DE19733892C2 - Bestrahlungsschutz-Verfahren - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Schützen von Säugetieren gegen die nachteiligen Wirkungen einer Bestrahlung/Strahlung.

Nachstehend ist eine Liste von Vorveröffentlichungen angegeben, die als Hintergrund der vorliegenden Erfindung relevant sind:

• 1. A. Kuten et al., "Oral side effects of head and neck irradiation: correlati­ on between clinical manifestations & laboratory data." in "Int. J. Radiation On­ cology Biol Phys.", 12, 401-405, 1986.
• 2. G. W. Burton und K. U. Ingold, "β-Carotene: an unusual type of lipid anti­ oxidant" in "Science", 224, 569-573, 1989.
• 3. E. Seifter, G. Rettura, J. Padawer, F. Stratford, P. Goodwin, S. Leven­ son, "Supplemental vitamin A and beta-carotene reduce morbidity and moria­ lity in mice subjected to partial or whole body irradiation" auf der The first conference on radioprotectors and anticarcinogens, Gaithersburg, Md., Natio­ nal Bureau of Standards, 21.-24. June 1982, Abstract #44.
• 4. A. Ben-Amotz und A. Shaish, "β-Carotene Biosyntheses in Dunaliella" in "Physiology, Biochemistry and Biotechnology", Ed. M. Avron und A. Ben- Amotz, 9, 206-216, 1992.
• 5. US Patent Nr. 4 511 (veröffentlicht am 18. März 1980).
• 6. US-Patent Nr. 4 199 895, (veröffentlicht am 29. April 1980).
• 7. A. Ben-Amotz, S. Mokady, S. Edelstein und M. Avron, "Bioavailability of a natural isomer mixture as compared with synthetic all-trans beta-Carotene in rats and chicks" in "J. Nutrition", 119, 1013-1019, 1989.
• 8. A. Ben-Amotz und Y. Levi, "Bioavailability of a natural isomer mixture compared with synthetic all-trans β-Carotene in human serum" in "Am. J. Clin. Nutr.", 63, 729-734, 1996.
• 9. A. Ben-Amotz, A. Katz und M. Avron, "J. Phycology", 18, 529-537, 1982.

Die obengenannten, vorveröffentlichten Literaturstellen werden in dem nach­ stehenden Text anhand ihrer Nummer in der obengenannten Liste (die in Klammern angegeben ist) identifiziert.

Die Belastung mit radioaktiver Strahlung verschiedener Dosen und Typen wird immer häufiger. So wird beispielsweise eine Ganzkörper-Bestrahlung ange­ wendet, um bei Patienten, die an Leukämie oder einer Autoimmunerkrankung leiden, eine Immunsuppression zu bewirken. Verschiedene, bösartige Erkran­ kungen, z. B. solche des Hals-Nacken-Bereiches, werden häufig durch Radio­ therapie behandelt.

Außerdem sind Individuen gelegentlich einer Strahlung aus ihrer Umwelt aus­ gesetzt. Während der vergangenen 50 Jahre wurde über vier größere, indus­ trielle, radioaktive Unfälle berichtet in Kistym (UdSSR) und Wind-Scale (Eng­ land) im Jahre 1957, und in Three Mile Island (USA) im Jahre 1979 und in Tschernobyl (UdSSR) im Jahre 1986. Diese Unfälle (und insbesondere der letztgenannte) führten zu einer weit verbreiteten Belastung durch verschiede­ ne Dosen an Radioaktivität.

Es ist allgemein bekannt, daß eine Bestrahlung häufig zu funktionellen Verän­ derungen in den Organen und zu einer nachfolgenden Entwicklung verschie­ dener Störungen und Erkrankungen, insbesondere maligner (bösartiger) Er­ krankungen führt. So ruft beispielsweise die Bestrahlung des Kopfbereiches und des Nackenbereiches eine signifikante Schädigung von Strukturen und Funktionen im Mundhöhlenbereich hervor⁽¹⁾. Leukämie, Schilddrüsen-, Brust-, Lungen- und Gastrointestinal-Krebse sind die am häufigsten durch Bestrah­ lung/Strahlung hervorgerufenen Erkrankungen. Die Rolle der freien Radikale bei der Carcinogenese, der durch Strahlung verursachten Schäden und Im­ mundefizite, ist allgemein bekannt. Die reaktiven Sauerstoff-Species, das Su­ peroxid Wasserstoffperoxid und hydroxylfreie Radikale werden als normale Stoffwechselprodukte (Metabolite) in vitro gebildet. Die oxidative DNA- Schädigung ist ein Hauptgrund für endogene Mutationen. Der Anteil der rever­ siblen und reparablen, durch Strahlung hervorgerufenen Schäden kann erhöht werden durch Verabreichung von radioschützenden und krebsverhindernden Agentien, beispielsweise Antioxidantien.

