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DE19744705A1 - Pure benzofuranone compound preparation in high yield by cyclizing salicylic acid ester then decarboxylating product - Google Patents

Pure benzofuranone compound preparation in high yield by cyclizing salicylic acid ester then decarboxylating product

Info

Publication number
DE19744705A1
DE19744705A1 DE19744705A DE19744705A DE19744705A1 DE 19744705 A1 DE19744705 A1 DE 19744705A1 DE 19744705 A DE19744705 A DE 19744705A DE 19744705 A DE19744705 A DE 19744705A DE 19744705 A1 DE19744705 A1 DE 19744705A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
acid
stage
alkyl
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19744705A
Other languages
German (de)
Inventor
Bernd Dr Gallenkamp
Peter Dr Gerdes
Herbert Dr Gayer
Lothar Dr Rohe
Lubbertus Mulder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19744705A priority Critical patent/DE19744705A1/en
Priority to US09/509,911 priority patent/US6194590B1/en
Priority to DK98951481T priority patent/DK1021431T3/en
Priority to EP98951481A priority patent/EP1021431B1/en
Priority to HU0004943A priority patent/HUP0004943A3/en
Priority to AU97477/98A priority patent/AU9747798A/en
Priority to JP2000515889A priority patent/JP2001519424A/en
Priority to DE59803999T priority patent/DE59803999D1/en
Priority to ES98951481T priority patent/ES2172930T3/en
Priority to PCT/EP1998/006213 priority patent/WO1999019316A1/en
Priority to AT98951481T priority patent/ATE216992T1/en
Priority to KR1020007003546A priority patent/KR20010024390A/en
Priority to BR9812869-8A priority patent/BR9812869A/en
Priority to IL13500298A priority patent/IL135002A0/en
Priority to CN98809952A priority patent/CN1274352A/en
Publication of DE19744705A1 publication Critical patent/DE19744705A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms

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Abstract

Preparation of benzofuran-3-ones (I) involves cyclizing an O-carboxymethyl-salicylic acid diester (II) using strong base then decarboxylating the obtained benzofuran-2-carboxylic acid ester (III) by successive treatment with potassium hydroxide and acid. Preparation of benzofuranones of formula (I) involves: (i) reacting a salicylic acid ether derivative of formula (II) with a strong base, optionally under a protective gas atmosphere and/or in presence of a diluent; and (ii) reacting the obtained benzofuranone carboxylic acid ester of formula (III) with potassium hydroxide, optionally in presence of a diluent, then with an acid. R1 = H, alkyl or halo; R2-R4 = alkyl.

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Benzofuran-3-onen, die als Vorprodukte zur Herstellung von 3-(1- Hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazinen eingesetzt werden können, die wiederum als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Verbindungen mit fungiziden Eigenschaften bekannt sind (WO 95-04728 und DE 196 02 095).The invention relates to an improved process for the preparation of optionally substituted benzofuran-3-ones, which are used as precursors for the preparation of 3- (1- Hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl) dioxazines can be used again as starting materials for the production of compounds with fungicides Properties are known (WO 95-04728 and DE 196 02 095).

Es ist bereits bekannt geworden, daß gegebenenfalls substituierte Benzofuran-3-one gemäß nachfolgendem Reaktionsschema hergestellt werden können (J. Org. Chem. 1962, 586-591):
It has already become known that optionally substituted benzofuran-3-ones can be prepared according to the following reaction scheme (J. Org. Chem. 1962, 586-591):

Zunächst wird ein Salicylsäureethylester mit Bromessigsäureethylester umgesetzt und der so erhaltene Salicylsäureether mit Natriumethanolat in Benzol zu einem Benzo­ furanoncarbonsäureethylester cyclisiert. Dieser wird in verdünnter Natronlauge hydro­ lysiert und anschließend mit verdünnter Schwefelsäure decarboxyliert und ausgefällt. Die Ausbeuten dieses Verfahrens sind äußerst unbefriedigend und die Reaktions­ zeiten, insbesondere die Hydrolyse dauert eine Woche oder länger, sind für eine technische Herstellung nicht akzeptabel.First, an ethyl salicylic acid is reacted with ethyl bromoacetate and the salicylic acid ether thus obtained with sodium ethanolate in benzene to a benzo cyclized ethyl furanonecarboxylate. This is hydro in dilute sodium hydroxide solution lysed and then decarboxylated with dilute sulfuric acid and precipitated. The yields of this process are extremely unsatisfactory and the reaction times, especially the hydrolysis takes a week or longer, are for one technical manufacture not acceptable.

