Kühlung entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand in möglichst wenig Methanol aufgenommen und durch vorsichtige Zugabe von konzentriertem wässerigen Ammoniak auf pH 9 gebracht. Danach wurde nochmals über Nacht bei Raumtempe­ ratur gerührt. Das vom Lösemittel befreite Produkt wurde mit 100 ml eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (85/15, v/v) verrührt und vom Unlöslichen durch Filtration befreit. Das Filtrat wurde abermals zur Trockene gebracht und dann mit einem Gemisch aus Diisopropylether und Ethanol (95/5, v/v) kri­ stallisiert. Man erhielt 1,0 g (76% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. <236°C und Rf 0,69 (Variante A).
IR (KBr): 1670 cm-1 (Amid-CO, Guanidinium)
MS: (M+H)⁺ = 538.
Beispiel 2 (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-ala­ ninamid-trifluoracetat a) 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-cyclo­ pentanessigsäure
Zu der eisgekühlten Lösung von 3,36 g (20 mMol) 1,1-Cyclopen­ tandiessigsäureanhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran tropfte man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 5 bis 10°C und unter Rühren die Lösung von 5,05 g (20 mMol) 1-(Diphenylme­ thyl)piperazin in 40 ml Trichlormethan. Man hielt noch 5 Minu­ ten bei +5°C und rührte anschließend über Nacht bei Raumtempe­ ratur. Es wurde vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Man erhielt 7,94 g (94% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 67-72°C.
b) (L-(Acetylamino)-α-[(4-cyanphenyl)methyl]-malonsäurediethyl­ ester
Eine aus 8,5 g (0,370 Mol) Natrium und 370 ml wasserfreiem Ethanol frisch bereitete Natriumethylatlösung wurde bei Raum­ temperatur und innerhalb von etwa 15 Minuten zu der aus 73,3 g (0,374 Mol) 4-(Brommethyl)benzonitril, 82 g (0,366 Mol) 97%igem Acetamido-maleinsäurediethylester, 18,3 g (0,11 Mol) Kaliumi­ odid und 1200 ml trockenem Dioxan erhaltenen Mischung zuge­ tropft. Man rührte 30 Minuten bei Zimmertemperatur und erhitzte dann 5 Stunden lang unter Rückfluß. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, erhitzte erneut auf +70°C, filtrierte vom Unlöslichen ab, kühlte das Filtrat auf 15°C und rührte es in 3,2 l Eiswasser ein. Der entstandene Niederschlag wurde ab­ genutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und dann bei +80°C getrocknet. Man erhielt 120 g (99% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 168-170°C.
IR (CH2Cl2): 2225 (C∼N), 1740 (Ester-CO), 1683 (Amid-CO) cm-1
c) (R.S)-3-(4-Cyanphenyl)-alanin-hydrochlorid
123 g (0,37 Mol) a-(Acetylamino)-α-[(4-cyanphenyl)methyl]-ma­ lonsäurediethylester wurden in 330 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 660 ml 3N wässeriger Salzsäure 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die auf +5°C gekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft, zu­ letzt durch azeotrope Destillation mit Xylol von restlicher, anhaftender Salzsäure und Essigsäure völlig befreit. Das er­ haltene Rohpräparat wurde im erforderlichen Volumen Methanol gelöst, heiß filtriert und das Filtrat nach dem Erkalten mit dem gleichen Volumen Diisopropylether sorgfältig verrührt. Das anfallende Kristallisat wurde abgenutscht und bei 80°C getrock­ net. Man erhielt 78,1 g (93% der Theorie) an farblosen Kri­ stallen vom Fp. 215-218°C.
IR (KBr): 2235 (C∼N), 1740 (CO2H) cm-1
d) (R,S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(4-cyanphenyl)-alanin
Zu der Mischung aus 25,5 g (112,5 mMol) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)- alanin-hydrochlorid, 236 ml (236 mMol) 1N Natronlauge und 85 ml tert.-Butanol gab man 25,0 g (114,5 mMol) Di-tert.Butyl-dicar­ bonat und rührte anschließend über Nacht bei Zimmertemperatur. Man verdünnte mit 20 ml Wasser, schüttelte einmal mit 200 ml tert.Butyl-methylether aus und befreite anschließend die wäs­ serige Phase von organischen Lösemitteln durch Destillation im Vakuum. Die wässerige Phase wurde dann mit 20%iger wässeriger Zitronensäure-Lösung angesäuert, worauf man vom Niederschlag abdekandierte und den Rückstand in Diethylether aufnahm. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 21,2 g (65% der Theorie) einer nach dem Verreiben mit Isopropanol/Petrolether (1/1, v/v) kristalli­ sierenden Substanz vom Fp. 142-144°C.
IR (KBr): 2225 (C∼N), 1715 (Ester-CO), 1695 (Amid-CO) cm-1
e) (R,S)-N2-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-cyanphenyl)-N- (3-phenylpropyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 1b), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösemittel an Stelle von Dimethylformamid und unter Zusatz äquimolarer Mengen von 4-Ethylmorpholin, aus (R,S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(4-cyanphenyl)-alanin und Ben­ zenproanamin in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Farblosen Kristalle vom Fp. 150-153°C (Isopropanol).
IR (CH2Cl2): 2225 (C∼N), 1710 (Ester-CO), 1680 (Amid-CO) cm-1
f) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid- trifluoracetat
Zu der von außen mit gestoßenem Eis/Ethanol gekühlten Lösung von 5,7 g (13,99 mMol) (R,S)-N2-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4- cyanphenyl)-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid in 60 ml Dichlorme­ than gab man 60 ml Trifluoressigsäure, ließ anschließend auf Raumtemperatur erwärmen und rührte die Mischung weitere 4 Stun­ den bei dieser Temperatur. Die erhaltene klare Lösung wurde im Wasserstrahlvakuum eingedampft, zweimal mit je 10 ml Wasser und einmal mit 10 ml Toluol versetzt und anschließend jeweils er­ neut zur Trockene gebracht. Das beim Stehenlassen über Nacht kristallisierende Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester- Petrolether (1/1, v/v) umkristallisiert und ergab 5,7 g (97% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 142-145°C.
IR (KBr): 2225 (C∼N), 1675 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 307
g) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]]-N-(3-phenyl­ propyl)-alaninamid-trifluoracetat
Zu der von außen mit gestoßenem Eis/Ethanol gekühlten Lösung von 2,8 g (6,658 mMol) 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]- 2-oxoethyl]-cyclopentanessigsäure in 300 ml Tetrahydrofuran gab man nacheinander 1,56 g (13,2 mMol) N-Ethylmorpholin und 0,925 g (6,77 mMol) Chlorkohlensäureisobutylester. Nach 15-minütigem Rühren unter äußerer Kühlung wurden 2,8 g (6,64 mMol) (R,S)-3- (4-Cyanphenyl)-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid-trifluor­ acetat zugegeben. Man ließ auf Zimmertemperatur erwärmen, ver­ dünnte mit dem doppelten Volumen Essigsäureethylester und wusch das erhaltene Gemisch nacheinander mit je 200 ml 0,5 N Kalium­ hydrogensulfat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung. Die Es­ sigester-Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vaku­ um eingedampft, der verbleibende Rückstand säulenchromatogra­ phisch an Kieselgel (MN-Kieselgel 60, 0.063-0.2 mm, 70-230 mesh ASTM) unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutions­ mittel gereinigt. Man erhielt 1,4 g (26% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf 0,43 (Variante B).
IR (KBr): 2225 (C∼N), 1650 (breit, Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 709
Beispiel 3 (R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]]-N-(3- phenylpropyl)-alaninamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)- N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid in einer Ausbeute von 85% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0,69 (Variante A).
IR (CH2Cl2): 1680 (Amidinium), 1655, 1618 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 727
Beispiel 4 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[i-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid a) (R,S)-1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl)-cyclopentanessigsäure
Hergestellt analog Beispiel 2a) aus 1-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxo­ dibenz[b,e]azepin-11-yl]piperazin und 1,1-Cyclopentandies­ sigsäureanhydrid in einer Ausbeute von 35% der Theorie. Farb­ lose Kristalle vom Fp. 154-157°C (Essigsäureethylester).
b) 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxo-di­ benz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 2g) aus (R,S)-1-[2-[4-[5,11-Di­ hydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]-cyclopentanessigsäure, Chlorkohlensäureisobutylester und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-(3-phenylpropyl)-alaninamidtrifluor­ acetat in einer Ausbeute von 22% der Theorie. Farblose, amor­ phe Substanz vom Rf 0,1 (Variante B) bzw. Rf 0,29 (Variante C).
