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DE19735776A1 - Phospholipidanaloge Verbindungen - Google Patents

Phospholipidanaloge Verbindungen

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Publication number
DE19735776A1
DE19735776A1 DE19735776A DE19735776A DE19735776A1 DE 19735776 A1 DE19735776 A1 DE 19735776A1 DE 19735776 A DE19735776 A DE 19735776A DE 19735776 A DE19735776 A DE 19735776A DE 19735776 A1 DE19735776 A1 DE 19735776A1
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DE
Germany
Prior art keywords
phospho
dimethyl
glycero
compound
dihydroxypropyl
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Ceased
Application number
DE19735776A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Joerg Prof Dr Eibl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Original Assignee
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
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Publication date
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Application filed by Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV filed Critical Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
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Priority to PCT/EP1998/005252 priority patent/WO1999009037A1/de
Priority to AU92632/98A priority patent/AU9263298A/en
Priority to ES98945258T priority patent/ES2181269T3/es
Priority to DK98945258T priority patent/DK1019417T3/da
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Description

Die Erfindung betrifft neue phospholipidanaloge Verbindungen, die als Liposomenbestandteile zum Transport von Arzneimitteln, als Lösungsvermittler für in Wasser schlecht lösliche Arzneimittel und auch als Wirkstoffe selbst gegen Erkrankungen wie Krebs und Leishmaniose eingesetzt werden können, diese neuen Verbindungen enthaltende Liposomen, Arzneimittelzusammensetzungen, welche diese Liposomen enthalten, und Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln.
Insbesondere betrifft die Erfindung Phosphatidylverbindungen, die einen definierten hydrophilen Rest enthalten, sowie Liposomen, die eine verkürzte oder verlängerte Lebensdauer im Serum aufweisen und gezielt von bestimmten Zellen, beispielsweise Tumorzellen, aufgenommen werden können.
Herkömmliche Liposomen weisen im Serum eine Verweilzeit von bis zu 5 Stunden auf. Insbesondere bei der Verwendung von Liposomen als Träger für pharmazeutische Wirkstoffe ist jedoch eine möglichst lange Verweilzeit Liposomen im Blutkreislauf wünschenswert, insbesondere aber in Verbindung mit einer Aufnahme in ausgewählte Zielzellen.
Es wurden daraufhin die sogenannten "Stealth-Liposomen" entwickelt, die eine verlängerte Lebensdauer aufweisen. Diese "Stealth-Liposomen" sind auf der Basis von Phosphatidylverbindungen aufgebaut, die einen verlängerten Polyethylenglykolrest enthalten. Der Polyethylenglykolrest erwies sich für die angestrebte verlängerte Lebensdauer am wirksamsten bei Molekulargewichten zwischen 2000 und 3000. Ein wesentlicher Nachteil dieser "Stealth-Liposomen" bzw. der Phosphatidylverbindungen mit Polyethylenglykolrest liegt allerdings darin, daß es sich nicht um exakt definierte Verbindungen handelt, da die Polyethylenglykolreste unterschiedliche Kettenlängen aufweisen. Die sogenannten "Stealth-Liposomen" besitzen infolge des Phosphatrestes jedoch immer eine negative Oberflächenladung in der Liposomenmembran. Aufgabe der eigenen älteren Patentanmeldung 196 22 224.9 war deshalb die Bereitstellung von Verbindungen, die die Lebensdauer von Liposomen erhöhen und eine exakt angebbare Zusammensetzung aufweisen, wobei ebenfalls Phosphatester und damit negative Ladungen verwendet wurden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es dagegen, Verbindungen bereitzustellen, welche diese negative Oberflächenladung vermeiden und die Oligoglycerin- oder Zuckerreste über ein Stickstoffatom in die Struktur einbinden. Durch die positive Ladung am Stickstoffrest wird die negative Ladung am Phosphat ausgeglichen oder sogar überkompensiert, wenn 2 Stickstoffatome im Molekül verwendet werden. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung einer allgemeinen Formel I
worin A
ist, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Acyl- oder Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls verzweigt oder/und substituiert sein kann, wobei die Summe der Kohlenstoffatome in Acyl und Alkyl zwischen 16 und 44 C-Atomen liegt,
ist, wobei R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in a besitzen; s eine ganze Zahl von 0 bis 8 darstellt,
c = RO- ist, wobei R einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest vorwiegend mit cis-Doppelbindung von 12 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n eine ganze Zahl von 2 bis 8 darstellt,
R3
a = 1,2-Dihydroxypropyl sein kann oder
b = Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen sein kann, wenn z < 0 ist oder
c = Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen sein kann, wenn n ≠ 2 und z = 0 ist,
m = 1 oder 2 ist,
x = eine ganze Zahl von 0 bis 8 darstellt,
y = 1 für z = 1 bis 5 ist oder = 1 bis 4 ist für z = 1
z = eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt.
Die in den hier beschriebenen Substanzen verwendeten Strukturelemente können beliebig variiert und maßgeschneidert der jeweiligen Verwendung angepaßt werden.
Über den Strukturparameter A können vorwiegend die apolaren Anteile der Moleküle variiert werden, z. B. über die Kettenlänge der Fettsäuren und der Alkylreste. Eine Modifikation der polaren Anteile ist über die Phosphatgruppe, das Stickstoffatom und die damit verknüpften Oligoglycerine möglich.
Die durch die allgemeine Formel I erfaßten Verbindungen besitzen hervorragende biologische Eigenschaften und finden Verwendung als
  • 1) Liposomenbestandteile zur gezielten Anreicherung von Wirkstoffen Zielzellen,
  • 2) Lösungsvermittler für schwer intravenös applizierbare Substanzen, wie z. B. Taxol,
  • 3) Wirkstoffe gegen Krebs und Protozoenerkrankungen.
Die Verbindungen, die in den verschiedenen Anwendungsbereichen besondere Bedeutung besitzen, werden nun im Detail beschrieben. Dabei gibt es Überschneidungen, da disubstituierte Glycerine mit dem Strukturmerkmal A sowohl membranstabilisierende Eigenschaften (R1 + R2 < 20 C-Atome) wie auch membrandestabilisierende Eigenschaften (R1 + R2 < 20 C-Atome) besitzen können. Insbesondere die Grenzbereiche zwischen Membran- und Mizellbildnern können hier von besonderem Interesse sein.
Allen Strukturen gemeinsam ist die einfache Herstellung der neuartigen Moleküle, die durch Umsetzung von primären oder sekundären Aminen mit Epoxiden erfolgen kann. So entsteht aus 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3- phospho-(N-methyl)-ethanolamin mit Benzylglycidol nach katalytischer Debenzylierung und Methylierung am Stickstoff ein Phospholipid mit lecithinartiger Struktur, das als Liposomenbestandteil verwendet wird.
Verbindungen mit nur einer langen Alkyl- oder Acylkette besitzen andere interessante Eigenschaften, wenn sie über primäre oder sekundäre Amine mit Epoxiden verknüpft werden, wie aus nachfolgender Beschreibung hervorgeht. Es sind ausgezeichnete Lösungsvermittler fuhr schlecht intravenös applizierbare Wirkstoffe und sogar direkte Wirkstoffe gegen Krebs und Leishmaniose.
Der dieser Erfindung zugrundeliegende schrittweise Aufbau der hydrophilen Reste der Phosphatidylverbindungen der Formel I ermöglicht es, eine genau definierte Zusammensetzung der Verbindungen zu erhalten.
