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DE19745146A1 - Neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung

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Publication number
DE19745146A1
DE19745146A1 DE19745146A DE19745146A DE19745146A1 DE 19745146 A1 DE19745146 A1 DE 19745146A1 DE 19745146 A DE19745146 A DE 19745146A DE 19745146 A DE19745146 A DE 19745146A DE 19745146 A1 DE19745146 A1 DE 19745146A1
Authority
DE
Germany
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compounds
general formula
alkyl
aryl
combination
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19745146A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Dr Puhl
Johann-Christian Dr Zechel
Klaus Dr Ditrich
Heinz Dr Hillen
Tanja Kohl
Melanie Erhardt
Stefan Dr Hergenroeder
Claus Otto Dr Markert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
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Priority to CN98810211A priority patent/CN1275981A/zh
Priority to PCT/EP1998/005945 priority patent/WO1999019320A1/de
Priority to BR9813037-4A priority patent/BR9813037A/pt
Priority to US09/529,181 priority patent/US6469056B1/en
Priority to CA002305499A priority patent/CA2305499A1/en
Priority to AU10235/99A priority patent/AU1023599A/en
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Priority to KR1020007003933A priority patent/KR20010024480A/ko
Priority to EP98952597A priority patent/EP1023282A1/de
Priority to ZA9809312A priority patent/ZA989312B/xx
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Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeuti­ schen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso­ formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik­ tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist be­ kannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostata-hypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prosta­ takrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. As­ sociation 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren in­ hibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Nachteil bei diesen Rezeptorantagonisten ist jedoch, daß sich En­ dothelin schon gebildet hat und die Wirkung des Endothel ins nach Entstehung antagonisiert werden muß. Substanzen, die eine Bildung des Endothel ins aus seinem Vorläufer, dem sogenannten "Big-Endo­ thelin" verhindern, greifen auf einer früheren Stufe der Endothe­ linwirkung an und stellen damit eine gesuchte Alternative zu den Endothelinrezeptorantagonisten dar, da sie eine direktere bessere Wirkung haben müßten, wie Inhibitoren des ACE (ACE = "angiotensin converting enzyme", Szelke et al. Nature, 299, 555) oder des ANP (ANP = ,Sybertz et al., J. Pharmacol. Exp.Ther. 1989, 250, 624) beispielsweise zeigen.
Es bestand deshalb die Aufgabe, Inhibitoren des Endothelin-Kon­ versionsenzym (= ECE) bereitzustellen.
Diese Aufgabe wurde durch Verbindungen der allgemeinen Formel I;
ihre physiologisch wirksamen Salzen oder deren Kombination, in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 und R2 unabhängig voneinander substituiertes oder unsubsti­ tuiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-
R3 eine Gruppe der Formel a, b oder c
R4 substituiertes oder unsubstituiertes C4-C14-Aryl-, C4-C14-He­ taryl-, mit einem oder mehreren Ringen enthaltend ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, S und N,
R5 C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Alkylaryl-, Aryl- oder Hetaryl-, gelöst.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
kondensiert und mit einem Reduktionsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
reduziert und mit einem Acylierungsmittel R4COCl (V) und Abspal­ tung der Schutzgruppe SG1 zu den oben genannten Verbindungen der Formel I umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3 und R4, die oben genannte Bedeutung haben und SG1 eine Schutzgruppe bedeutet.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Hemmung des Endothelin-Konversions­ enzyms (= ECE), zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitun­ gen zur Behandlung von Krankheiten sowie die Verwendung dieser pharmazeutischen Zubereitungen in Kombination mit mindestens ei­ nem weiteren blutdrucksenkenden Wirkstoff bzw. Arzneimittel.