β-Carotin (der Vorläufer von Vitamin A) ist eine der wirksamsten Substanzen, die bekannt dafür ist, daß sie die Aktivität von angeregtem und Singulett- Sauerstoff abfängt, und es wurde über ein starkes Freiradikal-Abfangmittel, ein Singulett-Sauerstoff-Abfangmittel und ein Lipid-Antioxidationsmittel berichtet⁽²⁾. Ergänzendes Vitamin A sowie β-Carotin setzen die Toxizität als Folge einer lokalen Röntgenbestrahlung oder einer Ganzkörper-Bestrahlung herab⁽³⁾. Bei­ de inhibieren auch die Carcinogenese, die durch einige Chemikalien oder durch UV-Bestrahlung hervorgerufen wird. Bei Tiermodellen ebenso wie bei malignen Human-Vorstufen-Erkrankungen der Mundhöhle ist β-Carotin in der Lage, das Auftreten von malignen Erkrankungen in der Mundhöhle zu vermin­ dern, das Auftreten einer malignen Umwandlung zu verringern und Leukopla­ kia oder Papilloma zu heilen.

Im Gegensatz zu anderen Retinoiden beeinflußt das β-Carotin den Plasma- Lipidgehalt nicht und es ist nicht toxisch, Eigenschaften, die es zu einem aus­ gezeichneten Kandidaten für die Chemo-Prävention von Krebs machen.

Zwei Stämme von Dunaliella, einer einzelligen, wandlosen, grünen Biflagella­ ten-Alge, sind in der Lage, sehr große Mengen an β-Carotin zu bilden, nämlich Dunaliella salina Teod. und Dunaliella bardawil⁽⁴⁾. D. bardawil ist eine halogen­ tolerante Alge, deren β-Carotin-Gehalt etwa 50% all-trans-β-Carotin umfaßt, wobei der Rest meistens aus 9-cis-β-Carotin und einigen wenigen, anderen β- Carotin-Isomeren besteht⁽⁵⁾. Es wurde bereits ein Verfahren zum Kultivieren von D. bardawil beschrieben, bei dem man Algen erhält, die bis zu etwa 5 Gew.-% β-Carotin enthalten⁽⁶⁾. Weiterentwicklungen des Verfahrens führten zu einer Erhöhung der Ausbeute auf mehr als 8%^{(4, 9)}.

Es hat sich gezeigt, daß das natürliche Isomerengemisch von β-Carotin, das in der Alge Dunaliella bardawil angereichert ist, sich in den Fettgeweben von Ratten und Küken bis zu einem Grade anreichert, der um etwa 10-fach höher ist als derjenige, der festgestellt wurde beim Verfüttern des synthetischen all- trans-β-Carotins⁽⁷⁾.

In WO 93/24454 ist eine Carotinoid-Zusammensetzung beschrieben, die aus Dunaliella-Algen stammt, bei denen der β-Carotin-Gehalt überwiegend das 9- cis-β-Carotin ist. Darin finden sich keinerlei Angaben über irgendwelche medi­ zinischen Anwendungen.

In einem ausführlichen Review-Artikel von G. Metz ("Pharmazeutische Zeitung", 140, Nr. 6, 1995, S. 9-23) wird die technische Gewinnung von β-Carotin aus der Alge Dunaliella sanila neben der synthetischen Darstellung erwähnt. Wei­ terhin wird auf das antioxidative Potential von β-Carotin hingewiesen, welches seinen Einsatz beispielsweise bei extremer Sonnenbestrahlung sinnvoll er­ scheinen lässt.

Verschiedene mit Carotinoid angereicherte Dunaliella-Handelsprodukte sind erhältlich, z. B. Betatene^TM (hergestellt von der Firma Henkel Corp., Deutsch­ land) und Nutrilite^TM (Amway, Inc., USA). Diese Produkte stellen Ölextrakte von Carotinoiden aus Dunaliella dar.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zum Schützen von Säu­ getieren gegen die nachteiligen Wirkungen einer Bestrahlung bzw. Strahlung bereitzustellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einem ihrer Aspekte ein Verfahren zum Schützen eines Säugetiers gegen die nachteiligen Wirkungen einer Be­ strahlung/Strahlung, das umfaßt das Verabreichen einer wirksamen Menge einer aktiven Komponente (Wirkstoff) an das Säugetier.

Die aktive Komponente (Wirkstoff) gemäß einer der vorliegenden Erfindung ist ein im wesentlichen rohes Dunaliella-Algen-Präparat, in der Regel getrocknete Dunaliella-Algen. Bei den Dunaliella-Algen handelt es sich vorzugsweise um Dunaliella bardawil.