Es handelt sich also bei der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel nicht um ein Gemisch verschiedener Moleküle unbestimmter Zusammensetzung und Kettenlänge, sondern es kann gezielt eine gewünschte Struktur erhalten werden. Dies bedeutet, falls das gewünschte Produkt ein N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)- ammoniumderivat ist mit y = 1 und z = 2 in der Formel I, daß die Verbindung chemisch definiert ist und keine Anteile mit y = 1 und z = 1 oder y = 1 und z = 3 usw. enthält. Bevorzugt werden Hydroxypropylderivate einer ganz bestimmten Kettenlänge verwendet, die wesentlichen frei von anderen Kettenlängen sind.
Erfindungsgemäß stellt die Verbindung der Formel I eine einheitliche Verbindung definierter Struktur dar. Bevorzugt ist die Verbindung hinsichtlich des Wertes von z größer als 99% einheitlich. Es ist jedoch auch möglich, die Verbindung mit einer Einheitlichkeit von mehr als 99,9% hinsichtlich des Wertes von z bereitzustellen.
Bevorzugt handelt es sich bei der Verbindung um Hydroxypropylderivate am Stickstoff mit 1 bis 5 Hydroxypropyleinheiten, bevorzugt mit 1 bis 3 Hydroxypropyleinheiten. Es handelt sich dabei bevorzugt um 1,3-verknüpfte lineare Oligoglycerinreste, die über einen 2-Hydroxypropylrest mit dem Stickstoffatom verknüpft sind.
Die Reste R1 und R2 stellen erfindungsgemäß bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Acyl- oder Alkylrest dar, der gegebenenfalls verzweigt oder/und substituiert sein kann, wobei die Summe der Kohlenstoffatome in Acyl und Alkyl zwischen 16 und 44 liegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Liposomen, die Phospholipide oder/und Alkylphospholipide, gegebenenfalls Cholesterin und 1 bis 50 Mol-% einer Verbindung der allgemeinen Formel I beinhalten.
Die Phospholipide oder/und Alkylphospholipide können beispielsweise Diacylglycerophosphoverbindungen definierter Struktur sein. Allgemein können diese Bestandteile der Lipide als Verbindungen definierter Struktur eingesetzt werden.
Im Falle y < 1 stammt der Rest -CH2(CHOH)y-CH2-OH bevorzugt aus Zuckeralkoholen, die für y = 2, 3 Hydroxylgruppen, für y = 3, 4 Hydroxylgruppen und für y = 4, 5 Hydroxylgruppen aufweisen. Beispiele solcher Reste sind Mannitderivate für y = 4, Lyxitderivate für y = 3 und Threitderivate für y = 2.
Die erfindungsgemäßen Liposomen weisen eine deutlich veränderte Halbwertszeit in der Blutzirkulation auf. Die Liposomen mit m = 1 sind nach außen neutral und zeigen erhöhte Verweilzeiten im Blut, während die Liposomen mit m = 2 infolge der positiven Überschußladung in der Membran nur ganz kurz zirkulieren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die oben beschriebenen Liposomen und in den Liposomen eingeschlossen einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch üblichen Verdünnungs-, Hilfs-, Träger- und Füllstoffen enthält.
Als Wirkstoffe können in der Regel alle Wirkstoffe verwendet werden, die sich mittels Liposomen überhaupt ins Plasma einbringen lassen. Bevorzugte Wirkstoffgruppen sind einerseits Cytostatika, insbesondere Anthracyclin- Antibiotika, wie etwa Doxorubicin, Epirubicin oder Daunomycin, wobei Doxorubicin besonders bevorzugt ist. Weitere bevorzugte Cytostatika sind Idarubicin, Hexadecylphosphocholin, 1-Octadecyl-2-methyl-rac-glycero-3- phosphocholin, 5-Fluoruracil, cis-Platinkomplexe wie Carboplatin und Novantron sowie Mitomycine.
Weitere bevorzugte Wirkstoffgruppen sind immunmodulierende Substanzen wie etwa Cytokine, wobei unter diesen wiederum die Interferone und insbesondere das α-Interferon besonders bevorzugt sind, antimykotisch wirksame Substanzen (z. B. Amphotericin B) und Wirkstoffe gegen Protozoenerkrankungen (Malaria, Trypanosomen- und Leishmanien- Infektionen). Ebenfalls bevorzugt ist Taxol als Wirkstoff.
Eine weitere bevorzugte Wirkstoffgruppe sind lytische Wirkstoffe, wie sie in der DE 41 32 345 A1 beschrieben sind. Bevorzugt sind Miltefosin, Edelfosin, Ilmofosin sowie SRI62-834. Insbesondere bevorzugt sind Alkylphosphocholine auch mit erweiterten Alkylketten, z. B. Erucylphosphocholin und Erucylphosphocholine mit erweitertem Phospho- Stickstoffabstand.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von erfindungsgemäßen Liposomen zur Herstellung eines Antitumormittels, wobei der Wirkstoff besonders bevorzugt Doxorubicin ist.
Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Liposomen zur Herstellung eines Mittels zur Beeinflussung der Zellproliferation, wobei der Wirkstoff ein Cytokin, besonders bevorzugt α-Interferon ist.
Die erfindungsgemäßen Liposomen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt mit hierfür gängigen Vorrichtungen. Typischerweise kann eine die verschiedenen Komponenten des Liposoms einschließlich 1 bis 50 Mol-% einer Verbindung der Formel I enthaltende Lösung in eine Lipidsuspension überführt werden, die dann unter hohem Druck durch Düsen oder durch Lochscheiben gepreßt wird, wobei durch die Größe der Öffnungen in der Lochscheibe die Größe der erhaltenen Liposomen geregelt werden kann. Geeignete Maßnahmen zur Überführung einer Lipidsuspension in Liposomen sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt werden 5 bis 55 Mol-% einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit 35 bis 60 Mol-% Cholesterin und 40 bis 60 Mol-% Phospholipiden oder/und Alkylphospholipiden in eine Lipidsuspension überführt, die dann durch geeignete Maßnahmen auf an sich bekannte Weise in Liposomen umgewandelt wird. Solch bekannte Verfahren können auch zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die die erfindungsgemäßen Liposomen und einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthält, verwendet werden. Zum Einschluß wasserunlöslicher Wirkstoffe wird der Wirkstoff dabei zusammen mit den Lipidbestandteilen gelöst, während zum Einschluß wasserlöslicher Wirkstoffe der Lipidfilm mit einer wäßrigen Lösung versetzt wird, die den wasserlöslichen Wirkstoff enthält.
Die Ausgangsphospholipide werden nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt (DE 31 30 867 A1; Eibl et al., Chem. Phys. Lipids 28 (1981), 1-5, 41 (1986), 53-63 und 47 (1988), 47-53. Insbesondere kann hier auf Verfahren zurückgegriffen werden, die in der PCT/EP97/00749-An­ meldung vom 17.02.1997 beschrieben worden sind. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I auf folgende Weise hergestellt werden:
Beispiel (A = a; n = 2; m = 1; y = 1; z = 2)
(Reaktion von 1,2-Diplamitoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-methyl)-ethanolamin mit 1,2-Isopropyliden-glycero-glycidol).
Entsprechende Umsetzungen können durchgeführt werden, die Verbindungen mit n = 3-10; m = 1; y = 1; z = 1-5. Ausgangsverbindungen für x = 2 und 3 sind Kephaline und N-Methylkephaline, deren Darstellung ausführlich beschrieben wurde. Die Umsetzungen mit den entsprechenden Glycidolen, deren Herstellung in der deutschen Patentanmeldung "Phosphatidyloligoglycerine" 196 22 224 beschrieben ist, führt zu den gewünschten Produkten, wobei die Addition einem 2-Phasensystem THF - Na2CO3/NaHCO3 1 : 1 (0,5 M in H2O; pH 9-10) durchgeführt wird. Bei diesen pH-Werten wird jedoch keine Hydrolyse der Fettsäureester beobachtet.
