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DE19807791A1 - Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen - Google Patents

Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen

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DE19807791A1
DE19807791A1 DE19807791A DE19807791A DE19807791A1 DE 19807791 A1 DE19807791 A1 DE 19807791A1 DE 19807791 A DE19807791 A DE 19807791A DE 19807791 A DE19807791 A DE 19807791A DE 19807791 A1 DE19807791 A1 DE 19807791A1
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DE
Germany
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estrogen
hydrogen atom
estradiol
group
combination preparation
Prior art date
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Ceased
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DE19807791A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Knauthe
Christa Hegele-Hartung
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority to US09/622,532 priority patent/US6677324B1/en
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Priority to IL13749199A priority patent/IL137491A0/xx
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Description

Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen.
Durch die abnehmende Östrogenproduktion kommt es während des Klimakteriums und nach der Menopause bei vielen Frauen zu behandlungsbedürftigen akuten Beschwerden wie Hitzewallungen, plötzlich auftretenden Schweißausbrüchen, Herzrasen und anderen vasomotorische Symptomen. Der Verlust der endogenen Östrogene kann langfristig zu einem erhöhten Verlust an Knochenmasse (Osteoporose) und zu einem Anstieg von Herz-Kreislauf Erkrankungen führen. Neuere epidemiologische Untersuchungen zeigten, daß auch physiologische und pathologische Altersbeschwerden des zentralen Nervensystems teilweise auf den Östrogenverlust zurückzuführen sind. Als Beispiele hierfür seien genannt: Einschränkungen des Erinnerungsvermögens des Kurzzeitgedächtnisses (S.M. Phillips, B.B. Sherwin, 1992, Psychoneuroendocrinology 17, 485) und Morbus Alzheimer (A. Paganini-Hill, V.W. Henderson, 1994, Am. J. Epidemiol. 140, 256).
Die Hormonersatztherapie hat zum Ziel, die mit der Menopause einsetzenden Verluste der endogenen Östrogene zu substituieren und damit sowohl die akuten als auch die langfristigen Symptome zu verhindern. Heute wird die Therapie entweder als Östrogen- Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Gestagenen durchgeführt. Ein Nachteil der Monotherapie ist die proliferative Wirkung des Östrogens auf das Endometrium, die zu Endometriumhyperplasie und Adenocarcinomen führen kann. Bei der Kombinationstherapie kommt es zu Abbruchblutungen oder Zwischenblutungen, die die Akzeptanz der Therapie deutlich einschränken und häufig zum Abbruch der Therapie führen. Weiterhin werden negative Effekte der Gestagene auf die kardioprotektiven und positiven zentralen Wirkungen der Östrogene diskutiert.
Eine weitere Möglichkeit zur Hormonsubstitution ist die Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen. Hierbei sollen die schützenden Effekte des Östrogens beim Knochen erhalten bleiben, während die unerwünschten Effekte auf das Endometrium antagonisiert werden (EP 0346014). Von Nachteil ist allerdings, wenn das Antiöstrogen in das Zentrale Nervensystem gelangt und dort die positiven Eigenschaften des Östrogens antagonisiert. Für Tamoxifen beispielsweise wird berichtet, daß es typische, akute klimakterische Beschwerden wie Hitzewallungen auslöst (S. Litherland, M. Jackson, 1987, Cancer Treat Revs. 15, 183). Es konnte gezeigt werden, daß die Substanz in das Zentralnervensystem gelangt und dort als östrogener Antagonist wirkt (A. Biegon et al., 1996, Cancer Research 56, 4328). Auch wäre es nicht wünschenswert, wenn das Antiöstrogen der protektive Wirkung des Östrogens beim Morbus Alzheimer entgegenwirkt.
Das technische Problem liegt nun darin, ein Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen zu finden, bei dem die antiöstrogene Komponente nicht in das Zentrale Nervensystem gelangt und gleichzeitig antiproliferativ auf das Endometrium wirkt.