Die Substituenten R1 und R2 in den oben genannten Formeln I, II, III und IV haben folgende Bedeutung:
R1 und R2 unabhängig voneinander substituiertes oder unsubsti­ tuiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei
  • - Alkyl verzweigte oder unverzweigte C1-C8-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl­ propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl;
  • - Alkylaryl verzweigtkettiges oder unverzweigtkettiges C1-C8-Al­ kylaryl-, wie C1-C8-Alkyl-phenyl- oder C1-C8-Alkyl-naphthylre­ ste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methyle­ thylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpro­ pylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Pentylphenyl, 1-Methylbu­ tylphenyl, 2-Methylbutylphenyl, 3-Methylbutylphenyl, 2,2-Di­ methylpropylphenyl, 1-Ethylpropylphenyl, Hexylphenyl, Heptyl­ phenyl, Octylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propy­ naphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methyl­ propylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl, 1,1-Dimethylethyl­ naphthyl, Pentylnaphthyl, 1-Methylbutylnaphthyl, 2-Methylbu­ tylnaphthyl, 3-Methylbutylnaphthyl, 2,2-Dimethylpropylnaph­ thyl, 1-Ethylpropylnaphthyl Hexylnaphthyl, Heptylnaphthyl oder Octylnaphthyl;
  • - Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C8-Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aroma­ tische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroa­ tome wie S, N oder O enthalten können;
  • - Aryl wie Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Phenanthryl;
  • - Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 5- bis 8-gliedri­ gen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder O enthalten können, wie Thienyl-, Pyridyl- oder Indoyl-.
Alle genannten Reste R1 oder R2 können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste -NHp(C1-C8-Alkyl)2-p, -QHn(C1-C8-Alkyl)1-n, -SS-t-Butyl, -CN, -NO2 oder Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein, wobei p = 0,1 oder 2, Q = Schwefel oder Sauerstoff, n = 0 oder 1 bedeutet und C1-C8-Alkyl die obenen ge­ nannte Bedeutung hat.
Bevorzugt werden für R1 und R2 Reste, die sich von natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren ableiten, wobei funktionelle Grup­ pen dieser Reste geschützt oder ungeschützt sein können. Da sich die Reste R1 und R2 vorteilhafterweise von natürlichen oder unna­ türlichen Aminosäuren ableiten, können die den Resten benachbar­ ten Stereozentren sowohl in der D- als auch in der L-Konfigura­ tion (= R- oder S-Form) vorliegen. Weitere bevorzugte Reste für R1 und R2 sind substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkylaryl- oder C1-C4-Alkylheta­ ryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, besonders bevorzugt ist C1-C4-Alkylaryl-.
Prinzipiell können die Reste R1 oder R2 in einer wenig bevorzugten Form auch Wasserstoff bedeuten. Verbindungen mit diesen Resten zeigen jedoch keine oder nur eine sehr geringe biologische Wir­ kung.
Der Substituent R3 hat in den oben genannten Formeln I, III und IV folgende Bedeutung:
R3 eine Gruppe der Formel a, b oder c
Die Formeln a, b und c können gegebenenfalls weitere Substituen­ ten tragen. R5 in der Formel b hat die unten genannte Bedeutung.
Der Substituent R4 hat in den oben genannten Formeln I und V fol­ gende Bedeutung:
R4 substituiertes oder unsubstituiertes C4-C14-Aryl-, C4-C14-He­ taryl-, mit einem oder mehreren Ringen enthaltend ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, wo­ bei
  • - C4-C14-Aryl wie Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Phenanthryl;
  • - C4-C14-Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ring­ systeme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 5- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder O enthalten können, wie beispielsweise Thienyl-, Pyridyl- oder Indoyl-.
Alle genannten Reste R4 können gegebenenfalls mit einem oder meh­ reren der folgenden Reste: verzweigtkettiges oder unverzweigtket­ tiges C1-C4-Alkyl-, C6-C14-Aryl-, -COOR6, -NHp(C1-C8-Alkyl)2-p, -QH­ n(C1-C8-Alkyl)1-n, -SS-t-Butyl, -CN, -NO2 oder Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein, wobei R6 = H oder C1-C8-Alkyl, p = 0, 1 oder 2, Q = Schwefel oder Sauerstoff, n = 0 oder 1 bedeutet und C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Alkyl- oder C6-C14-Aryl- die oben genannte Bedeutung haben.