Zur Darstellung der Dioleoylverbindungen muß 1,2-Dioleyol-sn-glycero-3- phospho-(N-methyl)-ethanolamin hergestellt werden. Dies wird durch folgendes Reaktionsschema erreicht:
Analog werden allgemein ungesättigte Verbindungen hergestellt.
Entsprechend können Verbindungen mit n = 4-8 hergestellt werden, da die entsprechenden endständigen Alkanolamine käuflich erworben und in die N-BOC geschützten Verbindungen umgewandelt werden können.
In der Folge werden Beispiele zur Synthese von Liposomenbestandteilen beschrieben, die die experimentelle Breite der vorliegenden Anmeldung belegen. Es können, wie aus den Beispielen hervorgeht, beliebige Fettsäureester- und Alkyletherkombinationen hergestellt werden, die in Kettenlänge, Anzahl der cis-Doppelbindungen und Verzweigungsgrad variieren.
Die Rf-Werte der Beispielsverbindungen 1 bis 279 wurden im System CHCl3/CH3OH (Eisessig/H2O: 100/60/20/5 Volumenanteile bestimmt. Sie liegen gruppenweise sehr dicht beisammen und zwar wie folgt:
RF
Verbindungen Nr.
0,10-0,15 129-135
0,15-0,20 117-128; 167-172; 209-216;
0,20-0,25 70-84; 98-116; 151-166; 197-208
0,25-0,30 45-69; 136-150; 183-196; 262-272
0,30-0,35 24-44; 173-182; 255-261; 273-279
0,35-0,40 1-24
0,40-0,45 85-97
0,30-0,40 217-240
0,20-0,30 241-254
Beispiele A) Herstellung von Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N,N- trimethyl-propylammonium (Beispiel 176) Erucoyl-propandiol-(1.3)
Propandiol-(1.3), 153 g (MG 76.1; 2 Mol) wird in 1 l THF gelöst, mit 60 g Triethylamin (MG 101.2; 0.6 Mol) und 7.3 g 4-Dimethylaminopyridin (MG 122.2; 0.06 Mol) versetzt und in einem Wasserbad auf 20°C temperiert. Unter stetem Rühren werden 178 g Erucoylchlorid (MG 357.0; 0.5 Mol) in 500 ml THF langsam so zugetropft, daß die Temperatur 30°C im Reaktions­ gemisch nicht übersteigt. Nach dem Eintropfen wird noch 30 Minuten auf 30°C erwärmt, mit 1.5 l Diisopropylether und 1.5 l 1 N HCl versetzt. Nach gutem Schütteln und Phasenseparation wird die obere Etherphase nochmals mit 1% NaCl-Lösung gewaschen und in Vakuum bei 45°C einrotiert. Der Rückstand wird in 2 l Hexan aufgenommen und auf -20°C gekühlt. Die weißen Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute reinem Erucoyl-propandiol-(1.3) beträgt 123 g (MG 396.7; 62%). Die Substanz ist dünnschichtchromatographisch rein (Rf-Wert 0.3 in Ether/Pentan/Essigsäure 200/200/2; Volumenanteile).
Mikroanalyse
C25H48O3:
Berechnet:
C 75.70; H 12.20; O 12.10;
Gefunden:
C 75.81; H 12.16; O -.
Erucoyl-propandiol-(1.3)-phospho-N-methyl-propylammonium
Phosphoroxychlorid, 24.2 g (MG 153.33; 0.16 Mol) in 15 ml THF wird in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Man versetzt tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von Erucoyl-propandiol-(1.3), 60 g (MG 396.7; 0.15 Mol) und 17.2 g Triethylamin (MG 101.19; 0.17 Mol) in 250 ml THF, so daß die Temperatur im Reaktionsgemisch 15°C nicht übersteigt. Mach dem Eintropfen der Lösung wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 20°C gebracht und 30 Minuten weitergerührt.
Die Umwandlung des gebildeten Erucoyl-propandiol-(1.3)-phosphorsäure­ dichlorids in das Zielprodukt erfolgt durch Umsetzung mit N-Methyl­ propanolamin über einen intermediären Sechsring. Dazu wird das Reaktions­ gemisch unter Rühren mit einer Losung von 16 g M-Methyl-propanolamin (MG 89.14; 0.18 Mol) und 35.4 g Triethylamin (MG 101.19; 0.35 Mol) in 250 ml THF tropfenweise so versetzt, daß die Temperatur 35°C nicht übersteigt. Nach dem Eintropfen wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei 25°C gehalten. Das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid wird abfiltriert. Das Filtrat enthält das Zwischenprodukt (Rf 0.25 in CHCl3/­ Essigester 1 : 1; Volumenanteile), das durch Zusatz von 60 ml 2 N HCl unter Ringöffnung in Erucoyl-propandiol-(1.3)-phospho-N-methyl-propyl­ ammonium (Rf 0.45 in CHCl3/CH3OH/Eisessig/H2O 100/80/10/5, Volumenteile) umgewandelt wird. Die THF-Lösung des Produktes wird mit 200 ml 0.2 M Natriumphosphatlösung (pH ∼ 8.0) versetzt und auf pH 6-7 gebracht. Man fällt das Produkt durch Zugabe von 1 l Aceton aus und isoliert die Kristalle durch Absaugen bei 4°C. Erucoyl-propandiol-(1.3)-phospho-N- methyl-propylammonium ist manchmal leicht verunreinigt. Zur Reinigung kann eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/H2O eingesetzt werden. Die Ausbeute an reinem Produkt - bezogen auf Erucoyl-propandiol-(1.3) - beträgt 65 g (MG 547.8; 79%).
Mikroanalyse
C29H58NO6P:
Berechnet:
C 63.59; H 10.67; N 2.56; O 17.53; P 5.66;
Gefunden:
C 63.34; H 10.49; N 2.49; O -; P 5.59.
Erucoyl-propandiol-(13)-phospho-N.N.N-trimethyl-propylammonium
Erucoyl-propandiol-(1.3)-phospho-N-methyl-propylammonium, 54.8 g (MG 547.8; 0.1 Mol) werden mit 800 ml THF und 83 g K2CO3 (0.6 Mol) in 800 ml H2O versetzt. Man erwärmt auf 50°C und erhält eine zweiphasige Lösung. Man tropft unter starkem Rühren 74.5 g Toluolsulfonsäuremethylester (MG 186.23; 0.4 Mol) in 200 ml THF ein und kocht unter Rückfluß. Die Reaktion ist nach 60 Minuten beendet. Erucoyl-propandiol-(1.3)- phospho-N.N.N-trimethyl-propylammonium als Produkt (Rf-Wert 0.1 in CHCl3/CH3OH/Eisessig/H2O 100/80/10/5, Volumenanteile) wird aus der THF-Phase mit 1.2 l Aceton ausgefällt, der Niederschlag in 300 ml CHCl3 aufgenommen, filtriert und nochmals mit 1.2 l Aceton gefällt. Ist das Produkt nicht ganz rein, kann zur Aufreinigung eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/H2O eingesetzt werden. Die Ausbeute an reinem Produkt - bezogen auf die N-methyl-Verbindung beträgt 49 g (MG 575.8; 85%).
Mikroanalyse
C31H62NO6P:
Berechnet:
C 64.66; H 10.85; N 2.43; O 16.67; P 5.38;
Gefunden:
C 64.38; H 10.81; N 2.39; O -; P 5.27.
B) Herstellung von Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N- (hydroxypropyl-dihydroxypropyl)-propylammonium (Beispiel 155)
Zur Herstellung dieser Verbindung kann das Zwischenprodukt Erucoyl­ propandiol-(1.3)-phospho-N-methyl-propylammonium eingesetzt werden. Es wird in einer Reaktion zuerst mit einem Epoxyd umgesetzt und direkt weiter zum Endprodukt methyliert.