Die Verwendung eines im wesentlichen rohen Duneliella-Algen-Präparats ist erfindungsgemäß im allgemeinen bevorzugt.

Die genannte, aktive Komponente kann zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung zum Schützen von Säugetieren gegen die nachteiligen Wir­ kungen einer Bestrahlung bzw. Strahlung verwendet werden. Die genannten Säugetiere sind vorzugsweise Menschen.

Unter der wirksamen Menge ist eine Menge der genannten, aktiven Kompo­ nente (Wirkstoff) zu verstehen, die ausreicht, um den gewünschten, therapeuti­ schen Effekt, d. h. den Schutz des Säugetiers gegen die nachteilige Wirkung einer Bestrahlung bzw. Strahlung zu ergeben. Die wirksame Menge hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. dem Typ der Strahlung, dem das Individuum ausgesetzt ist, d. h. ob es sich dabei um eine Bestrahlung innerhalb einer Form einer Therapie handelt oder ob es sich um eine solche handelt, die aus einer Umweltbelastung hervorgeht, wie z. B. im Falle eines nuclearen Unfalls; von der Art der Verabreichung, beispielsweise, ob das Präparat einmal oder mehr­ mals über eine bestimmte Zeitspanne verabreicht wird und dgl. Dem Fachmann bietet es keinerlei Schwierigkeiten, durch minimale Experimente die wirksame Menge in jedem Fall festzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren basiert auf der überraschenden Entdec­ kung, daß β-Carotin auch dazu verwendet werden kann, die nachteiligen Wir­ kungen einer Strahlung/Bestrahlung auf Menschen zu verhindern. Insbesonde­ re werden die therapeutischen Qualitäten von β-Carotin maximiert, wenn es in seinem natürlichen Zustand in Form von trockenen, pulverisierten Dunaliella- Algen verabreicht wird. Dies wird bestätigt durch die Ergebnisse einer jünge­ ren Studie, welche die verbesserte, biologische Verfügbarkeit von natürlichem β-Carotin gegenüber dem synthetischen Produkt, das nur aus dem all-trans- Isomer besteht, zeigte⁽⁸⁾. Es wird angenommen, daß die Verwendung von gan­ zen Algen, die alle ihre biochemischen Komponenten enthalten, gegenüber der Verwendung eines Ölextrakts wie in den vorstehend beschriebenen, han­ delsüblichen Produkten bevorzugt ist.

Das Arzneimittel kann vor, während oder nach der Bestrahlung verabreicht werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Arzneimittel in Form eines trockenen Pulvers vor, das in einer Kapsel eingeschlossen ist.

Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausfüh­ rungsformen in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen näher erläutert.

Es zeigen:

Fig. 1 den Gehalt an Speichelsekret als Funktion der Bestrahlungsdosis (die horizontale Linie gibt das Normalvolumen des Speichels an);

Fig. 2 und 3 die Werte für die Kalium- bzw. Natrium-Konzentrationen in dem Speichel als Funktion der Bestrahlungsdosis, und

Fig. 4 den Wert für die Protein-Konzentration in dem Speichel als Funktion der Bestrahlungsdosis.

In allen nachstehend beschriebenen Studien wurden Kapseln verwendet, die ein Dunaliella-Pulver enthielten, das wie folgt hergestellt wurde.

Dunaliella bardawil (nachstehend als "Db" bezeichnet) wurde in großen, offe­ nen Salzwasser-Teichen von 50000 m² gezüchtet und kultiviert, wobei man Algen erhielt, die 8 Gew.-% β-Carotin (nachstehend als "BC" bezeichnet) in einem ungefähren Verhältnis von all-trans-BC zu 9-cis-BC von etwa 1 : 1 ent­ hielten^{(4, 9)}. Die Algen wurden durch Schlammaustrags-Zentrifugen in Form ei­ ner konzentrierten Paste geerntet. Die Paste wurde gewaschen, um Salz zu entfernen, und sterilisiert und dann sprühgetrocknet, wobei man ein Db-Pulver erhielt, das etwa 8% BC und weniger als 5% Feuchtigkeit enthielt. Das Pulver wurde in Kapseln zu 250 mg Algen abgepackt, die 20 mg BC jeweils zusam­ men mit allen natürlichen Komponenten der Algen enthielten. Das BC der Kapseln behielt das ursprüngliche 1 : 1-Verhältnis der Isomeren bei. Die Kap­ seln wurden in im Vakuum verschlossenen Behältern (Blasen) abgepackt, die eine Lager-Lebensdauer von bis zu 3 Jahren hatten.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Patienten, die einer lokalen Strahlentherapie zur Behandlung von neoplasti­ schen Erkrankungen im Kopf- und Nackenbereich unterzogen wurden, nah­ men 2 Kapseln Db pro Tag über einen Zeitraum von 6 bis 10 Tagen ein, bevor sie einmal am Tag bestrahlt wurden. Die Kapseln enthielten jeweils 19 ± 1 mg BC.