IR (KBr): 2240 (C∼N), 1665 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 750
Beispiel 5 (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[[5,10-dihydro-11(10H)- oxodibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]- 2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid a) 5,10-Dihydro-5-[(1-piperazinyl)carbonyl]-11H-dibenzo[b,e]­ [1,4]diazepin-11-on
Zu der Lösung von 9,0 g (0,1045 Mol) Piperazin in 200 ml Aceto­ nitril gab man in kleinen Portionen die Suspension von 3,0 g (0,011 Mol) 5-(Chlorcarbonyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo­ [b,e][1,4]diazepin-11-on in 100 ml Acetonitril und rührte das Gemisch anschließend 14 Stunden bei Raumtemperatur. Das Löse­ mittel wurde im Vakuum abgedampft, der verbleibende Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und mit der Lösung von 3,1 g (0,0224 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Wasser gründlich verrührt. Der entstandene Feststoff wurde abgenutscht und mit dem beim Eindampfen der Dichlormethan-Lösung verbliebenen Rückstand vereint. Man löste das Produkt im erforderlichen Vo­ lumen 5N Salzsäure, extrahierte die entstandene Lösung zweimal mit je 100 ml Ethylacetat und sättigte sie anschließend mit fe­ stem Kaliumcarbonat. Man extrahierte erschöpfend mit Dichlor­ methan und erhielt nach üblicher Aufarbeitung der vereiigten Dichlormethan-Phasen 3,0 g (85% der Theorie) eines farblosen Produkts, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe ver­ wendet wurde.
b) 1[2-[4-[[5,10-Dihydro-11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]di­ azepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-cyclo­ pentanessigsäure
Hergestellt analog Beispiel 1a) aus 5,10-Dihydro-5-[(1-pi­ perazinyl)carbonyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on und 1,1-Cyclopentandiessigsäure-anhydrid in einer Ausbeute von 88% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 120-130°C (Methanol).
c) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[[5,10-dihydro-11(10H)- oxodibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]- 2-oxoethyl]-cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alanin­ amid
Hergestellt analog Beispiel 2g) aus 1-[2-[4-[5,10-Dihydro- 11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]carbonyl]-1-pipe­ razinyl]-2-oxoethyl]-cyclopentanessigsäure, Chlorkohlensäure­ isobutylester und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl-N-(3-phenylpropyl)-ala­ ninamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 45% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 133-136°C und Rf 0,11 (Variante B) bzw. Rf 0,245 (Variante C).
IR (CH2Cl2): 2230 (C∼N), 1668, 1615 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 779.
Beispiel 6 3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2- [4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]-cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-ala­ ninamid in einer Ausbeute von 70% der Theorie. Farblose Kri­ stalle vom Fp. 198-204°C und Rf 0,72 (Variante A).
IR (KBr): 1645 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 768
Beispiel 7 (R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[[5,10-di­ hydro-11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]carbonyl]-1-pi­ perazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)- alaninamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus (R,S)-3-[4-Cyanphenyl)-N2- [[1-[2-[4-[[5,10-dihydro-11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]diazepin- 5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]- N-(3-phenylpropyl)-alaninamid in einer Ausbeute von 98% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 186°C (Z.) (Ethanol/Diiso­ propylether 1/9, v/v) und Rf 0,65 (Variante A).
IR (KBr): 1650 (breit, Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ 74552 00070 552 001000280000000200012000285917444100040 0002019816889 00004 74433 = 797
Beispiel 8 (S)-N2-[[1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-(2-phenylethyl)-lysinamid-hydrobromid a) (S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-N6-[(phenylmethoxy)carbonyl]- N-(2-phenylethyl)-lysinamid
Hergestellt analog Beispiel 2g) aus Boc-Lys(Z)-OH, Chlorkohlen­ säureisobutylester und Benzenethanamin in einer Ausbeute von 67% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl.
b) (S)-N6-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-N-(2-phenylethyl)- lysinamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2f) aus (S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-N6-[(phenylmethoxy)carbonyl]-N2-(phenylethyl)-lysin­ amid und Trifluoressigsäure in quantitativer Ausbeute. Das Pro­ dukt wurde ohne völlige Reinigung in der nächsten Stufe verwen­ det.
c) (S)-N2-[[1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentyl]acetyl]-N6-[(phenylmethoxy)carbonyl]-N- (2-phenylethyl)-lysinamid
Hergestellt analog Beispiel 2g) aus 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure, Chlorkohlensäu­ reisobutylester und (S)-N6-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-N- (2-phenylethyl)-lysinamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 36% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 127-130°C (Isopro­ panol/Diisopropylether 1/9, v/v).
d) (S)-N2-[[1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(2-phenylethyl]-lysinamid­ hydrobromid
Zu 20 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gab man unter Rühren 1,4 g (1,78 mMol) (S)-N2-[[1-[2-[4-(Diphe­ nyl-methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N6- [(phenylmethoxy)carbonyl]-N-(2-phenylethyl)-lysinamid und hielt ca. 20 Ninuten bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Koh­ lendioxid-Entwicklung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum ein­ gedampft und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (MN-Kieselgel 60, 0.063-0.2 mm, 78-230 mesh ASTM) unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol 9/1, v/v) als Eluens gereinigt. Man erhielt 0,8 g (61% der Theorie) eines farblosen, langsam kristallisierenden Produkts.
IR (KBr): 1640 (breit, Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 652
Beispiel 9 N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpro­ pyl)-L-phenylalaninamid a) (S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-N-(3-phenylpropyl)-phenyl­ alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 2e) aus Boc-Phe-OH und Benzenpro­ panamin in einer Ausbeute von 98% der Theorie. Farblose Kri­ stalle vom Fp. 109-113°C (Methanol/Wasser 3/1, v/v).
IR (CH2Cl2): 1713 (Ester-CO), 1677 (Amid-CO) cm-1
b) (S)-N-(3-Phenylpropyl)-phenylalaninamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2f) aus (S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-N-(3-phenylpropyl)-phenylalaninamid in einer Ausbeute von 76% der Theorie. Farbloses, langsam kristallisierendes Ma­ terial.
IR (CH2Cl2): 1675, Schulter bei 1690 (Amid-CO) cm-1
c) N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]- N-(3-phenylpropyl)-L-phenylalaninamid
Hergestellt analog Beispiel 2e) aus (R,S)-1-[2-[4-[5,11-Dihy­ dro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentanessigsäure und (S)-N-(3-Phenylpropyl)-phe­ nylalaninamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 60% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 118°C (Z.) und vom Rf 0,14 (Variante B) bzw. 0,29 (Variante C).
IR (KBr): 1660, 1655, 1630 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 726
Beispiel 10 (S)-N22-[[1-[2-[4-[[5,10-Dihydro-11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]­ diazepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopen­ tyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-phenylalaninamid
Hergestellt analog Beispiel 2e) aus 1-[2-[4-[[5,10-Dihydro- 11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4] diazepin-5-yl]carbonyl]-1-pipera­ inyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (S)-N-(3-Phenyl­ propyl)-phenylalaninamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 57% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 111-115°C (Z.) und Rf 0,14 (Variante B) bzw. 0,28 (Variante C).
IR (CH2Cl2): 165 5 cm-1 (Amid-CO)
MS: (M+H)⁺ = 755
Beispiel 11 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-alaninmethylester a) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)alaninmethylester-p-toluol-sulfonat
Das Gemisch aus 2,26 g (9,97 mMol) 3-(4-Cyanphenyl)-alanin-hy­ drochlorid, 3,8 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 50 ml Me­ thanol wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Löse­ mittel wurde im Vakuum entfernt und der verbliebene Rückstand mehrfach mit tert.Butyl-methylether digeriert. Man erhielt 3,0 g (80% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 161-­ 165°C.
IR (KBr): 2235 (C∼N), 1750, 1725 (Ester-CO) cm-1
MS: M1 = 172 (p-Toluolsulfonsäure)
(M2-59)⁺ = 145
b) 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodi­ benz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyli-alaninmethylester
Hergestellt analog Beispiel 2e) aus (R,S)-1-[2-[4-[5,11-Di­ hydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentanessigsäure und (R1S)-3-(4-Cyanphenyl)-alanin­ methylester-p-toluolsulfonat in einer Ausbeute von 79% der Theorie. Farblose hochviskose Substanz vom Rf 0,18 (Variante B) bzw. 0,31 (Variante C).
IR(CH2Cl2): 2230 (C∼N), 1745, 1725 (Ester-CO), 1665 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 648
Beispiel 12 N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)- L-phenylglycinamid a) (S),N2-(tert.Butoxycarbonyl)-N-(3-phenylpropyl)-phenylgly­ cinamid
Hergestellt analog Beispiel 1b), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösemittel an Stelle von Dimethylformamid, aus Boc-Phg-OH und Benzenpropanamin in quantitativer Ausbeute. Farblose Kristalle vom Fp. 100-103°C (Ethanol/Wasser 1 : 1, v/v).
IR(CH2Cl2): 1715 (Ester-CO), 1683 (Amid-CO) cm-1
b) (s)-N-(3-Phenylpropyl)-phenylglycinamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2f) aus (S)-N2-(tert.Butoxycarbo­ nyl)-N-(3-phenylpropyl)-phenylglycinamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 90% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 119-123°C.
IR(KBr): 1670, 1635 (Amid-CO) cm-1
c) N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11- yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3- phenylpropyl)-L-phenylglycinamid
Hergestellt analog Beispiel 2e) aus (R,S)-1-[2-[4-[5,11-Di­ hydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentanessigsäure und (S)-N-(3-Phenylpropyl)-phenyl­ glycinamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 65% der Theo­ rie. Farblose Kristalle vom Fp. 135-138°C (Z.) und Rf 0,95 (Variante A) bzw. 0,32 (Variante C).
IR(CH2Cl2): 1663 (Ester-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 712
Beispiel 13 (S)-N2-[[1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-phenylglycinamid
Hergestellt analog Beispiel 2e) aus 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (S)-N-(3- Phenylpropyl)-phenylglycinamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 70% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0,46 (Variante B).
IR(CH2Cl2): 1668 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 670
Beispiel 14 (S)-N2-[[1-[2-[4-[[5,lo-Dihydro-11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]­ diazepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopen­ tyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-phenylglycinamid
Hergestellt analog Beispiel 2e) aus 1-[2-[4-[[5,10-Dihydro- 11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (5)-N-(3-Phenylpropyl)- phenylglycinamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 35% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0,14 (Variante B) bzw. 0,29 (Variante C).
IR(CH2Cl2): 3430, 3380 (N-H), 1665 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 741
Beispiel 15 3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2- [4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester in ei­ ner Ausbeute von 67% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 212-216°C und Rf 0,63 (Variante A).