Das Problem wird nun dadurch gelöst, daß ein Kombinationspräparat gefunden wurde, bei dem das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-β-Östradiol, 17-α- Ethinylestradiol, Estriol, Estron, Estronsulfat, Estrogensulfamate, 17 α-Estradiol, Mestranol, Stilbestrol und natürlichen konjugierten Estrogenen ausgewählt ist und daß das Antiöstrogen ein substituiertes 7α-(ξ-Aminoalkyl)-estratriene der allgemeinen Formel I
worin
die Seitenkette SK einen Rest der Teilformel
wobei m 4, 5 oder 6,
n 0, 1 oder 2,
x 0, 1 oder 2,
A ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe,
B und D je ein Wasserstoffatom, oder
A und B gemeinsam eine Alkylengruppe -(CH2)p- mit p = 2, 3, 4 oder 5 und
D ein Wasserstoffatom oder
A und D gemeinsam eine Alkylengruppe -(CH2)q- mit q = 2, 3 oder 4 und B ein Wasserstoffatom, und
E ein unsubstituierter oder ein- bis fünffach fluorierter Ethylrest ist, oder der terminale Substituent -(CH2)3-E in der Seitenkette durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, der direkt oder über eine Mono-, Di- oder Trimethylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist, ersetzt ist,
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist,
R11 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrooxygruppe -O-NO2,
R14, R15α, R15β, R16α und R16β je ein Wasserstoffatom oder
R14 und R15α eine zusätzliche Bindung oder eine Methylenbrücke, oder
R15β eine Methylgruppe und R15α ein Wasserstoffatom, oder
R15α und R15β jeweils eine Methylgruppe, oder
R15β und R16β gemeinsam eine Methylenbrücke, oder
R16α oder R16β ein Halogenatom oder
R16α und R16β gemeinsam eine Methylidengruppe
und die übrigen der Substituenten R14, R15α, R15β, R16α und R16β je ein Wasserstoffatom,
R17' in α- oder β-Position ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe und
R17'' ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'''-C(O)-, worin R17''' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, oder,
wenn R17' sich in der α-Position befindet, R17' gemeinsam mit R14 eine Ethanobrücke bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn nicht A und B gemeinsam für -(CH2)p- oder A und D gemeinsam für -(CH2)q- stehen, mindestens einer der Substituenten R11, R14, R15α, R15β, R16α und R16β, nicht ein Wasserstoffatom ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, ist.
Mit Kombinationspräparat ist gemeint, daß das Östrogen und das Antiöstrogen in der gleichen Applikationsform oder in unterschiedlichen Applikationsformen in einem Arzneimittelpaket bereitgestellt werden und entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend angewendet werden. Mit Antiöstrogen ist ein Stoff gemeint der keine oder nur sehr geringe östrogene Aktivität besitzt, an den Östrogenrezeptor bindet und die Wirkung des Östrogens verhindert. Ein Antiöstrogen wirkt der Zunahme des Uterusgewichtes und/oder der Zunahme der Uterusepithelhöhe in kastrierten weiblichen Ratten oder Mäusen entgegen, die mit Östradiolbenzoat substituiert wurden. Die alleinige Behandlung von kastrierten Ratten mit dem Antiestrogen führt nicht zur Stimulierung (Erhöhung) des Uterusgewichtes oder der Epithelhöhe im Vergleich zu unbehandelten Tieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine sehr starke antiöstrogene Wirkung und gelangen nicht in das Zentrale Nervensystem. Daher sind sie besonders geeignet mit einem Östrogen kombiniert zu werden, da sie die positiven Eigenschaften des Östrogens im Gehirn nicht hemmen.
Das Verhältnis der Dosis des Östrogens zu der Dosis des Antiöstrogens ist 1 : 5 bis 1 : 100, vorzugsweise 1 : 20 bis 1 : 200, höchstvorzugsweise 1 : 50 bis 1 : 100.
Bevorzugt ist die Kombination eine Östrogens mit dem Antiöstrogen 11β-Fluor-7α-{5- [N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol.
Das Antiestrogen kann oral, transdermal, als Implantat oder intravenös verabreicht werden. Das Östrogen kann oral, transdermal, intravenös oder als Implantat verabreicht werden. Dabei sind alle möglichen Kombinationen der Applikationsformen für Östrogen und Antiöstrogen möglich.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hormonsubstitutionstherapie. Diese kann bei postmenopausaler Osteoporose, bei klimakterischen Beschwerden und bei der Alzheimerschen Krankheit angewendet werden. Weitere Indikationen sind die Therapie von Hitzewallungen, von depressiven Verstimmungen bedingt durch das Klimakterium, Verbesserung der Kognition, kardiovaskuläre Protektion und Immunoprotektion.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel bzw. Zusammensetzungen, die das erfindungsgemäße Kombinationspräparat gegebenenfalls zusammen mit den in der Pharmazie üblichen Formulierungs- und Zusatzstoffen, enthalten.