Eine alternative Synthese zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Benzo­ furanonen wird in Synthetic Communications 1990, 809-816 beschrieben:
An alternative synthesis for the preparation of optionally substituted benzo furanones is described in Synthetic Communications 1990, 809-816:

Hierbei wird zuerst o-Hydroxyacetophenon mit Brom in Essigsäure bromiert und die bromierte Verbindung mit Natriumacetat in Dimethylformamid unter Bromwasser­ stoffabspaltung cyclisiert. Auch bei diesem Verfahren sind die Ausbeuten unbefriedi­ gend. Außerdem ließe sich das als Reagenz benötigte Brom nur mit hohem Sicher­ heitsaufwand in einer technischen Synthese einsetzen.Here, o-hydroxyacetophenone is brominated with bromine in acetic acid and the brominated compound with sodium acetate in dimethylformamide under bromine water cleavage cyclized. The yields are also unsatisfactory in this process enough. In addition, the bromine required as a reagent could only be used with great certainty use effort in a technical synthesis.

Es wurde nun gefunden, daß man gegebenenfalls substituierte Benzofuranone der Formel (I)
It has now been found that optionally substituted benzofuranones of the formula (I)

in welcher
R1 für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht,
in hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhält, wenn man Salicylsäureether der all­ gemeinen Formel (II)
in which
R 1 represents hydrogen, alkyl or halogen,
is obtained in high yield and high purity if salicylic acid ethers of the general formula (II)

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Alkyl stehen,
in einem ersten Schritt mit einer starken Base, vorzugsweise einem Alkalimetali­ alkoholat, unter einer Schutzgasatmosphäre, gegebenenfalls in Gegenwart eines Ver­ dünnungsmittels, umsetzt und den auf diese Weise erhaltenen Benzofuranoncarbon­ säureester der Formel (III)
in which
R 1 has the meaning given above and
R 2 and R 3 are the same or different and are independently alkyl,
in a first step with a strong base, preferably an alkali metal alcoholate, under a protective gas atmosphere, if appropriate in the presence of a diluent, and the benzofuranocarbon acid ester of the formula (III) obtained in this way

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
R4 für Alkyl steht,
in einem zweiten Schritt zuerst mit Kaliumhydroxid gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und anschließend mit einer Säure zu den gewünschten Benzofuranonen der Formel (I) umsetzt.in which
R 1 has the meaning given above and
R 4 represents alkyl,
in a second step, first with potassium hydroxide, if appropriate in the presence of a diluent, and then with an acid to give the desired benzofuranones of the formula (I).

Bevorzugt herstellbar sind Benzofuranone der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor steht.Benzofuranones of the formula (I), in which
R 1 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, fluorine or chlorine.

Besonders bevorzugt herstellbar sind Benzofuranone der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff- Methyl, Ethyl, Fluor oder Chlor steht.Benzofuranones of the formula (I), in which
R 1 represents hydrogen, methyl, ethyl, fluorine or chlorine.

Bevorzugt herstellbare Zwischenprodukte der Formel (III) sind diejenigen Benzo­ furanoncarbonsäureester der Formel (III), in welcher
R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor steht und
R4 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.Intermediates of the formula (III) which can preferably be prepared are those benzo furanonecarboxylic esters of the formula (III) in which
R 1 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, fluorine or chlorine and
R 4 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms.

Besonders bevorzugt herstellbare Zwischenprodukte der Formel (III) sind diejenigen Benzofuranoncarbonsäureester der Formel (III), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor oder Chlor steht und
R4 für Methyl oder Ethyl steht.Intermediates of the formula (III) which can be prepared with particular preference are those benzofuranone carboxylic esters of the formula (III) in which
R 1 represents hydrogen, methyl, ethyl, fluorine or chlorine and
R 4 represents methyl or ethyl.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß der erste Schritt des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens durch das Arbeiten unter den erfindungsgemäßen Bedin­ gungen zu geringerer Nebenproduktbildung neigt und so wesentlich höhere Aus­ beuten liefert als das nach dem Stand der Technik bekannte Verfahren. Es ist weiter­ hin als besonders überraschend anzusehen, daß der zweite Schritt des erfindungs­ gemäßen Verfahrens durch die Anwendung der erfindungsgemäßen Reaktionsbedin­ gungen wesentlich schneller und mit erheblich höheren Ausbeuten und Reinheiten ver­ läuft als bereits beschriebene Verfahren.It can be described as extremely surprising that the first step of the invent inventive method by working under the Bedin invention tends to lower by-product formation and thus significantly higher output Beuten delivers as the process known from the prior art. It is further to be regarded as particularly surprising that the second step of the invention method according to the application of the reaction conditions according to the invention conditions much faster and with significantly higher yields and purities runs as already described procedure.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine Reihe von Vorteilen aus. So ermöglicht es, die Synthese von Benzofuranonen der Formel (I) in sehr hoher Aus­ beute und Reinheit. Günstig ist auch, daß die benötigten Reaktionskomponenten ein­ fach herstellbar und auch in größeren Mengen verfügbar sind. Ein weiterer Vorteil besteht schließlich darin, daß die Durchführung der Umsetzung und die Isolierung der Reaktionsprodukte keinerlei Schwierigkeiten bereitet.The method according to the invention is characterized by a number of advantages. It enables the synthesis of benzofuranones of the formula (I) to a very high degree loot and purity. It is also favorable that the required reaction components  can be manufactured and are also available in larger quantities. Another advantage is that the implementation and isolation of the Reaction products pose no problems.