Erucoyl-propandiol-(1.3)-phospho-N-methyl-propylammonium, 54.8 g (MG 547.8; 0.1 Mol) werden mit 800 ml THF und 83 g K2CO3 (0.6 Mol) in 800 ml H2O versetzt. Man erwärmt auf 50°C und erholt eine zweiphasige Lösung. Man tropft unter starkem Rühren eine Lösung aus 21 g 1.2-Iso­ propyliden-glycero-3.1-glycidol (MW 188.2; 0.11 Mol) in 200 ml THF ein und erhöht die Temperatur auf 60°C. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter leichtem Rückfluß gekocht und mit 37 g Toluolsulfonsäuremethylester (MG 186.23; 0.2 Mol) in 100 ml THF versetzt. Nach 2 Stunden Kochen unter Rückfluß ist die Reaktion beendet. Die THF-Phase wird bei 45°C weitgehend einrotiert und der Rückstand zur Entfernung der Isopropylidenschutzgruppe mit 300 ml 70% Essigsäure auf 60-65°C erhitzt. Man versetzt das Reaktions­ gemisch mit einem Gemisch aus 1 l CHCl3/1 l CH3OH/ 1 l 1%ige NaCl-Lösung, schüttelt gut durch und entfernt das Lösungsmittel aus der unteren CHCl3-Phase in Vakuum. Der Rückstand wird in 400 ml CHCl3 aufgenommen und mit 1.6 l Aceton gefällt. Zur Reinigung kann eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/H2O eingesetzt werden. Man erhält 46 g Erucoyl-propandiol-(1.3)-phospho-N.N-dimethyl-N-(hydroxypropyl- 3.1-dihydroxypropyl)-propylammonium (MG 709.94; 65%).
Alle nachstehend aufgeführten Verbindungen können nach diesen allgemeinen Vorschriften zur Herstellung sowohl am Stickstoff hydroxylierter wie auch nicht hydroxylierter Verbindung dargestellt werden.
Beispiele für zweikettige Glycero-phosoho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropylalkylammonium-Verbindungen
(A = a; n = 2-6; R3
, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1)
1) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 2)
(R1, R2 = CO-(CH2)14-CH3)
C42H84NO10P (794, 10)
2) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium (n = 2)
(R1, R2 = CO-(CH2)16-CH3)
C46H92NO10P (850,20)
3) 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 2)
(R1, R2 = CO-(CH2)12-CH3)
C38H76NO10P (737,99)
4) 1,2-Dierucyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium (n = z)
(R1, R2 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C54H104NO10P (958,39)
5) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium (n = 2)
(R1, R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C46H88NO10P (846,17)
6) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 2)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)17-CH=CH(CH2)7-CH3)
C46H90NO10P (848,19)
7) 1-Stearoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 2)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)12-CH3)
C42H84NO10P (794,10)
8) 1-Stearoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 2)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)10-CH3)
C40H80NO10P (766,04)
9) 1-Lauroyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 2)
(R1 = CO-(CH2)10-CH3; R2 = CO-(CH2)16-CH3)
C40H80NO10P (766,04)
10) 1-Erucoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 2)
(R1 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3)
(R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C50H96NO10P (902,28)
11) 1-Oleoyl-2-erucyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 2)
(R1 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
(R2 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C50H96NO10P (902,28)
12) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 3)
(R1, R2 = Cl-(CH2)14-CH3)
C43H86NO10P (808,12)
13) 1,2-Dierucyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium (n = 3)
(R1, R2 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C55H106NO10P (972,413)
14) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium (n = 3)
(R1, R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C47H90NO10P (860,20)
15) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 3)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2=CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7- CH3)
C47H92NO10P (862,21)
16) 1-Stearoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 3)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)10-CH3)
C41H82NO10P (780,07)
17) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-butylammonium (n = 4)
(R1, R2 = CO-(CH2)14-CH3)
C44H88NO10P (822,15)
18) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- butylammonium (n = 4)
(R1, R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C48H92NO10P (874,23)
19) 1,2-Dierucyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- butylammonium (n = 4)
(R1, R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C56H108NO10P (986,44)
20) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-butylammonium (n = 4)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)7-CH = CH-(CH2)7- CH3)
C48H94NO10P (876,24)
21) 1-Stearoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-butylammonium (n = 4)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)10-CH3)
C42H84NO10P (794,10)
22) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-hexylammonium (n = 6)
(R1, R2 = CO-(CH2)14-CH3)
C42H84NO10P (794,10)
23) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- hexylammonium (n = 6)
(R1, R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C50H96NO10P (902,28)
24) 1,2-Dierucyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- hexylammonium (n = 6)
(R1, R2 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C58H112NO10P (1014,49)
Beispiele für zweikettige Glycero-phosoho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-alkylammonium-Verbindungen
(A = a; n = 2-6; R3
, O3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 2)
25) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium (n = 2)
(R1; R2 = CO-(CH2)14-CH3)
C45H90NO12P (868,18)
26) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium (n = 2)
(R1, R2 = CO-(CH2)16-CH3)
C49H98NO12P (924,28)
27) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium (n = 2)
(R1, R2 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C57H110NO12P (1032,47)
28) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium (n = 2)
(R1, R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C49H94NO12P (920,25)
29) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium (n = 2)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)7-CH = CH-(CH2)7- CH3)
C49H96NO12P (922,27)
30) 1-Stearoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium (n = 2)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)10-CH3)
C43H86NO12P (840,12)
31) 1-Erucoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium (n = 2)
(R1 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3;
R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C53H102NO12P (976,36)
32) 1-Oleoyl-2-erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium (n = 2)
(R1 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3;
R2 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C53H102NO12P (976,36)
33) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium (n = 3)
(R17 R2 = CO-(CH2)14-CH3)
C45H92NO12P (882,20)
34) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium (n = 3)
(R1, R2 = CO-(CH2)16-CH3)
C50H100NO12P (938,31)
35) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3.phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium (n = 3)
(R11 R2 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C58H112NO12P (1046,49)
36) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium (n = 3)
(R1, R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C50H96NO12P (934,28)
37) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium (n = 3)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C50H98NO12P (936,29)
38) 1-Stearoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium (n = 3)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)10-CH3)
C44H88NO12P (854,15)
39) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-butylammonium (n = 4)
(R1, R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C51H98NO12P (948,30)
40) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-butylammonium (n = 4)
(R1, R2 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C59H114NO12P (1060,52)
41) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-butylammonium (n = 4)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7- CH3)
C51H100NO12P (950,32)
42) 1-Stearoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-butylammonium (n = 4)