IR(KBr): 1650 (breit, Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 665
Beispiel 16 (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[3-[4-(di­ phenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-alaninamid a) 3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propanamin
Die Mischung aus 25,2 g (99,86 mMol) 1-(Diphenylmethyl)-pipera­ zin, 33,0 g (150,7 mMol) 3-Brompropanamin-hydrobromid, 41,5 g (300,3 mMol) Kaliumcarbonat und 500 ml Aceton wurde unter Rüh­ ren 2 Tage unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde in 300 ml Essigsäureethylester aufgenommen, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut im Vakuum zur Trockene gebracht. Das erhaltene Rohpro­ dukt wurde an Kieselgel (MN-Kiesel 60, 0,063-0,2 mm, 70-­ 230 mesh ASTM) säulenchromatographisch unter Verwendung von anfangs Essigsäureethylester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak 90/10/1 (v/v/v), dann Essigsäureethylester/Metha­ nol/konz.wässeriges Ammoniak 70/30/3 (v/v/v) zum Eluieren gereinigt. Man erhielt 25,0 g (81% der Theorie) eines farb­ losen, hochviskosen Öls, das nach längerem Stehen wachsartig erstarrte.
b) (R,S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(4-cyanphenyl)-N-[3-[4- (diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 12a) aus (R,S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-3-(4-cyanphenyl)-alanin und 3-[4-(Diphenylmethyl)-1-pi­ perazinyl]propanamin in einer Ausbeute von 23% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 135-137°C (Diisopropylether).
IR(CH2Cl2): 2230 (C∼N), 1715 (Ester-CO), 1675 (Amid-C=O) cm-1
MS: M⁺ = 581
c) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]propyl]-alaninamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2f) aus (R,S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-3-(4-cycanphenyl)-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]propyl]-alaninamid und Trifluoressigsäure in einer Aus­ beute von 98% der Theorie. Farblose, beim Verreiben mit Diiso­ propylether kristallisierende Substanz.
IR(CH2Cl2): 2230 (C∼N), 1665 (Amid-C=O) cm-1; Salzbanden.
MS: M⁺ = 481
d) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[3-[4- (diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 1b), jedoch unter Zusatz von Triethylamin zur Reaktionsmischung, aus 1-[2-[4-(Diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazi­ nyl]propyl]-alaninamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 56% der Theorie. Farblose, beim Verreiben mit Diisopropylether kristallisierende Substanz vom Rf 0,67 (Variante A).
IR(CH2Cl2: 2230 (C∼N), 1662 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 883
Beispiel 17 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-i-piperazinyl]propyl]- alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus (R,S)-1-[2-[4-[5,11- Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]- 2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)- N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-alaninamid­ trifluoracetat in einer Ausbeute von 51% der Theorie. Farblo­ se, beim Verreiben mit Diisopropylether kristallisierende Sub­ stanz vom Rf 0,67 (Variante A).
IR(CH2Cl2): 2230 (C∼N), 1660 (Amid-CO) cm-1
MS: M+ = 924
Beispiel 18 (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]­ propyl]-N2-[[1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]-alaninamid a) 1-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]cyclopentanessig­ säure
Hergestellt analog Beispiel 1a) aus 1-Methylpiperazin und 1,1-Cyclopentandiessigsäureanhydrid in einer Ausbeute von 79% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 107°C (Diisopropylether).
b) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazi­ nyl]propyl]-N2-[[1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus 1-[2-(4-Methyl-1-pipera­ zinyl)-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(4-Cyan­ phenyl)-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-alanin­ amid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 42% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl vom Rf 0,16 (Variante A).
IR(CH2Cl2): 2230 (C∼N), 1670 (Amid-CO) cm-1
MS: (M⁺H)⁺ = 732
Beispiel 19 (R,S)-N-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]- cyclopentanacetamid-hydrochlorid a) (R,S)-N-(4-Cyanphenyl)-1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxo­ dibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-1-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]piperazin und 1-[2-[(4-Cyan­ phenyl)amino]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure in einer Aus­ beute von 52% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <90°C (Z.) (Diisopropylether).
IR(CH2Cl2): 2225 (C∼N), 1695, 1660 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 561
b) (R,S)-N-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentanacetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus (R,S)-N-(4-Cyanphenyl)- 1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanacetamid in einer Ausbeute von 49% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <200°C (Z.) und Rf 0,67 (Variante A).
IR(KBr): 1650 (breit, Amid-CO) cm-1; Salzbanden.
MS: (M+H)⁺ = 579
Beispiel 20 ,S)-N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-[5,11- dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]-N-(3-phenylpropyl)-cyclopentanacetamid-hydrochlorid a) N-[(4-Cyanphenyl)methyl]benzenpropanamin-hydrochlorid
Zu der Mischung aus 45,9 g (0,339 Mol) Benzenpropanamin, 30,0 g (0,175 Mol) Benzenpropanamin-hydrochlorid, 6,7 g (0,101 Mol) 95%igem Natriumcyanoborhydrid und 500 ml Methanol tropfte man innerhalb von 1 Stunde die Lösung von 22,5 g (0,172 Mol) 4-Cy­ anbenzaldehyd in 200 ml Methanol. Nach 4-tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von konz. wässeriger Salzsäure auf pH 1 gebracht und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde mit Di­ isopropylether, Isopropanol (95/5, v/v) digeriert, der erhal­ tene Kristallbrei abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 34,24 g (69% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. <200°C.
IR(KBr): 2240 (C∼N), cm-1
b) (R,S)-N-[(4-Cyanphenyl)methyl]-1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)- oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N- (3-phenylpropyl)-cyclopentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 12a) aus 1-[2-[4-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentanessigsäure und N-[(4-Cyanphenyl)methyl]benzenpro­ panamin in einer Ausbeute von 54% der Theorie. Farblose, amor­ phe Substanz.
IR(CH2Cl2): 3383 (N∼H), 2230 (C∼N), 1650 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 693
c) (R,S)-N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-[5,11- dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]- 2-oxoethyl]-N-(3-phenylpropyl)-cyclopentanacetamid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus (R,S)-N-[(4-Cyanphenyl)phe­ nyl]methyl]-1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(3-phenylpropyl)-cyclopen­ tanacetamid in einer Ausbeute von 59% der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf 0,70 (Variante A)
IR(CH2Cl2): 1645 (Amid-CO) cm-1; Salzbanden.
MS: (M+H)⁺ = 711
Beispiel 21 N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(3-phenylpropyl)-cyclo­ pentanacetamid a) N-[(4-Cyanphenyl)methyl]-1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]-N-(3-phenylpropyl)-cyclopentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 12a) aus 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-cyclopentanessigsäure und N-[(4- Cyanphenyl)methyl]benzenpropanamin in einer Ausbeute von 34% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl.
IR(CH2Cl2): 2230 (Amid-C∼N), 1645 (Amid-CO) cm-1
b) N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-(diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(3-phenylpropyl)-cyclo­ pentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus N-[(4-Cyanphenyl)methyl]- 1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(3-phe­ nylpropyl)-cyclopentanacetamid in einer Ausbeute von 23% der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf 0,70 (Variante A).
IR(CH2Cl2): 1683 (Amidinium), 1645, 1620 (Amid-CO) cm-1; Salz­ banden.
MS: (M+H)⁺ = 670
Beispiel 22 (R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[3- [4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-alaninamid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus (R,S)-3-(4-(Cyanphenyl)- N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]- alaninamid in einer Ausbeute von 4% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0,42 (Variante A).
MS: (M+H)⁺ = 921
Beispiel 23 (R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[3-[4-(diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-propyl]-N2-[[1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2- oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-alaninamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)]- N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-propyl]-N2-[[1-[2-(4- methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-alaninamid in einer Ausbeute von 58% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0,05 (Variante A).
IR(CH2Cl2): 1675, 1655 (Amid-CO) cm-1; Salzbanden.
MS: (M+H)⁺ = 749
Beispiel 24 (R,S)-N2-[(4-(Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-glycinmethylester
  • a) N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-glycinmethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 20a) aus 4-Cyanbenzaldehyd, Glycin­ methylesterhydrochlorid und Natriumcyanoborhydrid in einer Aus­ beute von 66% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <180°C (Z.).
IR(KBr): Salzbanden 2235 (C∼N), 1750 (Ester-CO) cm-1
b) N2-[[1-(Carboxymethyl)cyclopentyl]acetyl]-N2-[(4-cyanphe­ nyl)methyl]-glycinmethylester
Hergestellt analog Beispiel 1a) aus N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]- glycinmethylester und 1,1-Cyclopentandiessigsäureanhydrid in einer,Ausbeute von 63% der Theorie. Farblose Kristalle, die ohne völlige Reinigung weiterverarbeitet wurden.
c) (R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycinmethylester
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-1-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]piperazin und N2-[[1-(Carboxy­ methyl)cyclopentyl]acetyl]-N2-[(4-cyanphenyl)methyl]-glycin­ methylester in einer Ausbeute von 57% der Theorie. Farblose Kristalle auf Fp. <l20°C (Z.) und Rf 0,18 (Variante B) bzw. 0,35 (Variante C).
IR(CH2Cl2): 3385 (N-H), 2230 (C∼N), 1753 (Ester-CO), 1660 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 647
Beispiel 25 (R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin a) (R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-glycinmethylester
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus (R,S)-1-[2-[4-[5,11-Di­ hydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentanessigsäure und Glycinmethylester-hydrochlorid in einer Ausbeute von 63% der Theorie. Farblose Kristalle (Diisopropylether).