Die zur Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens als Aus­ gangsstoffe benötigten Salicylsäureether sind durch die allgemeine Formel (II) defi­ niert. In dieser Formel (II) hat R1 vorzugsweise bzw. insbesondere diejenige Be­ deutung, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw. als insbesondere bevor­ zugt für R1 angegeben wurde. R2 und R3 stehen unabhängig voneinander für Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Ethyl oder Methyl.The salicylic acid ethers required to carry out the first stage of the process according to the invention as starting materials are defined by the general formula (II). In this formula (II), R 1 preferably or in particular has the meaning which has already been given as preferred or as particularly preferred for R 1 in connection with the description of the compounds of the formula (I) which can be prepared according to the invention. R 2 and R 3 independently of one another are alkyl, preferably having 1 to 4 carbon atoms, in particular ethyl or methyl.

Die Salicylsäureether der Formel (II) sind bekannt und/oder nach bekannten Methoden herstellbar (vergleiche z. B. J. Chem. Soc. 99 (1911), 911; und die Her­ stellungsbeispiele).The salicylic acid ethers of the formula (II) are known and / or according to known ones Methods can be produced (see, for example, J. Chem. Soc. 99 (1911), 911; and Her position examples).

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu ge­ hören vorzugsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxy­ ethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphos­ phorsäuretriamid; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-1,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Di­ ethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, sowie beliebige Gemische der genannten Verdünnungsmittel.As a diluent for carrying out the first stage of the invention All inert organic solvents are suitable for the process. For this ge preferably hear aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons, such as petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, Benzene, toluene, xylene or decalin; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, Methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxy ethane, 1,2-diethoxyethane or anisole; Amides, such as N, N-dimethylformamide, N, N- Dimethylacetamide, N-methylformanilide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphos phosphoric triamide; Alcohols, such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, n-, i-, sek- or tert-butanol, ethanediol, propane-1,2-diol, ethoxyethanol, methoxyethanol, di ethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, and any Mixtures of the diluents mentioned.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als solche kommen vorzugsweise Erdalkalimetall- oder Alkalimetali­ hydride oder -alkoholate, wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriummethylat, Na­ triumethylat, Kalium-tert.-butylat in Frage. The first stage of the process according to the invention is carried out in the presence of a base carried out. As such, preferably come alkaline earth metal or alkali metal hydrides or alcoholates, such as sodium hydride, sodium methylate, Na triumethylate, potassium tert-butoxide in question.  

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt. Als Schutzgase kommen beispielsweise Stickstoff oder Argon, aber auch Lösungsmitteldämpfe in Frage.The first stage of the process according to the invention is preferably carried out under one Protective gas atmosphere carried out. Nitrogen, for example, comes as protective gases or argon, but also solvent vapors in question.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der ersten Stufe des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 80°C.The reaction temperatures can be carried out when carrying out the first stage of the invention Process according to the invention can be varied over a wide range. In general one works at temperatures from 0 ° C to 150 ° C, preferably at temperatures from 0 ° C to 80 ° C.

Zur Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Her­ stellung der Verbindungen der Formel (I) setzt man pro Mol des Salicylsäureethers der Formel (II) im allgemeinen 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Mol Base ein.To carry out the first stage of the process according to the invention position of the compounds of formula (I) is used per mole of salicylic acid ether of the formula (II) generally 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 4 mol of base.

Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man im allgemeinen wie folgt vor: Der Salicylsäureether der Formel (II) wird in einem Verdünnungsmittel gelöst, bzw. suspendiert und dann erwärmt. Hierzu gibt man lang­ sam die Base, die gegebenenfalls in einem Verdünnungsmittel vorgelöst ist. Nach dem Ende der Reaktion wird nach üblichen Methoden aufgearbeitet. Beispielsweise wird die Reaktionsmischung in Wasser gegeben, die gegebenenfalls vorhandene organische Phase abgetrennt und verworfen, die wäßrige Phase angesäuert, das kristallisierte Produkt abgesaugt und gegebenenfalls getrocknet.The first stage of the process according to the invention is carried out generally as follows: The salicylic acid ether of the formula (II) is in one Diluent dissolved or suspended and then heated. For this you give long sam the base, which may be pre-dissolved in a diluent. After this The end of the reaction is worked up by customary methods. For example the reaction mixture is poured into water, the organic which may be present Phase separated and discarded, the aqueous phase acidified, the crystallized Aspirated product and dried if necessary.