(R1 = CO-(CH2)16-CH3; R2 = CO-(CH2)10-CH3)
C45H90NO12P (868,175)
43) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 1,3-O,O-dihydroxypropyl)-hexylammonium (n = 6)
(R2, R2 = CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C53H102NO12P (976,358)
44) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-hexylammonium (n = 6)
(R1, R2 = CO-(CH2)11-CH=CH-(CH2)7-CH3)
C61H118NO12P (1088,57)
Beispiele für zweikettige Glycero-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-2-hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-alkylammonium- Verbindungen
(A = a; n = 2-8; R3
, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 3)
45) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-2-hydroxypropyl-3,1-dihydroxypropyl)- ethylammonium (n = 2)
(im weiteren Text wird N-(2-hydroxypropyl-3,1-O,O-2-hydroxypropyl- 3,1-dihydroxypropyl) abgekürzt als N-(HP1-HP2-diHP3)
C48H96NO14P (942,25)
46) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1HP2-diHP3)- ethylammonium (n = 2)
C52H104NO14P (998,36)
47) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- ethylammonium (n = 2)
C60H116NO14P (1106,54)
48) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- ethylammonium (n = 2)
C52H100NO14P (994,33)
49) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N(HP1-HP2- diHP3)-ethylammonium (n = 2)
C52H102NO14P (996,35)
50) 1-Stearoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- diHP3)-ethylammonium (n = 2)
C46H92NO14P (914,20)
51) 1-Palmitoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- diHP3)-ethylammonium (n = 2)
C44H88NO14P (886,15)
52) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- diHP3)-propylammonium (n = 3)
C49H98NO14P (956,28)
53) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- propylammonium (n = 3)
C53H106NO14P (1012,39)
54) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- propylammonium (n = 3)
C61H118NO14P (1120,57)
55) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- propylammonium (n = 3)
C53H102NO14P (1008,36)
56) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- diHP3)-propylammonium (n = 3)
C53H104NO14P (1010,37)
57) 1-Stearoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- diHP3)-propylammonium (n = 3)
C47H94NO14P (928,23)
58) 1-Palmitoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- diHP3)-propylammonium (n = 3)
C45H90NO14P (900,17)
59) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- diHP3)-butylammonium (n = 4)
C50H100NO14P (970,31)
60) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- butylammonium (n = 4)
C54H108NO14P (1026,41)
61) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- butylammonium (n = 4)
C62H120NO14P (1134,60)
62) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- butylammonium (n = 4)
C54H104NO14P (1022,38)
63) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- diHP3)-hexylammonium (n = 6)
C52H104NO14P (998,36)
64) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- hexylammonium (n = 6)
C56H112NOP14P (1054,47)
65) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- hexylammonium (n = 6)
C64H124NO14P (1162,65)
66) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- hexylammonium (n = 6)
C56H108NO14P (1050,44)
67) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- octylammonium (n = 8)
C58H116NO14P (1082,52)
68) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- octylammonium (n = 8)
C58H112NO14P (1078,49)
69) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- octylammonium (n = 8)
C66H128NO14P (1190,70)
Beispiele für zweikettige Glycero-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-2-hydroxypropyl-3,1-O,O-2-hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)- alkylammonium-Verbindungen
(A = a; n = 2, 3; R3
, O3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 4)
70) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-2-hydroxypropyl-3,1-O,O-hydroxypropyl-3,1- dihydroxypropyl)-ethylammonium (n = 2)
(im weiteren Text wird N[2-hydroxypropyl-3,1-O,O-2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl] abgekürzt als N- (HP1-HP2-HP3-diHP4) angegeben.
C51H102NO16P (1016,33)
71) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-HP3- diHP4)-ethylammonium (n = 2)
C55H110NO16P (1072,44)
72) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-di-ethyl-N-(HP1-HP2-HP3- diHP4)-ethylammonium (n = 2)
C63H122NO16P (1180,62)
73) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-HP3- diHP4)-ethylammonium (n = 2)
C55H106NO16P (1068,41)
74) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- HP3-diHP4)-ethylammonium (n = 2)
C55H108NO16P (1070,42)
75) 1-Stearoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- HP3-diHP4)-ethylammonium (n = 2)
C49H98NO16P (988,28)
76) 1-Palmitoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- HP3-diHP4)-ethylammonium (n = 2)
C47H94NO16P (960,23)
77) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-HP3- diHP4)-propylammonium (n = 3)
C52H104NO16P (1030,36)
78) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-HP3- diHP4)-propylammonium (n = 3)
C56H112NO16P (1086,47)
79) 1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-HP3- diHP4)-propylammonium (n = 3)
80) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-HP3- diHP4)-propylammonium (n = 3)
C56H108NO16P (1082,43)
81) 1-Stearoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- HP3-diHP4)-propylammonium (n = 3)
C50H100NO16P (1002,31)
82) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- HP3-diHP4)-propylammonium (n = 3)
C56H110NO16P (1084,45)
83) 1-Arachinoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- HP3-diHP4)-propylammonium (n = 3)
C58H114NO16P (1112,50)
84) 1-Behenoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2- HP3-diHP4)-propylammonium (n = 3)
C60H118NO16P (1140,56)
Beispiele für zweikettige Glycero-phospho-Verbindungen, die nicht am Stickstoff hydroxyliert sind
(A = a; n = 2-6; m = 1; x = 1; z = 0)
85) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C45H86NO8P (800,15)
86) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl-butylammonium
C46H88NO8P (814,17)
87) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl-pentylammonium
C47H90NOP (828,20)
88) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl-hexylammonium
C48H92NO8P (842,23)
89) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C45H88NO8P (802,16)
90) 1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- butylammonium
C46H90NO8P (816,19)
91) 1-Palmitoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C37H74NO8P (691,97)
92) 1-Oleoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C39H76NO8P (718,00)
93) 1-Erucoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C49H94NO8P (856,26)
94) 1-Erucoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- butylammonium
C50H96NO8P (870,28)
95) 1-Erucoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- hexylammonium
C52H100NO8P (898,34)
96) 1-Nervonoyl-2-lauroyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C45H88NO8P (802,16)
97) 1-Nervonoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C51H98NO8P (884,31)
2) Lösungsvermittler
Es hat sich gezeigt, daß bestimmte Substanzen aus den hier vorgestellten Verbindungen insbesondere diejenigen, weiche ethanollöslich sind, ausgezeichnete Lösungsvermittler für in Wasser schwerlösliche Substanzen sind. So kann man beispielsweise Taxol auf einfache Weise in eine intravenös applizierbare Form bringen. Ebenso erwiesen sich z. B. Taxoter, Cyclosporin, Cholesterin und deren Derivate, Steroide, Cortison und Analoga, Erucylphosphocholin (Auflösung der gelartigen Strukturen) als gut lösbar.
Insbesondere haben sich hier Substanzen bewährt, die zwischen Phosphat und Ammonium einen Abstand von 3 C-Atomen besitzen (n = 3 in der allgemeinen Formel I), z. B. die Substanzen aus den Beispielen 14, 85, 111, 139, 144, 176. Hervorragend geeignet für diese Zwecke ist eine einfache Substanz, 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N,N-trimethyl­ propylammonium (176). Diese Substanz kann einfach in hohen Ausbeuten Tonnenmaßstab hergestellt werden.
Taxol zur intravenösen Anwendung
Man stelle eine Lösung von 0,3 g Taxol und 1,75 g Substanz Nr. 176 in 7,95 g absolutem Ethanol her. Die Lösung wird steril filtriert und bis zur Verwendung bei 4°C aufbewahrt.