IR(CH2Cl2): 2225 (C∼N), 1735 (Ester-CO), 1685 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 532
b) (R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-glycin
Die Lösung von 2,6 g (4,88 mMol) (R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11- Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]-azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]cyclopentyl]-acetyl]-glycinmethylester in 20 ml Me­ thanol wurde mit 5,5 ml (5,5 mMol) einer 1N wässerigen Natron­ lauge versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man säuerte mit 5,5 ml (5,5 mMol) 1N Salzsäure an, verdünnte den Ansatz mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 200 ml und extra­ hierte anschließend mit dreimal je 50 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden einmal mit 50 ml ei­ ner gesättigten Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde an Kieselgel (MN-Kieselgel 60, 0.063-0.2 mm, 70-230 mesh ASTM) unter Verwendung von anfangs Essigsäureethyl­ ester, dann Essigsäureethylester/Methanol 8/2 (v/v) chromato­ graphisch gereinigt, zuletzt aus Diisopropylether einmal um­ kristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle vom Fp. 103-­ 105°C und Rf 0,88 (Variante A) bzw. 0,26 (Variante D) in einer Ausbeute von 630 mg (25% der Theorie).
IR(CH2Cl2): Salzbanden 3380 (N-H), 1730 (CO2H), 1660, 1635 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 519
Beispiel 26 (R,S)-N-(4-Cyanphenyl)-1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(3-phenylpro­ pyl)-cyclopentanacetamid a) N-(4-Cyanphenyl)-benzenpropanamin
Die Mischung aus 10,0 g (82,57 mMol) 4-Fluorbenzonitril, 34,62 g (0,251 Mol) 98%igem Benzenpropanamin und 120 ml Aceto­ nitril wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die eiskalte Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde in 300 ml Essigsäure­ ethylester aufgenommen, zweimal mit je 100 ml 2N Salzsäure und einmal mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat ge­ trocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether/Petrolether (1/1, v/v) verrieben, abge­ nutscht und bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute an farblo­ sen Kristalle: 4,9 g (25% der Theorie).
b)1-(Carboxymethyl)-N-(4-cyanphenyl)-N-(3-phenylpropyl)- cyclopentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 1a) aus N-(4-Cyanphenyl)-benzen­ propanamin und 1,1-Cyclopentandiessigsäureanhydrid in einer Ausbeute von 40% der Theorie. Farblose Kristalle, die ohne Reinigung weiterverarbeitet wurden.
c) (R,S)-N-(4-Cyanphenyl)-1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxo­ dibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N- (3-phenylpropyl)-cyclopentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 1-(Carboxymethyl)-N-(4- cyanphenyl)-N-(3-phenylpropyl)-cyclopentanacetamid und 1-[5,11- Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]piperazin in einer Ausbeute von 44% der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf 0,29 (Variante B).
IR(CH2Cl2): 3380 (N-H), 2230 (C∼N), 1660 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 680
Beispiel 27 (R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-glycin
Hergestellt analog Beispiel 25b) aus (R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)- methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin­ methylester in einer Ausbeute von 84% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 150-153°C und Rf 0,92 (Variante A) bzw. 0,37 (Variante D).
IR(CH2Cl2): Salzbanden, 3380 (N-H), 2225 (C∼N), 1710 (Carbon­ säure-CO), 1655, 1630 (Amid-CO) cm-1
MS: (M⁺H)⁺ = 634
Beispiel 28 N-[[-4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(2-phenylethyl)-cyclo­ pentanacetamid-hydrochlorid a) N-[(4-Cyanphenyl)methyl]-benzenethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 20a) aus 4-Cyanbenzaldehyd, Benzen­ ethanamin-hydrochlorid und Natriumcyanoborhydrid in einer Aus­ beute von 72% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR(KBr): 2245 (C∼N) cm-1
b) N-[(4-Cyanphenyl)methyl]-1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipe­ razinyl]-2-oxoethyl]-N-(2-phenylethyl)-cyclopentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 1b), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran/Dimethylformamid 5/2 (v/v) als Lösemittel an Stelle von Dimethylformamid, aus 1-[4-(Diphenylmethyl)-1-pipe­ razinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und N-[(4-Cyanphe­ nyl)methyl]-benzenethanamin in einer Ausbeute von 61% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR(CH2C12): 2230 (C∼N), 1645 (Amid-CO) cm-1
c) N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(2-phenylethyl)-cyclo­ pentanacetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus N-[(4-Cyanphenyl)methyl]- 1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(2-phe­ nylethyl)-cyclopentanacetamid in einer Ausbeute von 59% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <140°C und Rf 0,73 (Varianten A).
IR(CH2Cl2): 1680 (Amidinium), 1645, 1615 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 656
Beispiel 29 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz- [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid a) 1,2-Diphenylurazol
Die Mischung aus 50 g (0,38 Mol) Allophansäureethylester und 76,6 g (0,42 Mol) 1,2-Diphenylhydrazin wurde auf 100°C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur belassen und dann nach Zugabe von 100 ml Xylol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destillierte das Lösemittel ab, nahm den Rückstand erneut in 150 ml Xylol auf und ließ kurz aufkochen. Die nach dem Erkalten ausgefallenen Kristalle wurden abge­ nutscht, mit kaltem Xylol gewaschen und im Vakuum bei 50°C ge­ trocknet. Man erhielt 60,0 g (62% der Theorie) an hellgelb ge­ färbten Kristallen vom Fp. 216-218°C.
b) 4-[2-[[(tert.Butoxycarbonyl)amino]ethyl]-1,2-dihydro-1,2- diphenyl-3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-dion
Die Mischung aus 61,3 g (242 mMol) 1,2-Diphenylurazol, 17,6 g (267 mMol) gepulvertem 85%igem Kaliumhydroxid und 400 ml was­ serfreiem Dimethylformamid wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 59,6 g (266 mMol) 1-Brom-2-[(tert.- butoxydarbonyl)amino]ethan rührte man weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 2 l Wasser verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abgenutscht und in 300 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Die Essigester-Lösung wurde zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsul­ fat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 38,0 g (40% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 155-157°C.
IR(CH2Cl2): 1785 (Fünfring-CO), 1730 (Ester-CO) cm-1
MS: M⁺ = 396
c) 4-(2-Aminoethyl)-1,2-dihydro-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-tria­ zol-3,5(4H)-dion-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2f) aus 4-[2-[[(tert.Butoxycar­ bonyl)amino] ethyl]-1,2-dihydro-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol- 3,5(4H)-dion und Trifluoressigsäure in quantitativer Ausbeute. Die nach dem Verreiben mit Diisopropylether/tert.Butanol (95/5, v/v) erhaltenen farblosen Kristalle vom Fp. <85°C (Z.) wurden ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
d) (R,S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(4-cyanphenyl)-N-[2-[1,2- dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]­ ethyl]-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus (R,S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-3-(4-cyanphenyl)-alanin und 4-(2-Aminoethyl)-1,2-dihy­ dro-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-dion-trifluoracetat in einer Ausbeute von 70% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 204-207°C (Methanol).
IR(KBr): 3350 (N-H), 2225 (C∼N), 1790, (Fünfring-CO), 1730 (Ester-CO), 1680, 1660 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 568
e) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo- 1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid­ trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2f) aus (R,S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-3-(4-cyanphenyl)-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2- diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid und Trifluor­ essigsäure in quantitativer Ausbeute. Farblose Kristalle vom Fp. 183-187°C (nach dem Verreiben mit Diisopropylether und tert.Butyl-methylether).
IR(KBr): Salzbanden, 2230 (C∼N), 1780 (Fünfring-CO), 1730 (CO) cm-1
f) 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[11-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodi­ benz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-cyclo­ pentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-di­ phenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 2e), jedoch unter Verwendung von Triethylamin an -Stelle von 4-Ethylmorpholin, aus 1-[2-[4-[5,11- Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-[2- [1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4- yl]ethyl]-alaninamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 77% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 163-166°C und Rf 0,05 (Variante B) bzw. 0,21 (Variante C)
IR(CH2Cl2): 2225 (C∼N), 1780, 1730 (Fünfring-CC), 1665, 1610 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 912
Beispiel 30 (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipe­ razinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro- 3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-ala­ ninamid
Hergestellt analog Beispiel 29f) aus 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3- (4-Cyanphenyl)-N-[2-[1,2-dihydro-3,5 (4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 67% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 112-114°C (Z.) und Rf 0,25 (Variante B).
IR(CH2Cl2): 2220 (C∼N), 1780, 1725 (Fünfring-CO), 1675, 1610 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 870
Beispiel 31 3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphe­ nyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl] ethyl]-alaninamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1- [2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-pipe­ razinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1, 2-dihydro- 3,5(4H)dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-ala­ ninamid in einer Ausbeute von 68% der Theorie. Farblose, amor­ phe Substanz von Rf 0,69 (Variante A).
IR(KBr): Salzbanden, 1780, 1723 (Fünfring-CO), 1645 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 929
Beispiel 32 (R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2- dihydro-3,5 (4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]­ ethyl]alaninamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2- [[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopen­ tyl]-acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0,69 (Variante A).
IR(CH2Cl2): Salzbanden, 1785, 1725 (Fünfring-CO), 1640, 1605 (Amid-CO) cm-1.
MS: (M+H)⁺ = 888
Beispiel 33 N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipe­ razinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-glycinamid a) N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-glycinmethyl­ ester
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 1-(Diphenylmethyl)pipera­ zin und N2-[[1-(Carboxymethyl)cyclopentyl]acetyl]-N2-[(4-cyan­ phenyl)methyl]-glycinmethylester in einer Ausbeute von 75% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl.