Abbildungen Abb. 1
Abb. 1 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Östradiol und 11β- Fluor-7α-{-5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (= Testsubstanz) auf den trabekulären Knochen der proximalen Tibia der ovarektomierten Ratte. In der Abbildung bedeuten 1: Kontrolle (nur Lösemittel), 2: 0,3 µg Östradiol, 3: 75 µg Testsubstanz, 4: 75 µg Testsubstanz + 0,03 µg Östradiol, 5: 75 µg Testsubstanz + 0.1 µg Östradiol, 6: 75 µg Testsubstanz + 0,3 µg Östradiol, 7: 75 µg Testsubstanz + 1,0 µg Östradiol, 8: 75 µg Testsubstanz + 3,0 µg Östradiol.
Abb. 2
Abb. 2 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Östradiol und 11β- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (= Testsubstanz) auf das Uterusgewicht ovarectomierter weiblicher Ratten. In der Abbildung bedeuten 1: Kontrolle (nur Lösemittel), 2: 0,3 µg Östradiol, 3: 75 µg Testsubstanz, 4: 75 µg Testsubstanz + 0,03 µg Östradiol, 5: 75 µg Testsubstanz + 0,1 µg Östradiol, 6: 75 µg Testsubstanz + 0,3 µg Östradiol, 7: 75 µg Testsubstanz + 1,0 µg Östradiol, 8: 75 µg Testsubstanz + 3,0 µg Östradiol.
Abb. 3
Abb. 3 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Östradiol und 11β- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (= Testsubstanz) auf die Höhe des luminalen Uterusepithels. In der Abbildung bedeuten 1: Kontrolle (nur Lösemittel), 2: 0,3 µg Östradiol, 3: 75 µg Testsubstanz, 4: 75 µg Testsubstanz + 0,03 µg Östradiol, 5: 75 µg Testsubstanz + 0,1 µg Östradiol, 6: 75 µg Testsubstanz + 0,3 µg Östradiol, 7: 75 µg Testsubstanz + 1,0 µg Östradiol, 8: 75 µg Testsubstanz + 3,0 µg Östradiol.
Abb. 4
Abb. 4 zeigt, daß 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol nicht in das Zentrale Nervensystem gelangt. Gewebeverteilungen von 14C-markierten 11β-Fluor-7α- {5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol 30 min (a) und 180 min (b) nach i.v. Applikation sind dargestellt. Zum Vergleich sind Gewebeverteilungen von 17-β-Östradiol 30 min (c) und 180 min (d) nach i.v. Applikation dargestellt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 Synthese von 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol a) 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion
Zu 5,0 g 11α-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en werden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-1- sulfonsäurefluorid getropft. Nach 30 min verdünnt man die Lösung mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten werden 3,8 g 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 173-174°C erhalten.
b) 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on
7,8 g 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion werden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 780 mg Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend setzt man 1,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester und wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Kristallisieren aus Methanol werden 5,3 g 11β-Fluor-3- methoxy-estra-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 173°C erhalten.
c) 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion
Zu 5,0 g 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on in 50 ml DMF gibt man bei 0°C nacheinander 5 ml einer 10 proz. Natriumacetatlösung und portionsweise 2,5 g 1,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zu und rührt 2 h bei 100°C. Das Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser eingerührt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Umkristallisieren aus Essigester werden 3,6 g 11β-Fluor-estra-4,6- dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 198°C erhalten.
d) 11β-Fluor-7α-(5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
7,9 g Magnesium in 40 ml THF werden unter Stickstoff mit einer Lösung von 95,3 g 1- Brom-5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentan [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] in 260 ml THF zum Grignardreagenz umgesetzt. Bei -30°C gibt man 32 g Kupfer(I)-iodid und anschließend tropfenweise 29 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 290 ml THF zu. Nach beendeter Reaktion versetzt man mit 20,4 ml Eisessig und rührt das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten werden 23,9 g 11β-Fluor-7α-(5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4- en-3,17-dion als Schaum erhalten.
e) 11β-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
Eine Lösung von 23,1 g 11β-Fluor-7α-(5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en- 3,17-dion in 115 ml THF und 64 ml Wasser werden mit 128 ml Eisessig 2,5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 20,4 g 11β-Fluor-7α-(5- hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion als Schaum.