Während der gesamten Durchführung der Reaktion und der Aufarbeitung wird Luft- bzw. Sauerstoffzutritt zum Produkt vermieden. Dies geschieht, indem man entweder unter einer Schutzgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon, arbeitet, oder die Reaktionsmischungen sorgfaltig, beispielsweise durch die darüberliegenden Lösungsmitteldämpfe, von der Außenluft abschirmt. Beispielsweise wird durch das Erwärmen der Lösung des Ausgangsstoffes der Formel (II) gewährleistet, daß sich keine Luft, sondern nur Lösungsmitteldampf unmittelbar über der Oberfläche der Lösung befindet. Damit wird zuverlässig verhindert, daß das Produkt, das nach Zugabe der Base entsteht, mit Sauerstoff in Berührung kommt. Die gegebenenfalls erwünschte Trocknung des Produktes erfolgt im Vakuum; die Aufbewahrung des Produktes erfolgt in einem geschlossenen Gefäß unter einer Schutzgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon.During the entire implementation of the reaction and the work-up, air or Avoid access to oxygen to the product. This is done by either works under a protective gas atmosphere, for example under nitrogen or argon, or the reaction mixtures carefully, for example by the overlying ones Solvent vapors, shielded from the outside air. For example, by Heating the solution of the starting material of formula (II) ensures that no air, just solvent vapor just above the surface of the Solution. This reliably prevents the product that is after Addition of the base occurs, comes into contact with oxygen. The possibly Desired drying of the product is carried out in a vacuum; the storage of the  Product takes place in a closed vessel under a protective gas atmosphere, for example under nitrogen or argon.

Verwendet man als Verdünnungsmittel bzw. Verdünnungsmittelkomponente einen Alkohol, der verschieden ist von R3-OH, bzw. als Base ein Alkoholat, dessen Alkyl­ gruppe von R3 verschieden ist, so erfolgt neben dem erwünschten Ringschluß gegebe­ nenfalls auch eine teilweise oder vollständige Umesterung der Estergruppe des ent­ stehenden Benzofuranoncarbonsäureesters der Formel (III). Für die Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dies jedoch unerheblich.If an alcohol is used as the diluent or diluent component, which is different from R 3 -OH, or an alkoxide as base, the alkyl group of which is different from R 3 , then in addition to the desired ring closure, a partial or complete transesterification may also take place Ester group of the resulting benzofuranone carboxylic acid ester of the formula (III). However, this is irrelevant for carrying out the second stage of the method according to the invention.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu ge­ hören vorzugsweise Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxy­ ethan oder Anisol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N- Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sul­ fone, wie Sulfolan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-1,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Di­ ethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, deren Gemische untereinander, sowie deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser.As a diluent for carrying out the second stage of the invention All inert organic solvents are suitable for the process. For this ge preferably hear ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, Methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxy ethane or anisole; Amides, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N- Methylformanilide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; Sul fone such as sulfolane; Alcohols, such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, n-, i-, sek- or tert-butanol, ethanediol, propane-1,2-diol, ethoxyethanol, methoxyethanol, di ethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, their mixtures with each other, as well as their mixtures with water or pure water.

Zur Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Säure benötigt. Als solche kommen alle anorganischen und organischen Protonensäu­ ren in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.To carry out the second stage of the method according to the invention, a Acid needed. All inorganic and organic proton acids come as such ren in question. Hydrochloric acid and sulfuric acid can preferably be used or phosphoric acid.

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt. Als Schutzgase kommen beispielsweise Stickstoff oder Argon in Frage.The second stage of the process according to the invention is preferably carried out under one Protective gas atmosphere carried out. Nitrogen, for example, comes as protective gases or argon in question.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der zweiten Stufe des er­ findungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allge­ meinen arbeitet man bei Temperaturen von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei Tempe­ raturen von 0°C bis 80°C.The reaction temperatures can be carried out when carrying out the second stage of the process according to the invention can be varied over a wide range. Generally  I think you work at temperatures from 0 ° C to 150 ° C, preferably at Tempe temperatures from 0 ° C to 80 ° C.