IR(CH2Cl2): 2230 (C∼N), 1755, 1740 (Ester-CO), 1650 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 606
b) N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin
Hergestellt analog Beispiel 25b) aus N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]- N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]-glycinmethylester in einer Ausbeute von 55% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <110°C (Z.) (Diisopropylether).
IR(CH2Cl2): 2230 (C∼N), 1650 (Amid-CO) cm-1
c) N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[3-[4- (diphenylmethyl)-1-piperazinyl-propyl]-glycinamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]- N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]-glycin und 3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]- propanamin in einer Ausbeute von 22% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <88°C (Z.) (Diisopropylether) und Rf 0,67 (Variante A).
IR(CH2Cl2): 2225 (C∼N), 1660, 1615 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 883
Beispiel 34 (R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]­ propyl]-glycinamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)­ methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin und 3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propanamin in einer Aus­ beute von 16% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <122°C (Z.) und Rf 0,67 (Variante A)
IR(CH2Cl2): 3380, 3310 (N-H), 2810 (N-Alkyl), 2225 (C∼N), 1660, 1615 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 925
Beispiel 35 (R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-axoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-glycinamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)­ methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin und Benzenpropanamin in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Farb­ lose Kristalle vom Fp. <107°C (Z.) und Rf 0,15 (Variante B) bzw. 0,29 (Variante C).
IR(CH2Cl2): 3380, 3320 (N-H), 2805 (N-Alkyl), 2225 (C∼N), 1660, 1615 (Amid-CO) cm-1
MS: (N+H)⁺ = 751
Beispiel 36 N2-[(4-Cyanphenyl)-methyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-di­ hydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]- glycinamid
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus N2-[(4-Cyanphenyl)me­ thyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]-cyclopentyl]acetyl]-glycin und 4-(2-Aminoethyl)-1,2- dihydro-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-3,5-(4H)-dion-trifluor­ acetat in einer Ausbeute von 50% der Theorie. Farblose Kri­ stalle von Fp. <85°C (Z.) (Diisopropylether) und Rf 0,41 (Variante B).
IR(CH2Cl2): 3300 (N-H), 2225 (C∼N), 1780, 1727 (Fünfring-CO) 1660, 1612 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 870
Beispiel 37 3-(4-cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(2-hydroxyethyl)-alaninamid a) (R,S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(4-cyanphenyl)-N-(2- hydroxyethyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-3-(4-cyanphenyl)-alanin und Ethanolamin in einer Aus­ beute von 88% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 125-128°C.
IR(CH2Cl2): 3615 (O-H), 3430 (N-H), 2230 (C∼N), 1710 (Ester- CO), 1675 (Amid-CO) cm-1
b) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-alaninamid-tri­ fluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2f) aus (R,S)-N2-(tert.Butoxy­ carbonyl)-3-(4-cycanphenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-alaninamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 60% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz, die ohne Reinigung weiterverarbei­ tet wurde.
IR(KBr): Salzbanden, 2230 (C∼N), 1670 (breit, Amid-CO + Trifluoracetat), 1200, 1135, 1065 (CF3) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 234
c) 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxo-di­ benz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-cyclo­ pentyl]acetyl]-N-(2-hydroxyethyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 29f) aus 1-[2-[4-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]- cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-(2-hydroxy­ ethyl)-alaninamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 16% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0,12 (Variante B) bzw. 0,26(Variante D).
IR(CH2Cl2): 2225 (C∼N), 1600, 1610 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 677
Beispiel 38 (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(2-hydroxyethyl)-ala­ ninamid
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(4- Cyanphenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-alaninamid-trifluoracetat in ei­ ner Ausbeute von 42% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 87-91°C (Z.) und Rf 0,05 (Variante B) bzw. 0,39 (Variante D).
IR(CH2Cl2): 3605 (O-H), 3430 (N-H), 2810 (N-Alkyl), 2230 (C∼N) 1670, 1610 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 635
Beispiel 39 (R,S)-3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N- (3-phenylpropyl)-alaninamid a) (R,S)-3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N2-(tert.butoxycar­ bonyl)-alanin
Zu der eiskalten Suspension von 20,3 g (60,06 mMol) (R,S)-3- (4-Amino-3,5-dibromphenyl)-alanin in 345 ml Dioxan/Wasser (2/1, v/v) tropfte man nacheinander 6,1 g (60,28 mMol) Triethylamin und die Lösung von 14,2 g (65,06 mMol) Di-tert.butyldicarbonat in 10 ml Dioxan, wobei man eine Reaktionstemperatur von 0 bis +5°C einhielt. Anschließend rührte man über Nacht bei Zimmer­ temperatur, destillierte das Dioxan im Vakuum ab,nahm den Rückstand in 200 ml Wasser auf und brachte die Mischung durch Zugabe von festem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH zwischen 2 und 3. Man extrahierte erschöpfend mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinten Extrakte über Natriumsulfat, klärte die Lösung mit Aktivkohle und dampfte sie im Vakuum ein. Der Rück­ stand wurde mit 50 ml Ether/Petrolether (1 : 9, v/v) sorgfältig verrieben, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21,7 g (82% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 110-­ 113°C.
IR(CH2Cl2): 3480, 3435, 3385 (N-H), 1715 (Ester CO) cm-1
b) (R,S)-3-(4-Amino-3,5-dibrpmphenyl)-N2-(tert.butoxycarbonyl)- N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 12a) aus (R,S)-3-(4-Amino-3,5-di­ bromphenyl)-N2-(tert.butoxycarbonyl)-alanin und Benzenpropan­ amin in einer Ausbeute von 84% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR(CH2Cl2): 3480, 3430, 3380 (N-H), 1710 (Ester CO) 1680 (Amid-CO) cm-1
c) (R,S)-3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N-(3-phenylpropyl)-ala­ ninamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2f) aus (R,S)-3-(4-Amino-3,5-di­ brompheny)-N2-(tert.butoxycarbonyl)-N-((3-phenylpropyl)-alanin­ amid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 85% der Theorie. Farblose Kristalle (Diisopropylether), die ohne Rei­ nigung weiter verarbeitet wurden.
d) (R,S)-3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N- (3-phenylpropyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 2e) aus 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(4- Amino-3,5-dibromphenyl)-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid-trifluor­ acetat in einer Ausbeute von 70% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR(CH2Cl2): 1675, 1605 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 855/857/859 (Br2)
Beispiel 40 (R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphe­ nyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-glycinamid
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus (R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)­ methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin und 4-(2-Aminoethyl)-1,2-dihydro-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol- 3,5(4H)-dion-trifluoracetat in einer Ausbeute von 54% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <120°C (Z.) und Rf 0,11 (Variante D) bzw. 0,245 (Variante C).
IR(CH2Cl2): 3380, 3300 (N-H), 2225 (C∼N), 1780, 1725 (Fünfring- CO), 1660, 1610 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 912
Beispiel 41 (R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11- yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenyl­ propyl)-glycinamid
Hergestellt analog Beispiel 12a) aus (R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11- Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin und Benzenpropanamin in einer Ausbeute von 9% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
MS: (M+H)⁺ = 636
Beispiel 42 (R,S)-N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-[5,11-di­ hydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]-N-(2-phenylethyl)-cyclopentanacetamid a) (R,S)-N-[(4-Cyanphenyl)methyl]-1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)- oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(2- phenylethyl)-cyclopentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 12a) aus 1-[2-[4-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentanessigsäure und Benzenethanamin in einer Ausbeute von 31% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. <90°C.
IR(CH2Cl2): 3380 (N-H), 2230 (C∼N), 1650 (Amid-Ca) cm-1
MS: (M⁺ = 679.
b) (R,S)-N-[[-4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4- [5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]-N-(2-phenylethyl)-cyclopentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus (R,S)-N-[(4-Cyanphenyl)me­ thyl]-1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(2-phenylethyl)-cyclopentanacet­ amid in einer Ausbeute von 94% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <130°C(Z.) und Rf 0,71 (Variante A).
IR(KBr): Salzbanden, 1650 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 697;
(M+Na)⁺ = 719
Beispiel 43 (R,S)-N-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-glycinamid
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus (R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11- dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin und N-[(4-Cyanphenyl)­ methyl]benzenpropanamin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 33% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <120°C (Z.) und Rf 0,10 (Variante B) bzw. 0,21 (Variante C).
IR(CH2Cl2): 3385 (N-H), 2230 (C∼N), 1660, 1612 (Amid-Ca) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 751
(M+Na)⁺ = 773
Beispiel 44 (R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11- yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-di­ hydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]- glycinamid
Hergestellt analog Beispiel 29f) aus (R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11- Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin und 4-(2-Aminoethyl)-1,2-di­ hydro-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-3,5 (4H)-dion-trifluoracetat in einer Ausbeute von 6% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz vom Rf 0,05 (Variante B) bzw. 0,38 (Variante D).
MS: (M+H)⁺ = 797
Beispiel 45 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-[2-[1,2- dihydro-3,5 (4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]­ ethyl]-cyclopentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und 4-(2-Amino­ ethyl)-1,2-dihydro-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-dion- trifluoracetat in einer Ausbeute von 70% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 82-86°C und Rf 0,41 (Variante B).
IR(CH2Cl2): 1785, 1730 (Fünfring-CO), 1670, 1610 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 698
Beispiel 46 (R,S)-1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2- diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-cyclopentanacetamid
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus 1-[2-[4-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]- cyclopentanessigsäure und 4-(2-Aminoethyl)-1,2-dihydro-1,2-di­ phenyl-3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-dion-trifluoracetat in einer Ausbeute von 33% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 202-205°C und Rf 0,11 (Variante B) bzw. 0,22 (Variante C).