Der Substituent R5 in der oben genannten Formel b hat folgende Bedeutung:
R5 C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Alkylaryl-, Aryl- oder Hetaryl-,
  • - Alkyl verzweigte oder unverzweigte C1-C8-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl­ propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl;
  • - Alkylaryl verzweigtkettiges oder unverzweigtkettiges C1-C8-Al­ kylaryl-, wie C1-C8-Alkyl-phenyl- oder C1-C8-Alkyl-naphthylre­ ste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methyle­ thylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpro­ pylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Pentylphenyl, 1-Methylbu­ tylphenyl, 2-Methylbutylphenyl, 3-Methylbutylphenyl, 2,2-Di­ methylpropylphenyl, 1-Ethylpropylphenyl, Hexylphenyl, Heptyl­ phenyl, Octylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propy­ naphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methyl­ propylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl, 1,1-Dimethylethyl­ naphthyl, Pentylnaphthyl, 1-Methylbutylnaphthyl, 2-Methylbu­ tylnaphthyl, 3-Methylbutylnaphthyl, 2,2-Dimethylpropylnaph­ thyl, 1.Ethylpropylnaphthyl Hexylnaphthyl, Heptylnaphthyl oder Octylnaphthyl;
  • - Aryl wie Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Phenanthryl;
  • - Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 5- bis 8-gliedri­ gen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder O enthalten können, wie Thienyl-, Pyridyl- oder Indoyl-.
Der Rest R5 kann gegebenenfalls weitere Substituenten tragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Verbindungen vorliegen, oder in Form ihrer physiologisch wirksamen Salze, de­ ren tautomeren und isomeren Formen oder in Form der Kombination aus den freien Verbindungen und den verschiedenen Salzen. Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch die enantiomerenrei­ nen oder diastereomerenreinen Verbindungen, deren Salze oder de­ ren Mischungen zu verstehen.
Die enantiomeren bzw. diastereomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise beispielsweise über die Bildung diastereomerer Salze, über chirale Chromatographie­ verfahren oder über stereoselektive Synthesen reinigen bzw. her­ stellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach einem dem Fachmann bekannten Verfahren wie es beispielsweise aus Hruby et al. (J. Med. Chem 1995, 38, 3462), Coy et al. (J. Med. Chem. 1987, 30, 1162) oder Coy et al. (Tetrahedron, 44, 1988, 835) bekannt ist und bedarf deshalb keiner näheren Erläuterung. Dabei wird vorteilhafterweise ein an der Carbonsäurefunktion ge­ eignet geschütztes Aminosäurederivat der Formel II mit einem Ami­ noaldehyd der Formel III zum Imin kondensiert und dieses dann in situ mit beispielsweise NaBH3CN unter Säurezusatz zum Amin der Formel IV reduziert (siehe Reaktionsschema I).
Reaktionsschema I: Synthese der Verbindungen der Formel I
Als Schutzgruppe SG1 sind alle dem Fachmann in der Proteinsynthese bekannten Schutzgruppen wie t-Butyl, Benzyl, Trityl, Methyl oder auch polymer gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüblichen Poylstyrol-Harze wie z. B. 2-Chlortritylchloridharz oder Wang-Harz (Fa. Bachem, Fa. Nobvabiochem) geeignet. Bevorzugt werden als Schutzgruppen t-butyl und 2-Chlortritylharze.
Die Umsetzung zum Imin und die in situ Reduktion erfolgen wie in der Literatur (V.J. Hruby et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3462, D. H. Coy et al. J. Med. Chem., 1987, 30, 1162 und D. H. Coy et al. Tetrahedron 44 1988 835) beschrieben, wobei zur Iminbildung - wie von Gallop et al. (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7029) be­ schrieben vorteilhafterweise Trimethylorthoformiat zugesetzt wer­ den kann.