Zur Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Her­ stellung der Verbindungen der Formel (I) setzt man pro Mol des Benzofuranon­ carbonsäureesters der Formel (III) im allgemeinen 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis 8 Mol Kaliumhydroxid ein.To carry out the second stage of the process according to the invention position of the compounds of formula (I) is used per mole of benzofuranone carboxylic acid esters of the formula (III) in general 1 to 10 mol, preferably 2 to 8 moles of potassium hydroxide.

Beide Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder ver­ mindertem Druck - im allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - zu arbeiten.Both stages of the process according to the invention are generally described in Normal pressure carried out. However, it is also possible to increase or decrease reduced pressure - generally between 0.1 bar and 10 bar.

Bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man im allgemeinen wie folgt vor: Zu einer Kaliumhydroxidlösung gibt man den in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Benzofuranoncarbonsäure­ ester der Formel (II) zu und erwärmt die Reaktionsmischung. Nach dem Ende der Reaktion wird die Reaktionsmischung gegebenenfalls verdünnt und dann mit einer Säure versetzt oder vorzugsweise wird die Reaktionsmischung gegebenenfalls ver­ dünnt und dann in eine Säure hineingetropft. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Beispielsweise wird das Produkt, das nach dem Abkühlen aus der Reak­ tionsmischung ausfällt, abgesaugt und gegebenenfalls weiter, beispielsweise durch Wasserdampfdestillation, aufgereinigt. Während der gesamten Durchführung der Reaktion und der Aufarbeitung ist es von Vorteil, Luft- bzw. Sauerstoffzutritt zum Produkt zu vermeiden. The second stage of the process according to the invention is carried out generally as follows: To a potassium hydroxide solution is added in the first stage of the process according to the invention obtained benzofuranone carboxylic acid ester of formula (II) and warms the reaction mixture. After the end of the If necessary, the reaction mixture is diluted and then with a reaction Acid added or preferably the reaction mixture is optionally ver thin and then dripped into an acid. The processing takes place according to usual Methods. For example, the product that after cooling from the Reak tion mixture fails, filtered off and optionally further, for example by Steam distillation, purified. During the entire implementation of the Reaction and workup, it is advantageous to access air or oxygen Avoid product.  

Herstellungsbeispiele Manufacturing examples

Beispiel 1 example 1

1. Stufe 1st stage

8200 g (32,25 Mol) 2-Ethoxycarbonylmethoxybenzoesäuremethylester wird in 26 l Toluol suspendiert und auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur tropft man innerhalb von 15 Minuten 6383 g (35,46 Mol) Natriummethanolatlösung (30% in Methanol) zu und rührt 2 Stunden bei 50°C. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C abgekühlt und in 82 l Eiswasser gegeben, wobei sich zwei Phasen ausbilden. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 10 l Toluol gewaschen, fil­ triert und bei 15-20°C mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-2 ein­ gestellt. Die dabei entstandene Suspension wird mit 16 l Wasser verdünnt, gerührt und abgesaugt. Das Produkt wird mit 13 1 Wasser portionsweise nachgewaschen und feucht unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt. Man erhält 9500 g wasserfeuchtes Pro­ dukt (5063,5 g = 53,3% Trockensubstanz). Die Trockensubstanz enthält 85,64% Benzofuran-3-on-2-carbonsäuremethylester (HPLC; logP = 1,88) und 14,36% Benzofuran-3-on-2-carbonsäureethylester (HPLC; logP = 2,32). Die Gesamtausbeute beträgt 84%. Während der gesamten Durchführung der Reaktion und der Aufarbei­ tung wird Luft- bzw. Sauerstoffzutritt zum Produkt vermieden. 8200 g (32.25 mol) of methyl 2-ethoxycarbonylmethoxybenzoate is dissolved in 26 l Suspended toluene and heated to 50 ° C. At this temperature you drip inside 6383 g (35.46 mol) of sodium methoxide solution (30% in methanol) over 15 minutes and stirred for 2 hours at 50 ° C. The reaction mixture is cooled to 20 ° C and in Given 82 l of ice water, two phases being formed. The organic phase will separated and discarded. The aqueous phase is washed with 10 l of toluene, fil and at 15-20 ° C with concentrated hydrochloric acid to a pH of 1-2 posed. The resulting suspension is diluted with 16 l of water, stirred and aspirated. The product is washed in portions with 13 l of water and stored moist under a nitrogen atmosphere. 9500 g of water-moist pro are obtained product (5063.5 g = 53.3% dry matter). The dry matter contains 85.64% Benzofuran-3-one-2-carboxylic acid methyl ester (HPLC; logP = 1.88) and 14.36% Benzofuran-3-one-2-carboxylic acid ethyl ester (HPLC; logP = 2.32). The total yield is 84%. Throughout the reaction and processing air or oxygen access to the product is avoided.  