IR(KBr): 3300 (N-H), 1790, 1733 (Fünfring-CO) 1665, 1630 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 739
Beispiel 47 3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-alaninmethylester a) a-(Acetylamino)-α-[(3-cyanphenyl)methyl]-malonsäurediethyl­ ester
Hergestellt analog Beispiel 2b) aus 3-(Brommethyl)benzonitril und α-Acetamido-malonsäurediethylester in einer Ausbeute von 94% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 139-141°C.
b) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-alanin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2c) aus α-(Acetylamino)-α-[(3- cyanphenyl)methyl]-malonsäurediethylester durch Kochen mit wäs­ seriger Salzsäure und Eisessig in einer Ausbeute von 81% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 206°C.
IR(KBr): Salzbanden, 2240 (C∼N), 1735 (Carbonsäure-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 191
(M+NH4)⁺ = 208
(M+H)⁻ = 189
c) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-alaninmethylester-p-toluolsulfonat
Die Mischung aus 4,0 g (17,65 mMol) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)­ alanin-hydrochlorid, 88 ml Methanol und 7,0 g (36,8 mMol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat wurde 24 Stunden unter Rückfluß ge­ kocht. Man entfernte das Lösemittel, nahm den Rückstand in 50 ml Wasser auf und stellte die erhaltene Lösung durch Zusatz von Natriumcarbonat alkalisch. Man extrahierte erschöpfend mit Ether, wusch die vereinigten Etherextrakte je einmal mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknete sie über Natriumsulfat. Der nach dem Entfernen des Lösemittels verblie­ bene Rückstand wurde in 50 ml Ether aufgenommen und durch Zuga­ be von 3,36 g (17,66 mMol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat in das gesuchte Salz übergeführt. Man dekantierte den Ether ab, ver­ rieb den Rückstand mit Isopropanol/tert.Butyl-methylether-Ge­ misch (1/9 v/v) und erhielt 6,3 g (95% der Theorie) an farblo­ sen Kristallen vom Fp. 142-144°C.
IR(KBr): Salzbanden, 2230 (C∼N), 1745 (Ester-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 205
d) 3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodi­ benz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopen­ tyl]acetyl]-alaninmethylester
Hergestellt analog Beispiel 16d) aus 1-[2-[4-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-alaninmethyl­ ester-p-toluolsulfonat in einer Ausbeute von 40% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 94-98°C und Rf 0,21 (Variante B) bzw. 0,34 (Variante C)
IR(CH2Cl2): 3380 (N-H), 2225 (C∼N)
1740 (Ester-CO),
1660, 1605 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+Na)⁺ = 670;
(M+)⁺ 648
Beispiel 48 (R,S)-N2-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3- phenylpropyl)-alaninamid-hydrochlorid a) (R,S)-N-2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(3-cyanphenyl)-alanin
Hergestellt analog Beispiel 2d) aus (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-ala­ nin-hydrochlorid und Di-tert.butyl-dicarbonat in einer Ausbeute von 96% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 142-144 °C (Z.)
IR(KBr): 3360 (N-H) ; Säure-OH, assoziiert, 2230 (C∼N), 1758, 1715 (Ester- und Carbonsäure-CO) cm-1
MS: M⁺ = 290
b) (R,S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(3-cyanphenyl)-N((3-phe­ nylpropyl)-alaninamid
Zu der Mischung aus 20,0 g (68,89 mMol) (R,S)-N2-(tert.Butoxy­ carbonyl)-3-(3-cyanphenyl)-alanin, 14,82 g (109,6 mMol) Benzen­ propanamin, 8,77 g (57,28 mMol) HOBt, 7,0 g (69,18 mMol) Triethylamin und 900 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eiswasser 21,88 g (68,14 mMol) TBTU. Man ließ auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Dann dampfte man im Vakuum ein, verteilte den Rück­ stand zwischen Dichlormethan und Wasser und reinigte die Di­ chlormethan-Phase durch Säulenchromatographie an Kieselgel (MN, 35-70 mesh ASTM; Dichlormethan/Essigsäureethylester/Methanol/­ Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak= 64/25/2,5/7,5/1 (v/v/v/v/v)). Man erhielt 18,9 g (81% der Theorie) an farb­ losen Kristallen vom Fp. 126-128°C.
c) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N-(3-phenylpropyl) alaninamid-tri­ fluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2f) aus (R,S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-3-(3-cyanphenyl-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid und Trif­ luoressigsäure in quantitativer Ausbeute. Farblose amorphe Sub­ stanz, die ohne Reinigung weiterverarbeitet wurde.
IR (CH2Cl2): Salzbanden, 2230 (C∼N), 1675 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 307
d) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pi­ perazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpro­ pyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 29f) aus 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3- (3-Cyanphenyl)-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 63% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (CH2Cl2): 3430 (N-H), 2230 (C∼N), 1675, 1605 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 709
e) (R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(Diphe­ nylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]- N-(3-phenylpropyl)-alaninamid-hydrochlorid
2,03 g (2,86 mMol) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(Diphe­ nylmethyl)1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3- phenylpropyl)-alaninamid wurden in 40 ml mit trockenem Chlor­ wasserstoff gesättigten wasserfreien Methanols gelöst und 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man destillierte das Lösemittel im Vakuum und bei einer Badtemperatur <30°C ab, nahm den Rückstand in 30 ml absolutem Methanol auf und fügte 5 g (52 mMol) Ammoniumcarbonat zu. Nach abermals 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde vom Unlöslichen abfiltriert, das Fil­ trat im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethyleter verteilt. Die wässerige Phase wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mehrmals mit wenig Wasser und Methanol, zuletzt mit Ethanol/Diisopropylether 5/95 (v/v) ver­ rieben. Man erhielt 0,6 g (27% der Theorie) an farblosen Kri­ stallen vom Fp. 200°C und Rf 0,71 (Variante A).
IR(KBr): Salzbanden, 1645 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 727;
(M+Na)⁺ = 749
Beispiel 49 3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 29f) aus (R,S)-1-[2-[4-[5,11-Dihy­ dro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N-(3- phenylpropyl)-alaninamid-trifluoracetat in einer Ausbeute von 42% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 150°C und Rf 0,16 (Variante B) bzw. 0,28 (Variante C).
IR (CH2Cl2): 3380 (N-H), 2230 (C∼N), 1660, 1605 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+Na)⁺ = 773
Beispiel 50 (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 1-[2-[4-Diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(4- Cyanphenyl)-alaninmethylester in einer Ausbeute von 16% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 170-173°C und Rf 0,55 (Variante B).
IR (CH2Cl2): 2225 (C∼N), 1745 (Ester-CO), 1670, 1610 (Amid-CO) cm-1
Beispiel 51 3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 48e) aus 3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1- [2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-pi­ perazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester in einer Ausbeute von 64% der Theorie. Farblose Kristalle (Etha­ nol/Diisopropylether = 1/1, v/v), die sich oberhalb von 165°C zersetzen. Rf 0,62 (Variante A) bzw. 0,83 (Variante C)
IR(KBr): Salzbanden, 1745 (Ester-CO), 1645 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+)⁺ 665
(M+Na)⁺ = 687
(M+K)⁺ = 703
Beispiel 52 N2-[[1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]-glycinmethylester
Hergestellt analog Beispiel 29f) aus 1-[2-[4-(Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und Glycinme­ thylester-hydrochlorid in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0,44 (Variante B).
IR (CH2Cl2): 1735 (Ester-CO), 1667 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 491
Beispiel 53 3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 48e) aus 3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1- [2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-pipe­ razinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-ala­ ninamid in einer Ausbeute von 47% der Theorie. Farblose Kri­ stalle vom Fp. 170°C (Z.) und Rf 0,72 (Variante A).
IR (CH2Cl2): Salzbanden, 1655 (Amid-CO) cm-1 ESI-MS:
(M+)⁺ = 768
(M+K)⁺ = 806
Beispiel 54 (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[[5,11-dihydro-6(6H)-oxo­ pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]acetyl]-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid a) 1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodi­ azepin-11-yl]acetyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopen­ tanessigsäure
Hergestellt analog Beispiel Ia) aus 5,11-Dihydro-11-[(1-pi­ perazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 1,l-Cyclopentandiessigsäureaflhydrid in einer Ausbeute von 91% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 180-184°C.
IR(KBr): ca. 3660 bis ca. 1850 (Carbonsäure-O-H, breit, assoziiert),
3220 (N-H), 1717, 1693 (Carbonsäure-CO) 1665 (Amid-CO) cm-1
b) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[[5,11-dihydro-6(6H)- oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]acetyl]-1-pipe­ razinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)- alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 29f) aus 1-[2-[4-[[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]acetyl]-1-pi­ perazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-3-(4- Cyanphenyl)-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid-trifluoracetat in ei­ ner Ausbeute von 77% der Theorien. Farblose Kristalle vom Fp. 130-134°C und Rf 0,80 (Variante B)
IR (CH2Cl2): 2225 (C∼N) 1665 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 794
Beispiel 55 (R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[[5,11-di­ hydro-6(6H)-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]ace­ tyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phe­ nylpropyl)-alaninamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 48e) aus (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)- N2-[[1-[2-[4-[[5,11-dihydro-6(6H)oxopyrido[2,3-b][1,4]benzo­ diazepin-11-yl]acetyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopen­ tyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid in einer Ausbeute von 85% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. <185°C (Z.) und Rf 0,42 (Variante A)
IR (KBr): Salzbanden, 1655 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 812
Beispiel 56 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxopentyl]- alaninmethylester a) (R,S)-5-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]- 1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-5-oxopentansäure
Hergestellt analog Beispiel 1a) aus 5,11-Dihydro-11-(1-pipera­ zinyl)-dibenz[b,e]azepin-6(6H)-on und 3,3-Dimethylglutarsäure­ anhydrid in einer Ausbeute von 86% der Theorie. Farbloses, amorphes Produkt.