40 Patienten erhielten BC-Kapseln, während 20 Patienten als Kontrolle dien­ ten. Die Patienten erhielten mindestens zwei Strahlungsdosen. Die durch Strahlung induzierte Schädigung der Speicheldrüsen wurde verfolgt in bezug auf 1. Abnahme der Menge an Speichelsekret und 2. Zunahme der Elektro­ lyt- und Protein-Konzentration in dem Speichel.

Ergebnisse

Aus den in den Fig. 1-4 dargestellten Ergebnissen ist zu ersehen, daß eine präventive Verabreichung von natürlichen Carotinoiden eine fokale Gewebe­ schädigung in den bestrahlen Bereichen verminderte. Nachfolgende, klinische Studien an diesen Patienten (nicht dargestellt) ergaben, daß bei den Patien­ ten, die vor und während der Behandlung BC erhielten, die Speicheldrüsen sich schneller erholten.

In einer anderen Gruppe wurde eine Besserung der Schleimhautentzündungs- Reaktion als Folge der Bestrahlung beobachtet. In beiden Gruppen wurden keine toxischen Effekte festgestellt.

Beispiel 2

Etwa 1000 Kinder, die in Tschernobyl nach der Reaktor-Explosion 1986 Strahlung ausgesetzt waren, und die zwischen 1990 und 1993 in Israel ein­ trafen, wurden durch ein multidisziplinäres Team von Ärzten der Hadassah Medical Organization in Jerusalem untersucht. Sie kamen aus sehr stark kon­ taminierten Städten und Siedlungen: Gomel, Mozyr, Vetka, Kalinkovich und Rechitza, und aus wenig kontaminierten Zonen, wie Kiev, Zitomir, Korostyn und dgl.

Die vorläufigen Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den Tabellen I und II angegeben.

Tabelle I

Erkrankungen bei Kindern aus dem Gebiet von Tschernobyl (1990-1991)

Tabelle II

Erkrankungen von Kindern aus dem Gebiet von Tschernobyl (1990-1993)

Eine Genehmigung für einen klinischen Versuch wurde vom Helsinki-Komi­ tee erhalten. 120 dieser Kinder wurden täglich 20 mg BC (Gesamtdosis BC 40 mg pro Tag) über einen Zeitraum von drei Monaten verabreicht.

Ergebnisse

Während der Versuchsdauer wurde ein signifikanter Anstieg des Gehaltes an Blut-Karotinoiden festgestellt. Der Blutgehalt an Vitamin A, der bei der Lang­ zeitverwendung als hochtoxisch angesehen wurde, wurde herabgesetzt. In entsprechender Weise wurde auch eine mäßige Verminderung der Blutgehalte an Vitamin E festgestellt. Am Ende der dreimonatigen Versuchsperiode kehr­ ten die Vitamin-Gehalte auf ihre Normalwerte zurück und blieben so danach, und es wurden keine klinischen oder Labor-Nebenwirkungen festgestellt.

Die Neigung der Tschernobyl-Kinder, Infektionserkrankungen zu haben, nahm um 30% ab. Außerdem wurde ein signifikanter Anstieg ihres Gewichtes fest­ gestellt.

Aus den obigen Ergebnissen ist zu ersehen, daß natürliches BC als prophy­ laktisches Mittel zur Verhinderung einer Schädigung, hervorgerufen durch eine Kurzzeitbestrahlung und eine Langzeitbestrahlung, verwendet werden kann. Die natürlichen Carotinoide können oral verabreicht werden und weisen keine toxischen Nebenwirkungen auf.

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf spezifische, be­ vorzugte Ausführungsformen näher erläutert; es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt sind, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Claims (7)

1. Verwendung eines im wesentlichen rohen Dunaliella-Algen-Präparats zur Prophylaxe und/oder Behandlung von nachteiligen Wirkungen von Bestrahlung bzw. Strahlung bei Säugern.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Algen um Dunaliella bardawil handelt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Algen-Präparat den ganzen Algen- Organismus enthält.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Algen mindestens 8 Gew.-% β-Carotin enthalten.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 vor der Bestrahlung, gleichzeitig mit der Bestrahlung und/oder nach der Bestrahlung.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei Menschen.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Präparat in Form eines eingekapselten, trockenen Pulvers vorliegt.