2. Stufe 2nd stage

Man bereitet eine Lösung aus 8,2 l Wasser und 8262 g (125,4 Mol) Kaliumhydroxid (85%), gibt bei 50-60°C 12,5 l Ethanol zu und anschließend 9079 g des in der oben beschriebenen 1. Stufe erhaltenen wasserfeuchten Gemisches aus Benzofuran-3-on-2- carbonsäuremethylester und Benzofuran-3-on-2-carbonsäureethylester (insgesamt 24,79 Mol). Es wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und danach 7,3 l Wasser zu­ gegeben. Diese Lösung wird auf 20°C abgekühlt und innerhalb von 60 Minuten unter heftiger Gasentwicklung in eine auf 55°C erwärmte Mischung aus 17,5 l konzen­ trierter Salzsäure und 20 l Wasser gegeben. Reste der alkalischen Lösung werden mit 3 l Wasser ausgespült und ebenfalls in die Salzsäure gegeben. Es wird noch 30 Minuten bei 60°C gerührt (Ende der Gasentwicklung) und auf 20°C abgekühlt. Das Produkt wird abgesaugt und mit 6 l Wasser nachgewaschen und im Vakuum­ trockenschrank bei 35°C getrocknet. Man erhält 3250 g (94% der Theorie) Benzo­ furan-3-on. HPLC: logP = 1,26 A solution of 8.2 l of water and 8262 g (125.4 mol) of potassium hydroxide is prepared (85%), adds 12.5 l of ethanol at 50-60 ° C and then 9079 g of that in the above Described 1st stage obtained water-moist mixture of benzofuran-3-one-2- carboxylic acid methyl ester and benzofuran-3-one-2-carboxylic acid ethyl ester (total 24.79 mol). The mixture is refluxed for 45 minutes and then 7.3 l of water are added given. This solution is cooled to 20 ° C and within 60 minutes Concentrate violent gas evolution in a mixture of 17.5 l heated to 55 ° C trated hydrochloric acid and 20 l of water. Remains of the alkaline solution are with 3 l of water rinsed out and also added to the hydrochloric acid. It will still be Stirred at 60 ° C for 30 minutes (end of gas evolution) and cooled to 20 ° C. The product is suctioned off and washed with 6 l of water and in vacuo drying cabinet at 35 ° C dried. 3250 g (94% of theory) of benzo are obtained furan-3-one. HPLC: logP = 1.26  

Herstellung des Ausgangsstoffes Production of the starting material

Zu einer Mischung aus 62 l Acetonitril, 9490 g (62,38 Mol) Salicylsäuremethylester 8610 g (62,38 Mol) Kaliumcarbonat und 620 g Kaliumiodid gibt man bei 20°C 8020 g (65,44 Mol) Chloressigsäureethylester, rührt und erhitzt 9 Stunden unter Rückfluß und rührt über Nacht ohne weitere Wärmezufuhr. Die Mischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 16,4 kg 2- Ethoxycarbonylmethoxybenzoesäuremethylester (HPLC: logP = 2,1)
8020 g (65.44 mol) of ethyl chloroacetate are added to a mixture of 62 l of acetonitrile, 9490 g (62.38 mol) of methyl salicylate, 8610 g (62.38 mol) of potassium carbonate and 620 g of potassium iodide at 20 ° C, and the mixture is stirred and heated 9 Hours under reflux and stirred overnight without further heat. The mixture is filtered through Celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. 16.4 kg of methyl 2-ethoxycarbonylmethoxybenzoate are obtained (HPLC: logP = 2.1)

Verwendungsbeispiel Usage example

1. Stufe 1st stage

6,7 g (0,05 Mol) Benzofuran-3-on werden mit 4,2 g (0,05 Mol) O-Methylhydroxyl­ amin-Hydrochlorid und 4,1 g (0,05 Mol) Natriumacetat in 50 ml Methanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter, wäßriger Natriumcarbonatlösung. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 7,27 g (89,2% der Theorie) rohes Benzofuran-3-on-O-methyl-oxim. Zur Analyse destilliert man es bei 2 Torr und 70°C im Kugelrohr. Man erhält ein Öl, das sowohl entsprechend der NMR-Analyse als auch entsprechend der HPLC-Analyse aus zwei Stereoisomeren besteht (79% Isomer B und 21% Isomer A).6.7 g (0.05 mol) of benzofuran-3-one are mixed with 4.2 g (0.05 mol) of O-methylhydroxyl amine hydrochloride and 4.1 g (0.05 mol) of sodium acetate in 50 ml of methanol for 3 hours  cooked under reflux. The solvent is distilled off in vacuo and the solution is poured Reaction mixture on water and extracted with ethyl acetate. You wash them organic phase with saturated, aqueous sodium carbonate solution. You dry them organic phase over sodium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo. 7.27 g (89.2% of theory) of crude benzofuran-3-one-O-methyl-oxime are obtained. For Analysis distilled it at 2 Torr and 70 ° C in a Kugelrohr. You get an oil that both according to the NMR analysis and according to the HPLC analysis consists of two stereoisomers (79% isomer B and 21% isomer A).