IR (CH2Cl2): 3380 (N-H), 1735 (Carbonsäure-CO), 1660, 1580 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 435
b) 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxo­ pentyl]-alaninmethylester
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-5-[4-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3, 3-dimethyl- 5-oxopentansäure und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-alaninmethylester in einer Ausbeute von 48% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz vom Rf 0,39 (Variante E)
IR (CH2Cl2): 3380 (N-H), 2220 (C∼N), 1735 (Ester-CO), 1660, 1605 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 621
Beispiel 57 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1,5-dioxopentyl]-alaninmethyl­ ester a) (R,S)-5-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]­ piperazinyl]-5-oxopentansäure
Hergestellt analog Beispiel 1a) aus 5,11-Dihydro-11-(1-pipera­ zinyl)-dibenz[b,e]azepin-6(6H)-on und Glutarsäureanhydrid in einer Ausbeute von 98% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz.
IR (CH2Cl2): 3390 (N-H) 1700 (Carbonsäure-CO), 1660, 1640, 1605, 1595 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 407
b) 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1,5-dioxopentyl]-alanin­ methylester
Hergestellt analog Beispiel Ib) aus (R,S)-5-[4-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-5-oxopentan­ säure und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-alaninmethylester in einer Ausbeute von 51% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0,48 (Variante C) bzw. 0,22 (Variante E).
IR (CH2C12): 3670 (O-H), 3412, 3382 (N-H), 2230 (C∼N) 1740 (Ester-CO), 1675 (Amid-CO) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 594
(M+Na)⁺ = 616
Beispiel 58 3-(4-Cyanphenyl)-N,N-diethyl-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxo­ dibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1,5-dioxopentyl]- alaninamid a) (R,S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(4-cyanphenyl)-N,N-diethyl­ alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 12a) aus (R,S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-3-(4-cyanphenyl)-alanin und Diethylamin in einer Ausbeu­ te von 60% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 134°C.
IR(KBr): 2225 (C∼N), 1700(Ester-CO), 1620 (Amid-CO) cm-1
MS: M⁺ = 345
b) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N,N-diethyl-alaninamid
Analog Beispiel 2f) wurde durch Einwirkung von Trifluores­ sigsäure auf (R,S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(4-cyanphenyl)- N,N-diethyl-alaninamid in quantitativer Ausbeute (R,S)-3-(4- Cyanphenyl)-N,N-diethyl-alaninamid-trifluoracetat erhalten. Be­ handlung der wässerigen Lösung dieses Salzes mit 20%iger Na­ tronlauge ergab die gesuchte Base. Farbloses Öl, das ohne wei­ tere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
c) 3-(4-Cyanphenyl)-N,N-diethyl-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)- oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1,5-dioxopen­ tyl]-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-5-[4-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-5-oxopentan­ säure und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N,N-diethyl-alaninamid in ei­ ner Ausbeute von 41% der Theorie. Farblose Kristalle (tert.- Butyl-methylether) vom Rf 0,26(Variante C) bzw. 0,19 (Variante E).
IR (CH2Cl2): 3380 (N-H), 2220 (C∼N), 1660, 1635 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS: (N+Na)⁺ = 657
Beispiel 59 3-(4-Cyanphenyl)-N,N-diethyl-N2-[[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)- oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5- dioxopentyl]-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-5-[4-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3 -dimethyl- 5-oxopentansäure und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N,N-diethyl-ala­ ninamid in einer Ausbeute von 26% der Theorie. Farblose, amor­ phe Substanz vom Rf 0,65 (Variante C) bzw. 0,33 (Variante E).
IR (CH2Cl2): 3380 (N-H), 2220 (C∼N), 1660, 1640, 1610 (Amid- CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 663
(M+Na)⁺ = 685
(M+K)⁺ = 701
Beispiel 60 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3, 3-dimethyl-1,5-dioxopentyl]-N- propyl-alaninamid a) (R,S)-N2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(4-cyanphenyl)-N-propyl- alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 12a) aus (R,S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-3-(4-cyanphenyl)-alanin und Propanamin in einer Ausbeute von 10% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 159-160°C.
IR (KBr): 3310, 3265 (N-H), 2225 (C∼N), 1693 (Ester-CO), 1660, 1610 (Amid-CO) cm-1
b) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-propyl-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 58b) aus (R,S)-N2-(tert.Butoxycar­ bonyl)-3-(4-cyanphenyl)-N-propyl-alaninamid in quantitativer Ausbeute. Farbloses, hochviskoses Öl, das ohne Reinigung wei­ terverarbeitet wurde.
c) 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxopen­ tyl]-N-propyl-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 48b), jedoch unter Verwendung von Acetonitril als Lösemittel an Stelle von Tetrahydrofuran, aus (R,S)-5-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1- piperazinyl]-3, 3-dimethyl-5-oxopentansäure, TBTU und (R,S)-3- (4-Cyanphenyl)-N-propyl-alaninamid in einer Ausbeute von 50% der Theorie. Farblose Kristalle (tert.Butylmethylether) vom Rf 0,69 (Variante C) bzw. 0,30 (Variante E).
IR (CH2Cl2): 3430, 3380 (N-H), 2220 (C∼N), 1655, 1605 (Amid-CO) cm-1
MS: kein M⁺, m/e = 440
Beispiel 61 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1, 5-dioxopentyl]-N-propyl-alanin­ amid
Hergestellt analog Beispiel 60c) aus (R,S)-5-[4-[5,11-Dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-5-oxopentan­ säure, TBTU und (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-propyl-alaninamid in einer Ausbeute von 40% der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf 0,30 (Variante C) bzw. 0,17 (Variante E).
IR (CH2Cl2): 3430, 3380, 3300 (N-H), 2220 (C∼N), 1655, 1605 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 621
(M+Na)⁺ = 643
Beispiel 62 3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)- oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5- dioxopentyl]-N-propyl-alaninamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 48e) aus 3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4- [5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]- 3,3-dimethyl-1,5-dioxopentyl]-N-propyl-alaninamid in einer Aus­ beute von 63% der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf 0,52 (Variante A).
IR (KBr): Salzbanden, 1675 (Amidinium), 1660, 1655, 1645 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS: (M+H)⁺ = 666
Beispiel 63 N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N6-(phenylmethoxy­ carbonyl)-lysinmethylester
Hergestellt analog Beispiel 60c) aus (R,S)-1-[2-[4-[5,11-Di­ hydro-6-(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentanessigsäure und (R,S)-N6-(Phenylmethoxycarbo­ nyl)-lysinmethylester in einer Ausbeute von 46% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz von Rf 0,37 (Variante E)
IR (CH2C12): 3440, 3380, 3250 (N-H), 1735, 1720 (Ester-CO) 1660, 1605 (Amid-CO) cm-1
Beispiel 64 Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:@ Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stick­ stoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel 65 Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung:@ Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4.2H2O 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen ab­ füllen.
Beispiel 66 Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:@ Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Se­ rum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrock­ nen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:@ Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel 67 Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:@ Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässrigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel 68 Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:@ Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grösse 3 abfüllen.
Beispiel 69 Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:@ Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.