f) 7α-(5-Acetoxypentyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion
20 g 11β-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Pyridin läßt man 2 h mit 50 ml Acetanhydrid bei 25°C reagieren. Anschließend setzt man bei 0°C 5 ml Wasser zu und rührt 45 min. Man extrahiert mit Diethylether, wäscht mit 2N Schwefelsäure pyridinfrei und neutralisiert die Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach Trocknen und Einengen im Vakuum wird das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Es werden 17 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 78,4°C erhalten.
g) 7α-(5-Acetoxypentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Zu 16,5 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 190 ml Acetonitril werden bei 80°C 18,6 Kupfer(II)-bromid und 3,6 g Lithiumbromid gegeben. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch in natriumhydrogencarbonathaltiges Eis-Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 8,5 g 7α-(5- Acetoxypentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum erhalten.
h) 7α-(5-Acetoxypentyl)-11β-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)- trien-17-on
8,2 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 86 ml THF werden mit 8,6 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und 820 mg p-Toluolsulfonsäure Hydrat 2,5 h bei RT gerührt. Anschließend setzt man 0,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan- Essigester-Gradienten werden 7,8 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-11β-fluor-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum erhalten.
i) 11β-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)- trien-17-on
7,4 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-11β-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)­ trien-17-on in 370 ml Methanol und 37 ml Wasser werden bei Raumtemperatur mit 1,8 g Kaliumcarbonat gerührt. Nach 3 h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 7,0 g 11β-Fluor-7α-(5- hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum erhalten.
j) 11β-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-(5-p-toluolsulfonnyloxypentyl)-estra- 1,3,5(10)-trien-17-on
6,7 g 11β-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)- trien-17-on in 70 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 6,0 g p- Toluolsulfonsäureanhydrid 3 h gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 5,7 g 11β-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-(5-p- toluolsulfonyloxy-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
k) 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17on
2,0 g 11β-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-(5-p-toluolsulfonyloxypentyl)-estra- 1,3,5(10)-trien-17-on in 44 ml DMF werden bei 80°C mit 1,2 g Methyl-[3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-thio)-propyl]-amin gerührt. Nach 6,5 h versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser. Man extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 1,3 g 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentatluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Öl erhalten.
l) 11β-Fluor-7α-{5-[N-metbyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
Zu 2,0 g 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)- propylamino]pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 17 ml THF, 10 ml Ethanol und 4,2 ml Wasser gibt man bei 0°C portionsweise 350 mg Natriumborhydrid. Nach 30 min rührt man das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser ein, extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,7 g rohes 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra- 1,3,5(10)-trien-17β-ol als Schaum.
m) 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)- propylamino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
Eine Lösung von 1,6 g 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra- 1,3,5(10)-trien-17β-ol in 20 ml Methanol und 2 ml Wasser wird mit 1,0 g Oxalsäure gerührt. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegeben. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 1,1 g 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol vom Schmelzpunkt 95°C erhalten.
Beispiel 2 Wirkung des Kombinationspräparats auf Uterus und Knochen
Die für den Test auf selektive Knochenwirkung zu verwendenden Dosierungen des Östrogens und Antiöstrogens müssen vorab in Voruntersuchungen festgelegt werden. Die zu verwendende Dosis des Antiöstrogens wird durch einen Antiuteruswachstumstest in der östradiolsubstituierten, ovarektomierten Ratte bestimmt. Die zu wählende Dosis soll das Uterusgewicht gerade auf das Niveau unbehandelter, ovarektomierter, weiblicher Ratten absenken.
Die Östrogendosis wird durch den Uteruswachstumstest in der ovarektomierten, weiblichen Ratte festgelegt. Es wird die Dosis gewählt, die in diesem Modell eine Stimulierung des Uterusgewichtes bewirkt, die bei intakten Vergleichstieren vorgefunden wird.
In der zu testenden Kombination wird das Antiöstrogen in der oben definierten Dosis verabreicht. Das Östrogen wird in verschiedenen Kombinationen mit dem Antiöstrogen in einer 10fach kleineren bis 100fach größeren Dosis appliziert, wie sie im Uteruswachstumstest für das jeweilige Östrogen festgestellt wurde.
In dem Test auf selektive Knochenwirkung werden 3 Monate alte weibliche, ovarektomierte Ratten für 28 Tage mit den oben definierten Wirkstoffkombinationen behandelt, wobei die Behandlung oral, subkutan oder in einer Kombination beider Applikationswege möglich ist.