Für eine intravenöse Gase wird die Stammlösung 1 : 10 oder 1 : 100 mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
Beispiele für einkettige Glycero-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- alkylammonium-Verbindungen
(A = a; n = 2-6; R3
, CH3
; m = 1, x = 0, y = 1, z = 1)
98) 1-Palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- ethylammonium (n = 2)
C26H54NO9P (555,69)
99) 1-Stearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- ethylammonium (n = 2)
C28H58NO9P (583,74)
100) 1-Arachinoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- ethylammonium (n = z)
C30H62NO9P (611,79)
101) 1-Behenyol-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- ethylammonium (n = z)
C32H66NO9P (639,85)
102) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- ethylammonium (n = z)
C32H64NO9P (637,83)
103) 1-Nervonoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- ethylammonium (n = z)
C34H68NO9P (665,88)
104) 1-O-Hexadecyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- ethylammonium (n = z)
105) 1-O-Octadecyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- ethylammonium (n = z)
C28H60NO8P (569,76)
106) 1-O-Eicosanyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- ethylammonium (n = z)
C30H64NO8P (597,81)
107) 1-O-Behenyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- ethylammonium (n = z)
C32H68NO8P (625,86)
108) 1-Palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- propylammonium (n = 3)
C27H56NO9P (569,71)
109) 1-Stearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- propylammonium (n = 3)
C29H60NO9P (597,77)
110) 1-Behenoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- propylammonium (n = 3)
C33H68NO9P (653,87)
111) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- propylammonium (n = 3)
C33H66NO9P (651,86)
112) 1-Nervonoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- propylammonium (n = 3)
C35H70NO9P (679,91)
113) 1-Stearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- butylammonium (n = 4)
C30H62NO9P (611,79)
114) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- butylammonium (n = 4)
C34H68NO9P (665,88)
115) 1-Stearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- hexylammonium (n = 6)
C32H66NO9P (639,85)
116) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(diHP)- hexylammonium (n = 6)
C36H72NO9P (693,94)
Beispiele für einkettige Glycero-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-alkylammonium-Verbindungen
(A = 0; n = 2-6; R3
, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 2)
117) 1-Stearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- ethylammonium (n = 2)
C31H64NO11P (657,82)
118) 1-Arachinoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- ethylammonium (n = 2)
C33H68NO11P (685,87)
119) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- ethylammonium (n = z)
C35H70NO11P (711,91)
120) 1-Nervonoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- ethylammonium (n = 2)
C37H74NO11P (739,96)
121) 1-O-Octadecyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- ethylammonium (n = 2)
C31H66NO10P (643,83)
122) 1-O-Behenyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- ethylammonium (n = z)
C35H74NOP (699,94)
123) 1-Stearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- propylammonium (n = 3)
C32H66NO11P (671,84)
124) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- propylammonium (n = 3)
C36H72NO11P (725,94)
125) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- butylammonium (n = 4)
C37H74NO11P (739,98)
126) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- hexylammonium (n = 6)
C39H78NO11P (768,04)
127) 1-Nervonoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- propylammonium (n = 3)
C38H76NO11P (754,01)
128) 1-Nervonoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- butylammonium (n = 4)
C39H78NO11P (768,04)
Beispiele für einkettige Glycero-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,10-O,O-2-hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-alkylammonium- Verbindungen
(A = a; n = 2-6; R3
, CH3
; n = 1; x = 0; y = 1; z = 3)
129) 1-Stearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1HP2-diHP3)- ethylammonium (n = 2)
C34H70NO13P (731,90)
130) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- ethylammonium (n = 2)
C38H76NO13P (785,99)
131) 1-Nervonoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- ethylammonium (n = 2)
C40H80NO13P (814,04)
132) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- propylammonium (n = 3)
C39H78NO13P (800,01)
133) 1-Nervonoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- propylammonium (n = 3)
C41H82NO13P (828,07)
134) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- butylammonium (n = 4)
C40H80NO13P (814,04)
135) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- hexylammonium (n = 6)
C42H84NO13P (842,09)
Beispiele für einkettige Glycero-phospho-Verbindungen, die nicht am Stickstoff hydroxyliert sind
(A = a; n = 3; R3
, CH3
; m = 1; x = 1; z =
136) 1-Palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium (n = 3)
C25H52NO7P (509,66)
137) 1-Stearoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium (n = 3)
C27H56NO7P (537,71)
138) 1-Behenoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium (n = 3)
C31H64NO7P (593,82)
139) 1-Erucoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium (n = 3)
C31H62NO7P (591,81)
140) 1-Nervonoyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium (n = 3)
C33H66NO7P (61 9,86)
Beispiele für ω,ω'-Alkandiol-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl­ alkylammonium-Verbindungen
(A = b; n = 2-4; R3
, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1)
141) 1-Stearoyl-ethylenglykol-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium (n = 2)
C27H56NO8P (553,71)
142) 1-Behenoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium (n = 2)
C32H66NO8P (623,85)
143) 1-Stearoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium (n = 2)
C28H58NO8P (567,74)
144) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium (n = 2)
C32H64NO8P (621,83)
145) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- propylammonium (n = 3)
C33H66NO8P (635,86)
146) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- butylammonium (n = 4)
C34H68NO8P (649,88)
Beispiele für Alkandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- alkylammonium-Verbindungen
(A = b; n = 2-4; R3
, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1)
147) 2-Erucoyl-prnpandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium
C32H64NO8P (621,33)
148) 1-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium
C32H64NO8P (621,33)
149) 2-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- propylammonium
C33H66NO8P (635,86)
150) 1-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- butylammonium
C34H68NO8P (649,88)
Beispiele für ω,ω'-Alkandiol-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl)-3,1- O,O-dihydroxypropyl)-alkylammonium-Verbindungen
(A = b; n = 2-4; R3
, CH3
; m = 1, x = 0; y = 1; z = 2)
151) 1-Stearoyl-ethylenglykol-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium
C30H62NO10P (627,79)
152) 1-Behenoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium
C35H72NO10P (697,93)
153) 1-Stearoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2- hydroxypropyl)-3,1-O,O-dihydroxypropyl-ethylammonium
C31H64NO10P (641,82)
154) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium
C35H70NO10P (695,91)
155) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium
C36H72NO10P (709,94)
156) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-butylammonium
C37H74NO10P (723,96)
157) 1-Erucoyl-butandiol-(1,4)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium
C37H74NO10P (723,96)
158) 1-Erucoyl-hexandiol-(1,6)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxyprnpyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium
C39H78NO10P (752,02)
159) 1-Erucoyl-octandiol-(1,8)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl)- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium
C41H82NO10P (780,07)
Beispiele für Alkandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl-3,1- O,O-dihydroxypropyl)-alkylammonium-Verbindungen
(A = b; n = 2-4; R3
, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 2)
160) 2-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium
C35H70NO10P (695,91)
161) 1-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-ethylammonium
(C35H70NO10P (695,91)
162) 2-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium
C36H72NO10P (709,94)
163) 1-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-butylammonium
C37H74NO10P (723,96)
164) 1-Erucoyl-butandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium
C37H74NO10P (723,96)
165) 1-Erucoyl-hexandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium
C39H78NO10P (752,02)
166) 1-Erucoyl-octandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl- 3,1-O,O-dihydroxypropyl)-propylammonium
C41H82NO10P (780,07)
Beispiele für ω,ω'-Alkandiol-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl-3,1-O,O-2- hydroxypropyl-3,1-O,O-dihydroxypropyl)-alkylammonium-Verbindungen
(Abkürzung: HP = 2-Hydroxypropyl,
diHP = Dihydroxypropyl)
(A = b; n = 2-6; R, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 3)
167) 1-Oleoyl-ethylenglykol-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- ethylammonium
C34H68NO12P (713,88)
168) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- ethylammonium
C38H76NO12P (769,99)
169) 1-Oleoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- propylammonium
C35H70NO12P (727,91)
170) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- propylammonium
C39H78NO12P (784,01)
171) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- butylammonium
C40H80NO12P (798,04)
172) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- hexylammonium
C42H84NO12P (826,10)
Beispiele für Alkandiol-phospho-Verbindungen, die nicht am Stickstoff hydroxyliert sind
(A = b; n = 2-6; R, CH3
; m = 1; x = 1; z = 0)
173) 1-Erucoyl-ethylenglykol-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C30H60NO6P (561,78)
174) 1-Arachinoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C29H69NO6P (549,77)
175) 1-Stearoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C27H56NO6P (521,71)
176) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C31H62NO6P (575,81)
177) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N,N-trimethyl-butylammonium
C32H64NO6P (589,83)
178) 1-Erucoyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N,N-trimethyl-pentylammonium
C33H66NO6 (603,86)
179) 1-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C31H62NO6P (575,81)
180) 2-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C31H62NO6P (575,81)
181) 1-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N,N-trimethyl-butylammonium
C32H64NO6P (589,83)
182) 1-Erucoyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N,N-trimethyl-hexylammonium
C34H68NO6P (617,92)
3) Wirkstoffe
In früheren Untersuchungen wurde festgestellt, daß Alkylphosphocholine nur dann antitumorale Wirksamkeit besitzen, wenn der Phosphat- Ammoniumabstand zwei C-Atome beträgt, also Phosphocholin (n = 2 in der allgemeinen Formel I) entspricht. Verbindungen mit dem Abstand n < 2 waren unwirksam. Bei diesen früheren Untersuchungen wurden die Wirkstoffe oral appliziert.