Claims (12)

1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel
in der
R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen, insbesondere jedoch die Methylgruppe, die Diphenylmethyl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 11-yl- oder 5,10-Dihydro-11(11H)-oxodibenzo[b,e][1,4]diazepin- 5-yl-Gruppe,
Z die Carbonylgruppe, eine über den Methylenteil an die Pipera­ zingruppe gebundene -COCH2- Gruppe oder die Einfachbindung,
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zu­ sammen eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoff­ atomen,
B die Einfachbindung, die zweiwertigen Reste der Aminosäuren Glycin, Lysin, Phenylglycin oder Phenylalanin, wobei die Amino­ säure Glycin am N2-Atom durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe substituierte Phenylmethylgruppe, die Aminosäure Lysin am N6-Atom durch eine Phenylmethoxycarbonyl­ gruppe und die Aminosäure Phenylalanin in 2-, 3- oder 4-Stel­ lung des Phenylteils durch eine Cyano- oder Aminoiminomethyl­ gruppe oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe und in 3- und 5-Stellung jeweils durch ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, substituiert sein können,
C die Gruppe -NR5R6, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Posi­ tion durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, und
R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe, eine gege­ benenfalls durch eine Cyano- oder Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte 1,2-Dihydro-3,5(4H)- dioxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl-Gruppe oder durch eine 4-(Di­ phenylmethyl)-1-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Cyano- oder Aminoimino­ methylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellen,
oder, sofern B nicht die Einfachbindung darstellt, eine Hy­ droxygrupppe oder eine Alkoxgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato­ men, beispielsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder 1-Me­ thylethoxy-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Piprazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 die Diphenylmethyl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]aze­ pin-11-yl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodi­ azepin-11-yl- oder 5,10-Dihydro-11(11H)-oxodibenzo[b,e][1,4]­ diazepin-5-yl-Gruppe,
Z die Carbonylgruppe oder die Einfachbindung,
R3 und R4 zusammen eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
B die zweiwertigen Reste der Aminosäuren Glycin, Phenylglycin oder Phenylalanin, wobei die Aminosäure Glycin am N2-Atom durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe sub­ stituierte Phenylmethylgruppe substituiert sein kann und die Aminosäure Phenylalanin in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenyl­ teils durch eine Cyano- oder Aminoiminomethylgruppe oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe und in 3- und 5-Stellung je­ weils durch ein Bromatom substituiert sein können,
C die Gruppe -NR5R6, in der
R5 ein Wasserstoffatom und
R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung durch eine Hydroxy­ gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cyano- oder Amino­ iminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebe­ nenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte 1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl-Gruppe oder durch eine 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl-Gruppe substitu­ iert sein kann,
oder eine Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I, in der
R1 die Diphenylmethyl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]aze­ pin-11-yl- oder 5,10-Dihydro-11(11H)-oxodibenzo[b,e][1,4]di­ azepin-5-yl-Gruppe,
Z die Carbonylgruppe oder die Einfachbindung,
R3 und R4 zusammen die Tetramethylengruppe,
B den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Cyano- oder Ami­ nominomethylgruppe substituiert sein kann, und
C die (3-Phenylpropyl)amino-, [3-[4-(Diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]propyl]amino-, [2-[1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphe­ nyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]amino- oder (2-Hydroxyethyl)- amino-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß den An­ sprüchen 1 bis 3, die innerhalb der Partialstruktur der Gruppe B durch den Rest einer verzweigten Aminosäure charakterisiert und L- bzw. (S)-konfiguriert sind,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
N-[4-Aminoiminomethyl)phenyl]-1-[2[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentanacetamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-ala­ ninamid
(R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phe­ nylpropyl)-alaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[[5,10-dihydro-11(10H)-oxo­ dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)alaninamid
3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)- oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopen­ tyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
3-[4-Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[[5,10-dihydro- 11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]carbonyl]-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-ala­ ninamid
(R,S)-N2-[[1-[2-[4-[Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(2-phenylethyl)-lysinamid
N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpro­ pyl)-phenylalaninamid
(S)-N2-[[1-[2-[4-[[s,10-Dihydro-11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]­ diazepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-phenylalaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz- [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-alaninmethylester
N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpro­ pyl)-L-phenylglycinamid
(5)-N2-[[1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cycpentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-phenylglycinamid
(S)-N2-[[1-[2-[4-[5,10-Dihydro-11(10H)-oxodibenzo[b,e][1,4]dia­ zepin-5-yl]carbonyl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-phenylglycinamid
3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester
(R,S-3-4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pi­ perazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[3-[4-diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]propyl]-alaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-alanin­ amid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]­ propyl]-N2-[[1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]cyclopen­ tyl]acetyl]-alaninamid
(R,S)-N-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]- cyclopentanacetamid
(R,S)-N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-[5,11-di­ hydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]-N-(3-phenylpropyl)-cyclopentanacetamid
N-[[-4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-(diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(3-phenylpropyl)-cyclopen­ tanacetamid
(R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[3- [4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-alaninamid
(R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[3-[4-(diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]propyl]-N2-[[1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxo­ ethyl]cyclopentyl]acetyl]-alaninamid
(R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl) methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-glycinmethylester
(R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-glycin
(R,S)-N-(4-Cyanphenyl)-1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(3-phenylpro­ pyl)-cyclopentanacetamid
(R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-glycin
N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-(diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(2-phenylethyl)-cyclopentan­ acetamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4- triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)­ dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid
3-(4-Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)- oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-alaninamid
(R,S)-3-[4-Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylme­ thyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2- dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]­ ethyl]-alaninamid
N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[3-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl)propyl]-glycinamid
(R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)- propyl]-glycinamid
(R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-glycinamid
N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro- 3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-glycin­ amid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(2-hydroxyethyl)alaninamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[tl-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(2-hydroxyethyl)-ala­ ninamid
(R,S)-3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N2-[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3- phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-N2-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-diphenyl- 3H-1,2,4-triazol-4-yl] ethyl]-glycinamid
(R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin- 11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3- phenylpropyl)-glycinamid
3-(4-Cyanphenyl-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-N-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]-1-[2-[4-[5,11- dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo­ ethyl]-N-(2-phenylethyl)-cyclopentanacetamid
(R,S)-N-[(4-Cyanphenyl) methyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-glycinamid
(R,S)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11- yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2- dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4- yl]ethyl]-glycinamid
1-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-[2-[1,2- dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4- yl] ethyl]-cyclopentanacetamid
(R,S)-1-[2-[4-[5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]- 1-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2- diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-cyclopentanacetamid
3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-alaninmethylester
(R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-(diphenyl­ methyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N- (3-phenylpropyl)-alaninamid
3-(3-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz­ [b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]­ acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-pipera­ zinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester
3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-alaninmethylester
N2-[[1-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclo­ pentyl]acetyl]-glycinmethylester
3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxoethyl]­ cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxopy­ rido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]acetyl]-1-piperazinyl]-2- oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)-alaninamid
(R,S)-3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihy­ dro-6(6H)-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]acetyl]-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N-(3-phenylpropyl)- alaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxopentyl]-ala­ ninmethylester
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1,5-dioxopentyl]-alaninmethylester
3-(4-Cyanphenyl)-N,N-diethyl-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxo­ dibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1,5-dioxopentyl]-ala­ ninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N,N-diethyl-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxo­ dibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxo­ pentyl]-alaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxopentyl]-N- propylalaninamid
3-(4-Cyanphenyl)-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]­ azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-1,5-dioxopentyl]-N-propylalanin­ amid
3-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N2-[5-[4-[5,11-dihydro-6(6H)- oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-3,3-dimethyl-1,5-di­ oxopentyl]-N-propylalaninamid
N2-[[1-[2-[4-[5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1- piperazinyl]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetyl]-N6-(phenylmethoxy­ carbonyl)-lysinmethylester
und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allge­ meinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebe­ nenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels ge­ mäß Anspruch 7, welches zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen, der chronischen Herzinsuffizienz, von coronaren Herzerkrankungen, von subarachnoidalen Blutungen, des chroni­ schen Nierenversagens, von Tumorerkrankungen, der Obesitas, des Diabetes, von Krankheiten des Zentralnervensystems und von ein­ geschränkten kognitiven Funktionen geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in einen oder in mehrere inerte übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen I bis 6 als Hilfsmittel zur Erzeugung und Reini­ gung von Antikörpern.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur radioaktiven Markierung zwecks Ver­ wendung in RIA-oder ELISA-Assays.
12. Verfahren zur Herstellung der neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    in der
    R1, R3, R4 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    X die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy­ gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naph­ thylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können, oder den 1H-Imidazol-1-yl-Rest bedeutet,
    mit einem α-Aminosäurederivat der allgemeinen Formel III,
    H-B-C, (III)
    in der
    B und C wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, gekuppelt und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe ab­ gespalten oder eine Präcursor-Funktion abgewandelt wird oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer Einfachbindung besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    in der
    R1, R3, R4 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 und X wie unter a) definiert sind und B die in den Ansprüchen 1 bis 5 angege­ benen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Einfachbindung be­ sitzt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
    H-C (V),
    in der C wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, gekuppelt und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe ab­ gespalten oder eine Präcursor-Funktion abgewandelt wird oder
  • c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Hydroxy-Gruppe besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
    R1-Z-N N-H, (VI)
    in der
    R1 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel VII,
    in der
    B, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 und X wie unter a) definiert sind und C die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der der Hydroxygruppe besitzt, gekup­ pelt und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutz­ gruppe abgespalten oder eine Präcursor-Funktion abgewandelt wird oder
  • d) eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel VIII,
    R1-Z-Hal, (VIII)
    in der
    R1 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazinderivat der all­ gemeinen Formel IX,
    in der
    R3, R4, B und C wie in den Ansprüchen 1 bis 5 defifniert sind, umgesetzt und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten oder eine Präcursor-Funktion abgewan­ delt wird oder
  • e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Aminoimi­ nomethylgruppe substituiert ist, bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel X,
    in der
    R1, R3, R4, C und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B1 den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Cyano­ gruppe substituiert ist, bedeutet,
    mit einem Alkohol der allgemeinen Formel XI,
    R5-OH, (XI)
    in der
    R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, umgesetzt und anschließend eine so erhaltene Verbindung mit Ammoniak behan­ delt wird oder
  • f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Aminoimi­ nomethylgruppe substituiert ist, bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII,
    in der
    R1, R3, R4, C und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B2 den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Amino(hydroxyimino)methyl-Gruppe substituiert ist, bedeutet, hydrogenolysiert wird oder
  • g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-stellung des Phenylteils durch eine Aminoimi­ nomethylgruppe substituiert ist, bedeutet, ein Nitril der all­ gemeinen Formel X,
    in der
    R1, R3, R4, C und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B1 den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Cyano­ gruppe substituiert ist, bedeutet,
    in ein Thioamid der allgemeinen Formel XIII
    in der
    R1, R3, R4, C und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B3 den zweiwertigen Rest der Aminosäure Phenylalanin, die in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylteils durch eine Amino­ thiocarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet, übergeführt und anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
    R5-X2, (XIV)
    in der
    R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und X2 eine Austrittsgruppe darstellt,
    oder mit einem Trialkyloxoniumtetrafluoroborat der allgemeinen Formel XV,
    (R5)3OBF4, (XV)
    in der
    R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, alkyliert und
    anschließend eine so erhaltene Verbindung aminolysiert wird oder
  • h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B den am N6-Atom durch eine Phenylmethoxycarbonylgruppe substituierten zweiwertigen Rest der Aminosäure Lysin bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI,
    in der
    R1, R3, R4, C und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B4 den zweiwertigen Rest der Aminosäure Lysin bedeu­ tet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII,
    in der
    X3 eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls anschließend ein so erhaltenes Diastereomeren­ gemisch der allgemeinen Formel I in die einzelnen Diastereome­ ren aufgetrennt wird und/oder
    ein so erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen For­ mel I in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze mit anorganischen Säuren oder Basen, insbesondere zur pharmazeutischen Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
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