Die weitere Derivatisierung von den Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel I erfolgt vorzugsweise mit einem Säure­ chlorid unter Basenzusatz; auch dieser Reaktionsschritt bedarf keiner näherer Erläuterung und ist dem Fachmann bekannt.
Die Umsetzung von IV zu I wird bevorzugt in einem Gemisch von Pyridin und Methylenchlorid (von ca 1 : 1) bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C bevorzugt bei 20 bis 60°C mit einem 2 bis 10 fachen überschuß des Säurechlorids durchgeführt.
Falls erforderlich werden die Verbindungen der Formel I nach Ab­ schluß der Synthese nach üblichen chromatographischen Methoden gereinigt, beispielsweise über eine präparative in der Pro­ tein-/Peptidreinigung übliche FPLC- oder HPLC-Chromatographie.
Der Ersatz einer Peptidbindung durch eine CH2NH-Gruppe in den er­ findungsgemäßen Verbindungen führt dazu, daß diese Verbindungen eine erhöhte Stabilität gegenüber peptidspaltenden Enzymen auf­ weisen und damit eine längere biologische Wirksamkeit zeigen.
Da die Seitenketten von dieser Modifikation nicht betroffen sind, ähneln die erfindungsgemäßen Verbindungen echten Peptiden sehr. Sie sind damit als synthetische stabile Analoge der natürlichen Substrate anzusehen, da durch diese geringe Änderung in den Mole­ külen sich die Konformation der Substanzen nicht oder nur unwe­ sentlich ändert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen sehr selektiv das Endothelin-Konversionsenzym mit Aktivitäten im µm-Bereich und können dafür verwandt werden. Bei anderen Metalloproteasen wie ACE (= "angiotensin converting enzyme"), NEP 24.11 (= neutrale Endopeptidase 24.11) oder die Matrixmetalloproteasen (= MMP) MMP-1, MMP-3 oder MMP-9 konnte eine Hemmung in diesem Bereich nicht beobachtet werden; auch Thermolysin, Papain und Thrombin akzeptieren diese Verbindungen nicht als Substrate bzw, werden durch sie auch nicht inhibiert. Der Vorteil einer solchen selek­ tiven Klasse von Inhibitoren liegt auf der Hand: zum einen wird nicht in andere enzymatische Prozesse eingegriffen, so daß auch nicht mit unerwünschten Nebeneffekten zu rechnen ist, zum anderen sind diese Verbindungen dann auch gegenüber einem enzymatischen Abbau sehr stabil, da sie nicht durch andere Proteasen in einer unspezifischen Reaktion abgebaut werden können. Sie können des­ halb mit hoher Wahrscheinlichkeit in sehr niedrige Dosen verab­ reicht werden, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen durch beispielsweise Abbauprodukte der Verbindungen weiter redu­ ziert werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre stereoisomeren Formen und/oder physiologisch wirksamen Salze, sowie deren tautomeren oder isomeren Formen eignen sich für die Herstellung von pharma­ zeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten bevorzugt zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von Krank­ heiten, die mit einer Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkungen von Endothelin assoziiert sind. Bevorzugt werden die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen Verbindungen als Wirkstoff benutzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the­ rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo­ nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Nieren­ insuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Sub­ arachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo­ toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas­ kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prosta­ ta-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Cyclosporininduziertes Nieren­ versagen, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Krebs, Prostatakrebs, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis oder gastrointestinale Ulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt in Form sol­ cher pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in be­ stimmten Körperkompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreis­ lauf, Leber, vorherrschen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus erfindungsgemäßen Inhibitoren der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor al­ lem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.
Die Kombinationen können in einer gemeinsamen galenischen Form oder zeitlich und räumlich getrennt appliziert werden.
Bezüglich Dosierung und Applikationsart sind die gleichen Fakto­ ren zu berücksichtigen wie für die entsprechenden Einzel­ substanzen.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab.