Überraschenderweise haben wir nun festgestellt, daß Erucylphospho- Verbindungen mit Phosphat-Ammoniumabständen < 2 exzellente, den Alkylphosphocholinen sogar überlegene Antitumorwirksamkeit besitzen, wenn diese Substanzen intravenös angewendet werden, wie folgender Vergleich zeigt:
Erucylphosnhocholin (n = 2 in allgemeiner Formel I)
Die Substanz bildet in Wasser gelartige Strukturen und ist deshalb in höheren Konzentrationen intravenös nur schwer anwendbar.
Eurcylphosphocholin besitzt im Tiermodell Methylnitrosoharnstoff- induziertes Mammakarzinom nur eine geringe Langzeitwirkung. Bereits 7 Tage nach Absetzen der Therapie wird wieder Tumorwachstum beobachtet.
Erucyl-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium (n = 3)
Die Substanz ist in Wasser leicht löslich, bildet keine Gele und kann problemlos intravenös verabreicht werden. Sie kann deshalb auch als Lösungsvermittler Verwendung finden. Insbesondere auffällig und eindrucksvoll ist aber ihre Langzeitwirkung in obigem Tiermodell. Selbst 4 Wochen nach Absetzen der Therapie ist kein neues Tumorwachstum zu beobachten.
Beispiele für Alkyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl­ alkylammonium-Verbindungen
(A = c; n = 2-6; R3
, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1)
183) Hexadecyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl-ethylammonium
C23H50NO6P (467,62)
184) Octadecyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl-ethylammonium
C25H54NO6P (495,68)
185) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl-ethylammonium
C29H60NO6P (549,77)
186) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl-propylammonium
C30H62NO6P (563,80)
187) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl-butylammonium
C31H64NO6P (577,82)
188) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl-hexylammonium
C33H68NO6P (605,88)
189) Oleyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl-ethylammonium
C25H52NO6P (493,66)
190) Oleyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl-propylammonium
C26H54NO6P (507,69)
191) Oleyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl-butylammonium
C27H56NO6P (521,21)
192) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium
C27H56NO6P (521,21)
193) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- propylammonium
C28H58NO6P (535,74)
194) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- butylammonium
C29H60NO6P (549,77)
195) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- pentylammonium
C30H62NO6P (563,80)
196) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- hexylammonium
C31H64NO6P (577,82)
Beispiele für Alkyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl-1,2- dihydroxypropyl)-alkylammonium
(A = c; n = 2-6; R3
, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 2)
197) Hexadecyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-ethylammonium
C26H56NO8P (541,70)
198) Octadecyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-ethylammonium
C28H60NO8P (569,76)
199) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-ethylammonium
C32H66NO8P (623,85)
200) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-propylammonium
C33H68NO8P (637,87)
201) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-butylammonium
C34H70NO8P (651,90)
202) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-hexylammonium
C36H74NO8P (679,95)
203) Oleyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-ethylammonium
C28H58NO8P (567,74)
204) Oleyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-propylammonium
C29H60NO8P (581,77)
205) Oleyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-butylammonium
C30H62NO8P (595,79)
206) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-ethylammonium
C30H62NO8P (595,79)
207) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)- propylammonium
C30H64NO8P (609,82)
208) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-diHP2)-butylammonium
C32H66NO8P (623,85)
Beispiele für Alkyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(2-hydroxypropyl-3,1-O,O- hydroxypropyl-3,1-O,O-1,2-dihydroxypropyl)-alkylammonium-Verbindungen
(A = c; n = 2-4; R3
, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 3)
209) Hexadecyl-phospho-NN-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)-ethylammonium
C29H62NO10P (615,78)
210) Octadecyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)-ethylammonium
C31H66NO10P (643,83)
211) Oleol-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)-ethylammonium
C31H64NO10P (641,82)
212) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HPi1-HP2-diHP3)- ethylammonium
C33H68NO10P (669,87)
213) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- propylammonium
C34H70NO10P (683,90)
214) (Z-11)-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)- butylammonium
C35H72NO10P (697,93)
215) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)-ethylammonium
C35H72NO10P (697,93)
216) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1-HP2-diHP3)-propylammonium
C36H74NO10P (711,95)
Beispiele für Alkylphospho-Verbindungen, die am Stickstoff keine Dihydroxyalkylreste tragen
(A = a; n = 3-6; R3
, CH3
; m = 1, x = 1-3; z = 0)
217) Erucyl-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C26H58NO4P (503,74)
218) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-ethyl-propylammonium
C29H60NO4P (517,77)
219) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-propyl-propylammonium
C30H62NO4P (531,80)
220) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-allyl-propylammonium
C30H60NO4P (529,78)
Rf-Werte der Substanzen 217-240 im beschriebenen System: Rf 0,30-0,40
221) (Z)-10-Docosenyl-2-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C28H58NO4P (503,74)
222) (Z)-10-Docosenyl-2-phospho-N,N-dimethyl-N-ethyl-propylammonium
C29H60NO4P (517,77)
223) Erucyl-phospho-N,N,N-trimethyl-butylammonium
C29H60NO4P (517,77)
224) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-ethyl-butylammonium
C30H62NO4P (531,80)
225) Erucyl-phospho-N,N-dimethyl-N-propyl-butylammonium
C31H64NO4P (545,82)
226) (Z)-10-Docosenyl-2-phospho-N,N,N-trimethyl-butylammonium
C29H60NO4P (517,77)
227) (Z)-11-Eicosenyl-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C26H54NO4P (475,69)
228) (Z)-11-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-ethyl-propylammonium
C27H56NO4P (489,72)
229) (Z)-11-Eicosenyl-phospho-N,N-diethyl-N-methyl-propylammonium
C28H58NO4P (503,74)
230) (Z)-11-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-propyl-propylammonium
C28H58NO4P (503,74)
231) (Z)-11-Eicosenyl-phospho-N,N,N-trimethyl-butylammonium
C27H56NO4P (489,72)
232) (Z)-11-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-ethyl-butylammonium
C28H58NO4P (503,74)
233) (Z)-11-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-propyl-butylammonium
C29H60NO4P (517,77)
234) (Z)-11-Eicosenyl-phospho-N,N-dimethyl-N-alkyl-butylammonium
C29H58NO4P (575,75)
235) Oleyl-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C24H50NO4P (447,64)
236) Oleyl-phospho-N,N-dimethyl-N-ethyl-propylammonium
C25H52NO4P (461,66)
237) Oleyl-phospho-N,N-dimethyl-N-propylen-propylammonium
C26H54NO4P (475,69)
238) Oleyl-phospho-N,N,N-trimethyl-butylammonium
C25H52NO4P (461,66)
239) Oleyl-phospho-N,N-dimethyl-N-ethyl-butylammonium
C26H54NO4P (475,69)
240) Oleyl-phospho-N,N-dimethyl-N-propyl-butylammonium
C27H56NO4P (489,72)
Wirkstoffe, die auf alkylierten (Ether)-Lysolecithinen aufgebaut und am Stickstoff hydroxyliert sind
(A = a; n = 2-4; R3
, CH3
; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1, 2)
241) 1-O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium
C29H62NO8P (583,78)
242) 3-O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-1-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium
C29H62NO8P (583,78)
243) 1-O-Octadecyl-2-O-tert-butyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium
C32H68NO8P (625,86)
244) 3-O-Octadecyl-2-O-tert.butyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium
C32H68NO8P (625,86)
245) 1-O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-propylammonium
C30H64NO8P (597,81)
246) 1-O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-butylammonium
C31H66NO8P (611,84)
247) 1-O-Erucyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxyprnpyl-ethylammonium
C33H68NO8P (637,87)