Nach 28 Tagen werden die Tiere getötet und das Uterusgewicht, sowie die trabekuläre Knochendichte in der proximalen Tibia vermessen. Das Uterusgewicht wird durch auswiegen des Uterusfeuchtgewichtes unmittelbar nach Organentnahme bestimmt. Die trabekuläre Knochendichte wird ex vivo durch Knochendichtemessungen in der sekundären Spongiosa der proximalen Tibia mit einem QCT (Stratec XCT 960A) ermittelt. Ein typisches Beispiel für eine selektiv wirksame Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen sind in Abb. 1-3 für die Wirkstoffe 17-β Estradiol und 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)- propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Substanz aus Beispiel 1) dargestellt.
Beispiel 3 Nachweis, daß das Antiöstrogen nicht in das Zentrale Nervensystem gelangt
Weibliche Ratten ca. 180 g) werden einmalig mit 1 mg/kg der 14C markierten Testsubstanz (2 MBq/kg) behandelt. Die Testsubstanz wird Propylenglykol/Wasser gelöst und intravenös appliziert. 0,5 und 3,0 Stunden nach der Applikation wird jeweils ein Testtier getötet und sagitale Ganzkörperschnitte hergestellt. Die Ermittlung der Gewebeverteilung erfolgt durch Ganzkörperautoradiographie. Ein typisches Beispiel ist in Abb. 4 für 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)- propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Substanz aus Beispiel 1) dargestellt.

Claims (4)

1. Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen, dadurch gekennzeichnet, daß das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-β-Östradiol, 17-α-Ethinylestradiol Estriol, Estron, Estronsulfat, Estrogensulfamate, 17α- Estradiol, Mestranol, Stilbestrol und natürlichen konjugierten Estrogenen ausgewählt ist und daß das Antiöstrogen ein substituiertes 7α-(ξ-Aminoalkyl)- estratriene der allgemeinen Formel I
worin
die Seitenkette SK einen Rest der Teilformel
wobei m 4, 5 oder 6,
n 0, 1 oder 2,
x 0, 1 oder 2,
A ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe,
B und D je ein Wasserstoffatom, oder
A und B gemeinsam eine Alkylengruppe -(CH2)p- mit p = 2, 3, 4 oder 5 und
D ein Wasserstoffatom oder
A und D gemeinsam eine Alkylengruppe -(CH2)q- mit q = 2, 3 oder 4 und B ein Wasserstoffatom, und
E ein unsubstituierter oder ein- bis fünffach fluorierter Ethylrest ist, oder der terminale Substituent -(CH2)3-E in der Seitenkette durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, der direkt oder über eine Mono-, Di- oder Trimethylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist, ersetzt ist,
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist,
R11 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrooxygruppe -O-NO2,
R14, R15α, R15β, R16α und R16β je ein Wasserstoffatom oder
R14 und R15α eine zusätzliche Bindung oder eine Methylenbrücke, oder
R15β eine Methylgruppe und R15α ein Wasserstoffatom, oder
R15α und R15β jeweils eine Methylgruppe, oder
R15β und R16β gemeinsam eine Methylenbrücke, oder
R16α oder R16β ein Halogenatom oder
R16α und R16β gemeinsam eine Methylidengruppe
und die übrigen der Substituenten R14, R15α, R15β, R16α und R16β je ein Wasserstoffatom,
R17' in α- oder β-Position ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe und
R17'' ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17''' -C(O)-, worin R17''' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist,
oder,
wenn R17' sich in der α-Position befindet, R17' gemeinsam mit R14 eine Ethanobrücke bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn nicht A und B gemeinsam für -(CH2)p- oder A und D gemeinsam für (CH2)q- stehen, mindestens einer der Substituenten R11, R14, R15α, R15β, R16α und R16β, nicht ein Wasserstoffatom ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, ist.
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Dosis des Östrogens zu der Dosis des Antiöstrogens 1 : 5 bis 1 : 500, vorzugsweise 1 : 20 bis 1 : 200, höchstvorzugsweise 1 : 50 bis 1 : 100 ist.
3. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß das Antiöstrogen 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol ist.
4. Verwendung eines Kombinationspräparats nach einem der Ansprüche 1-4 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hormonsubstitutionstherapie.
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