Die neuen Verbindungen der Erfindung können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet wer­ den, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granu­ late, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirk­ stoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tabletten­ sprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungs­ mitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver­ lag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen ent­ halten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Die Kombination eines Calciumantagonisten mit den erfindungsgemä­ ßen Hemmstoffen können als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die auf einer Vasokonstriktion beruhen oder mit einer pathologischen Vasokonstriktion einhergehen. Beispiele sind: Sämtliche Formen des Bluthochdrucks (einschließlich pulmo­ nale Hypertonie), Koronare Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, renale und myokardiale Ischämie, akute und chronische Nieren­ insuffizienz.
Aufgrund der Potenzierung der Wirkung der Einzelkomponenten ist die Kombination beider Wirkstoffklassen eine ideale Ergänzung. Ein weiterer Vorteil ist, daß durch die Dosisreduktion uner­ wünschte Nebenwirkungen seltener auftreten.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ver­ abreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions­ lösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoff kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Ta­ bletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Kombina­ tion von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abge­ stuft appliziert werden können.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hart­ gelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit phar­ mazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tablet­ ten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci­ pientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipien­ tien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehär­ tete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservie­ rungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netzmittel, Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugs­ mittel und/oder Antioxidantien enthalten.
Beispiele Beispiel 1 Synthese der Verbindungen 1a bis 1k
a. 0.4 mMol Phenylalanin, das C-terminal mit dem 2Cl-Tritylharz geschützt wurde (2a), wurden in 9 ml DMF /HOAc 99 : 1 mit 0.75 mMol N-Fmoc-phenylalaninal (3a) (R = CH2PH, R3 = Fmoc) versetzt und 0,5 h geschüttelt. Dann wurde solange portionsweise NaBH3CN zuge­ setzt, bis der Ninhydrintest keine freie, primäre Aminogruppe mehr anzeigte. Anschließend wurde abgesaugt, der Feststoff (4a) mit DMF, Isopropanol und Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet.
0.4 mMol (4a) wurden in ca 10 ml Pyridin / Methylenchlorid 1/1 mit einer katalytischen Menge DMAP (= 4-Dimethylaminopyridin) und 2 mMol 2-Thiophencarbonsäurechlorid versetzt und geschüttelt, bis der Ninhydrintest keine sekundäre Aminogruppe mehr anzeigte.
Die Reaktion wurde abgesaugt, mit DMF und Methylenchlorid nachge­ waschen und die polymere Schutzgruppe wie folgt entfernt:
(4a) wurden in ca 10 ml eines Gemischs aus Essigsäure, Trifluor­ ethanol und Methylenchlorid 1/1/8 für 1 h geschüttelt, die Lösung, die 1a enthielt, abfiltriert und eingeengt (Reaktions­ schema II).
Reaktionsschema II: Synthese der Verbindung (1a)
Die folgenden Verbindungen 1b bis 1e und 1g bis 1k wurden in ana­ loger Weise hergestellt. Die angegebenen Molmassen wurden über molekülspektroskopische Methoden ermittelt.
Beispiel 2 ECE-Inhibitor-Tests, IC50-Bestimmungen
Für die Testung von Inhibitoren des Endothelin-Konversionsenzyms (ECE) wurde rekombinantes human-ECE aus CHO-Zellen, wie in Schmidt et al. (FEBS Letters 356, 1994: 238-243) beschrieben, eingesetzt.