248) 1-O-Erucyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-propylammonium
C34H70NO8P (651,90)
249) 1-O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HPi1- diHP2)-ethylammonium
C32H68NO10P (657,86)
250) 1-O-Octadecyl-2-O-tert.butyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- (HP1-diHP2)-ethylammonium
C35H74NO10P (699,94)
251) 1-O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1- diHP2)-propylammonium
C33H70NO10P (671,89)
252) 1-O-Octadecyl-2-O-tert.butyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- (HP1-diHP2)-propylammonium
C36H76NO10P (713,97)
253) 1-O-Octadecyl-2-O-tert.butyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N- (HP1-diHP2)-butylammonium
C37H78NO10P (727,99)
254) 1-O-Erucyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phospho-N,N-dimethyl-N-(HP1- diHP2)-butylammonium
C38H78NO10P (739,01)
Wirkstoffe, die auf alkylierten (Ether)-Lysolecithinen aufgebaut sind und am Stickstoff nicht hydroxyliert sind
(A = a; n = 3, 4; R3
, CH3
; m = 1; x = 1; z = 0)
255) 1-O-Erucyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl­ propylammonium
C32He6NO6P (591,85)
256) 1-O-Erucyl-3-O-methyl-sn-glycero-2-phopsho-N,N,N-trimethyl­ propylammonium
C32H66NO6P (591,85)
257) 1-O-(Z)-11-Eicosenyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N- trimethyl-propylammonium
C30H62NO6P (563,80)
258) 1-O-(Z)-11-Eicosenyl-2-O-tert.butyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N- trimethyl-propylammonium
C33H68NO6P (605,88)
259) 1-O-Oleyl-2-O-tert.butyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C31H64NO6P (577,82)
260) 1-O-(Z)-11-Eicosenyl-2-O-tert.butyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N- butylammonium
C34H70NO6P (619,90)
261) 1-O-Oleyl-2-O-tert.butyl-sn-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethyl- butylammonium
C32H66NO6P (591,85)
Wirkstoffe, die auf Alkandiolphospho-Verbindungen aufgebaut und am Stickstoff hydroxyliert sind
(A = b: n = 2, 3; R3
, CH3
: m = 1; x = 0; v = 1; z = 1)
262) 1-O-Erucyl-ethylenglykol-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium
C31H64NO7P (593,82)
263) 1-O-Erucyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium
C32H66NO7P (607,85)
264) 1-O-Erucyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium
C32H66NO7P (607,85)
265) 2-O-Erucyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium
C32H66NO7P (607,85)
266) 1-O-(Z)-11-Eicosenyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium
C30H62NO7P (579,49)
267) 2-O-(Z)-11-Eicosenyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium
C30H62NO7P (579,49)
268) 1-O-Oleyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium
C28H58NO7P (551,74)
269) 2-O-Oleyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N-dihydroxypropyl- ethylammonium
C28H58NO7P (551,74)
270) 2-O-Octadecyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-ethylammonium
C28H60NO7P (553,76)
271) 1-O-Octadecyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-propylammonium
C29H62NO7P (626,24)
272) 2-O-Octadecyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N-dimethyl-N- dihydroxypropyl-propylammonium
C29H62NO7P (626,24)
Wirkstoffe, die auf Alkandiolphospho-Verbindungen aufgebaut und am Stickstoff nicht hydroxyliert sind
(A = b; n = 3; R3
, CH3
; m = 1; x = 1; z = 0)
273) 1-O-Erucyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C31H64NO5P (562,82)
274) 1-O-Erucyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C31H64NO5P (562,82)
275) 1-O-(Z)-11-Eicosenyl-propandiol-(1,3)-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C29H60NO5P (533,77)
276) 1-O-Oleyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C27H66NO5P (505,72)
277) 2-O-Oleyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N,N-trimethyl-propylammonium
C27H56NO5P (505,72)
278) 1-O-Octadecyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N,N-propylammonium
C27H58NO5P (507,73)
279) 2-O-Octadecyl-propandiol-(1,2)-phospho-N,N,N-trimethyl- propylammonium
C27H58NO5P (507,73)

Claims (27)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin A
ist, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Acyl- oder Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls verzweigt oder/und substituiert sein kann, wobei die Summe der Kohlenstoffatome in Acyl und Alkyl zwischen 16 und 44 C-Atomen liegt,
ist, wobei R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in a besitzen; s eine ganze Zahl von 0 bis 8 darstellt,
c = RO- ist, wobei R einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest vorwiegend mit cis-Doppelbindung, von 12 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n eine ganze Zahl von 2 bis 8 darstellt,
R3
a = 1,2-Dihydroxypropyl sein kann oder
b = Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen sein kann, wenn z < 0 ist oder = Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen sein kann, wenn n ≠ 2 und z = 0 ist,
m = 1 oder 2 ist,
x = eine ganze Zahl von 0 bis 8 darstellt,
y = 1 für z = 1 bis 5 ist oder = 1 bis 4 ist für z = 1
z = eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt.
2. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = a; n = 2-6; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1.
3. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = a; n = 2-6; R3, O3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 2.
4. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = a; n = 2-8; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 3.
5. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = a; n = 2, 3; R3, O3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 4.
6. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = a; n = 2-6; m = 1; x = 1; z = 0.
7. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = a; n = 2-6; R3, CH3; m = 1, x = 0, y = 1, z = 1.
8. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = 0; n = 2-6; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 2.
9. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = a; n = 2-6; R3, CH3; n = 1; x = 0; y = 1; z = 3.
10. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = a; n = 3; R3, CH3; m = 1; x = 1; z = 0.
11. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = b; n = 2-4; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1.
12. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = b; n = 2-4; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1.
13. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = b; n = 2-4; R3, CH3; m = 1, x = 0; y = 1; z = 2.
14. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = b; n = 2-4; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 2.
15. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = b; n = 2-6; R, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 3.
16. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = b; n = 2-6; R, CH3; m = 1; x = 1; z = 0.
17. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = c; n = 2-6; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1.
18. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = c; n = 2-6; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 2.
19. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = c; n = 2-4; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 3.
20. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = a; n = 2-4; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1, 2.
21. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = a; n = 3, 4; R3, CH3; m = 1; x = 1; z = 0.
22. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = b; n = 2, 3; R3, CH3; m = 1; x = 0; y = 1; z = 1.
23. Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = b; n = 3; R3, CH3; m m = 1; x = 1; z = 0.
24. Liposome, die Phospholipide oder/und Alkylphospholipide, gegebenenfalls Cholesterin und 1 bis 50 Mol-% einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) von Anspruch 1 oder deren Salze enthalten, wobei das Cholesterin, die Phospholipide, die Alkylphospholipide und die Verbindung der Formel (I) zusammen 100 Mol-% ergeben.
25. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) von Anspruch 1 als Gentransportvehikel.
26. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) von Anspruch 1 als Lösungsmittel für wasserunlösliche Wirkstoffe.
27. Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R1 einen Erucasäurerest darstellt.
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