2. Stufe 2nd stage

Zu 30 ml mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Essigsäureethylester tropft man bei -10°C 2 g (0,019 Mol) tert.-Butylnitrit und rührt 15 Minuten bei dieser Tempe­ ratur. Dann gibt man bei -10°C 1,6 g (0,0098 Mol) Benzofuran-3-on-O-methyl-oxim, gelöst in 5 ml Essigsäureethylester zu, läßt die Temperatur auf 0°C steigen und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Man filtriert das auskristallisierte Produkt ab und erhält 1,08 g kristallines Benzofuran-2,3-dion-3-(O-methyl-oxim)-2-oxim als Gemisch von zwei Stereoisomeren, das entsprechend der HPLC-Analyse zu 54,7% (56% der Theorie) aus Isomer B und zu 42,9% aus Isomer A besteht.
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/TMS): δ = 4,10 (3H, Isomer B); 4,11 (3H, Isomer A); 7,21-7,26 (1H); 7,31-7,35 (1H); 7,5-7,65 (2H, Isomer B + 1H, Isomer A); 8,02-8,05 (1H, Isomer A); 11,36 (1H, Isomer A); 11,75 (1H, Isomer B) ppm. 2 g (0.019 mol) of tert-butyl nitrite are added dropwise to -10 ml of ethyl acetate saturated with dry hydrogen chloride and the mixture is stirred at this temperature for 15 minutes. Then 1.6 g (0.0098 mol) of benzofuran-3-one-O-methyl-oxime, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, are added at -10 ° C., the temperature is allowed to rise to 0 ° C. and the mixture is stirred for 30 minutes this temperature. The product which has crystallized out is filtered off and 1.08 g of crystalline benzofuran-2,3-dione-3- (O-methyloxime) -2-oxime is obtained as a mixture of two stereoisomers, which according to HPLC analysis gives 54.7 % (56% of theory) consists of isomer B and 42.9% of isomer A.
1 H NMR Spectrum (CDCl 3 / TMS): δ = 4.10 (3H, isomer B); 4.11 (3H, isomer A); 7.21-7.26 (1H); 7.31-7.35 (1H); 7.5-7.65 (2H, isomer B + 1H, isomer A); 8.02-8.05 (1H, isomer A); 11.36 (1H, isomer A); 11.75 (1H, isomer B) ppm.

3. Stufe 3rd stage

In eine Lösung von 192,2 g (1,0 Mol) Benzofuran-2,3-dion-3-(O-methyl-oxim)-2-oxim in 2 l Wasser leitet man innerhalb von 85 Minuten bei 20°C 264,3 g (6,0 Mol) Ethylenoxid ein. Die Lösung wird auf 5°C gekühlt und 70 g (1,06 Mol) Kalium­ hydroxidplätzchen zugegeben, wobei die Temperatur auf 10°C ansteigt. Es wird noch 165 Minuten ohne weitere Kühlung gerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, portionsweise mit 500 ml Eiswasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 40°C getrocknet. Man erhält 143,0 g (61% der Theorie) Benzofuran-2,3-dion-2-[O-(2-hy­ droxy-ethyl)-oxim]-3-(O-methyl-oxim) als Gemisch von zwei Stereoisomeren.
HPLC: logP = 1,65 (0,5%); 1,79 (99,5%)
264 are passed into a solution of 192.2 g (1.0 mol) of benzofuran-2,3-dione-3- (O-methyl-oxime) -2-oxime in 2 l of water within 85 minutes at 20 ° C , 3 g (6.0 mol) of ethylene oxide. The solution is cooled to 5 ° C and 70 g (1.06 mol) of potassium hydroxide biscuits are added, the temperature rising to 10 ° C. The mixture is stirred for a further 165 minutes without further cooling, the resulting precipitate is filtered off with suction, washed in portions with 500 ml of ice water and dried at 40 ° C. in a vacuum drying cabinet. 143.0 g (61% of theory) of benzofuran-2,3-dione-2- [O- (2-hydroxyethyl) -oxime] -3- (O-methyl-oxime) are obtained as a mixture of two Stereoisomers.
HPLC: logP = 1.65 (0.5%); 1.79 (99.5%)