Die eingesetzten Enzympräparationen wurden nach Membranisolie­ rung, -solubilisierung durch Mono-Q-Chromatographie und WGA-Lec­ tinchromatographie weiter gereinigt. Die so erhaltenen Präpara­ tionen enthielten keine störenden Fremdproteaseaktivitäten und wiesen spezifische Aktivitäten im Bereich von 1-20 mU/mg auf. 5 µl dieser Enzymlösung wurden mit 495 µl Testpuffer (100 mM Pi, 500 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA pH 7,2) und jeweils mit 5 µl entsprechend kon­ zentrierten Lösungen (10-3 M, 10-4 M, 10-5 M usw.) der Inhibitoren im Testpuffer 10 Minuten vorinkubiert. 50 µl Aliquots wurden mit 5 µl 2.10-3 M Big-ET1 Lösung (= "Big-Endothelin1) in 0,02% Essig­ säure vermischt. Die Ansätze wurden nach 1 Stunde bei 37°C durch Zugabe von 150 µl 0,5% TFA (= Trifluoressigsäure) in Wasser ge­ stoppt, 5 Minuten bei 10 000 × g zentrifugiert und die Enzym­ reaktion durch Messung des gebildeten Endothel ins mittels Rever­ sed-Phase-HPLC, wie in Takada et al. (Biochem. Biophys. Res. Comm. 176, 860, 1991), K. Ohnaka et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 1128, 1990) beschrieben, bestimmt. Aus den Hemmwer­ ten bei den verschiedenen Inhibitorkonzentrationen wurde eine Hemmkurve gebildet und die halbmaximale Hemmung (IC50-Wert) als Maß für die wirkstärke des Inhibitors abgelesen. Tabelle I gibt die IC50-Werte der verschiedenen Substanzen gegenüber ECE, ACE und NEP 24.11 wieder.
Tabelle I
IC50-Werte der verschiedenen Inhibitoren

Claims (12)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination, in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 und R2 unabhängig voneinander substituiertes oder unsubsti­ tuiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-
R3 eine Gruppe der Formel a, b oder c
R4 substituiertes oder unsubstituiertes C4-C14-Aryl-, C4-C14- Hetaryl-, mit einem oder mehreren Ringen enthaltend ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, S und N,
R5 C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Alkylaryl-, Aryl- oder Hetaryl-.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß die Substituenten R1 und R2 unabhän­ gig voneinander substituiertes oder unsubstituiertes, ver­ zweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkylaryl- oder C1-C4-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl- bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
kondensiert und mit einem Reduktionsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
reduziert und mit einem Acylierungsmittel R4COCl (V) und Ab­ spaltung der Schutzgruppe SG1 zu Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3 und R4, die unter Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und SG1 eine Schutzgruppe bedeutet.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Vasokonstrik­ tion oder anderen biologischen Wirkungen von Endothelin asso­ ziiert sind.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe Hy­ pertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nieren­ versagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zere­ braler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin- induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hyperto­ nie, Cyclosporininduziertes Nierenversagen, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Krebs, Prostatakrebs, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis und gastrointestinale Ulcera.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Hemmung des Endothelin-Konversionsenzym.
8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 7 zur selektiven Hemmung des Endothelin-Konversionsenzym, wobei andere Proteasen ausgewählt aus der Gruppe ACE, NEP, MMP-1, MMP-3, MMP-9, Thermolysin, Papain und Thrombin nicht gehemmt werden.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in Kombination mit weiteren blutdrucksenkenden Wirkstoffen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitun­ gen zur Behandlung von Krankheiten.
10. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß Anspruch 1.
11. Kombination aus einer pharmazeutischen Zubereitung nach An­ spruch 10 und mindestens einem weiteren blutdrucksenkenden Wirkstoffe.
12. Kombination nach Anspruch 11 enthaltend als blutdrucksenken­ den Wirkstoff ACE-Inhibitoren.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176356A1 (en) * 2001-04-24 2003-09-18 University Of North Texas Health Science Center Endothelin antagonists and endothelin-converting enzyme inhibitors for the treatment of glaucoma
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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9300048D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
AU6491294A (en) 1993-03-26 1994-10-24 Warner-Lambert Company Inhibitors of endothelin converting enzyme
GB9313330D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
JPH09504302A (ja) 1993-11-01 1997-04-28 日本チバガイギー株式会社 エンドセリン・レセプター・アンタゴニスト
US5610177A (en) 1994-08-08 1997-03-11 Warner-Lambert Company Acylated amino acids as endothelin antagonists

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