4. Stufe 4th stage

Eine Lösung aus 25,6 g (0,1084 Mol) [Benzofuran-2,3-dion-2-[O-(2-hydroxy-ethyl)-oxim]-3-(O-me­ thyl-oxim) und 14,2 g (0,216 Mol) Kaliumhydroxid-Plätzchen in 250 ml Wasser wird 195 Minuten bei 60°C gerührt. Man kühlt die Lösung auf 10°C ab und säuert mit mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5-6 an. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, portionsweise mit 200 ml Wasser gewaschen und bei 45°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 17,7 g (67,7% der Theorie) E- (5,6-Dihydro-[1,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)-methanon-O-methyl-oxim.
HPLC: logP = 1,22.A solution of 25.6 g (0.1084 mol) of [benzofuran-2,3-dione-2- [O- (2-hydroxyethyl) oxime] -3- (O-methyl-oxime) and 14 , 2 g (0.216 mol) of potassium hydroxide biscuits in 250 ml of water is stirred at 60 ° C for 195 minutes. The solution is cooled to 10 ° C. and acidified to a pH of 5-6 with glacial acetic acid. The product which has crystallized out is filtered off with suction, washed in portions with 200 ml of water and dried at 45 ° C. in a vacuum drying cabinet. 17.7 g (67.7% of theory) of E- (5,6-dihydro- [1,4,2] dioxazin-3-yl) - (2-hydroxyphenyl) methanone-O-methyl are obtained -oxime.
HPLC: logP = 1.22.

Die Bestimmung der logP-Werte erfolgte gemäß EEC-Directive 79/831 Annex V. A8 durch HPLC (Gradientenmethode, Acetonitril/0,1% wäßrige Phosphorsäure)The logP values were determined in accordance with EEC Directive 79/831 Annex V. A8 by HPLC (gradient method, acetonitrile / 0.1% aqueous phosphoric acid)

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man Salicylsäureether der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Alkyl stehen,
in einem ersten Schritt mit einer starken Base, gegebenenfalls unter einer Schutzgasatmosphäre und/oder in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, um­ setzt und den auf diese Weise erhaltenen Benzofuranoncarbonsäureester der Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
R4 für Alkyl steht,
in einem zweiten Schritt zuerst mit Kaliumhydroxid gegebenenfalls in Gegen­ wart eines Verdünnungsmittels und anschließend mit einer Säure zu den ge­ wünschten Benzofuranonen der Formel (I) umsetzt.1. Process for the preparation of compounds of formula (I)
in which
R 1 represents hydrogen, alkyl or halogen,
characterized in that salicylic acid ethers of the general formula (II)
in which
R 1 has the meaning given above and
R 2 and R 3 are the same or different and are independently alkyl,
in a first step with a strong base, optionally under a protective gas atmosphere and / or in the presence of a diluent, and the benzofuranone carboxylic acid ester of the formula (III) obtained in this way
in which
R 1 has the meaning given above and
R 4 represents alkyl,
in a second step, first with potassium hydroxide, optionally in the presence of a diluent, and then with an acid to give the desired benzofuranones of the formula (I). 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor steht,
hergestellt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of formula (I) in which
R 1 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, fluorine or chlorine,
getting produced. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor oder Chlor steht, hergestellt werden.3. The method according to claim 1, characterized in that compounds of formula (I) in which
R 1 represents hydrogen, methyl, ethyl, fluorine or chlorine. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Erd­ alkalimetall- oder Alkalimetallhydride oder -alkoholate eingesetzt werden. 4. The method according to claim 1, characterized in that as a base earth alkali metal or alkali metal hydrides or alcoholates are used.   5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in der ersten Stufe bei Temperaturen von 0°C bis 150°C durchgeführt wird.5. The method according to claim 1, characterized in that the method in the first stage is carried out at temperatures from 0 ° C to 150 ° C. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in der zweiten Stufe bei Temperaturen von 0°C bis 150°C durchgeführt wird.6. The method according to claim 1, characterized in that the method in the second stage is carried out at temperatures from 0 ° C to 150 ° C. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol des Salicylsäureethers der Formel (II) im allgemeinen 0,5 bis 10 Mol einsetzt.7. The method according to claim 1, characterized in that per mol of Salicylic acid ether of the formula (II) generally uses 0.5 to 10 mol. 8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der zweiten Stufe des Verfahrens Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphor­ säure eingesetzt werden.8. The method according to claim 1, characterized in that in the second Stage of the hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphorus process acid can be used. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol Benzofuranoncarbonsäureester der Formel (III) im allgemeinen 1 bis 10 Mol einsetzt.9. The method according to claim 1, characterized in that one per mole Benzofuranone carboxylic acid esters of formula (III) generally 1 to 10 mol starts.
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