DE19731200A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen durch enantioselektive intramolekulare Stetter-Reaktion - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen durch enantioselektive intramolekulare Stetter-ReaktionInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von optisch aktiven Verbindungen durch intramolekulare
Stetter-Reaktion, wobei man eine Verbindung, die eine Aldehydfunktion und
eine aktivierte C-C-Doppelbindung aufweist, welche so angeordnet
ist, daß sie mit der Aldehydfunktion intramolekular reagieren
kann, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Stetter-Reak
tions-Katalysator in Berührung bringt.
Unter Stetter-Reaktion versteht man die Addition eines Aldehyds
an eine Doppelbindung, die mindestens durch einen elektronenzie
henden Substituenten (Z) aktiviert ist.
Die Stetter-Reaktion wird entweder durch Cyanidionen (Übersicht:
H. Stetter, H. Kuhlmann, Org. React. (1991) 40, 407-496) oder
durch Thiazoliumylide (generiert in situ aus Thiazoliumsalzen und
Basen) katalysiert (H. Stetter, H. Kuhlmann, Chem. Ber. (1976)
109, 2890; H. Stetter, Skobel, Chem. Ber. (1987) 120, 643).
Es sind nur wenige Beispiele bekannt für intramolekulare
Stetter-Reaktionen:
B. Trost, C.D. Shuey, F. DiNinno, D. McElvain, J. Am. Chem. Soc.
(1979) 101, 1284
E. Ciganek, Synthesis (1995) 1311
Es sind keine Beispiele für enantioselektive, intramolekulare
Stetter-Reaktionen in der Literatur beschrieben.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur
Herstellung optisch aktiver Verbindungen durch enantioselektive
Stetter-Reaktion bereit zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Aufgabe mit Hilfe
bestimmter Katalysatoren lösbar ist, die chirale Substituenten
aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur
Herstellung von optisch aktiven Verbindungen durch intramoleku
lare Stetter-Reaktion, wobei man eine Verbindung, die eine Alde
hydfunktion und eine aktivierte C-C-Doppelbindung aufweist, die
so angeordnet ist, daß sie mit der Aldehydfunktion intramoleku
lar reagieren kann, in einem inerten Lösungsmittel mit einem
Stetter-Reaktions-Katalysator in Berührung bringt, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man als Katalysator eine chirale Verbin
dung der allgemeinen Formel I
verwendet, worin
R¹ und R³ jeweils für einen Alkyl- oder Arylrest stehen, von denen mindestens einer chiral ist und
R² für Alkyl, Aryl, H, ein Halogenatom, Perfluoralkyl, Alkoxy, Phenoxy, R-S, Aryl-S, R′R′′N, Cyano oder Nitro steht, wobei
R für Alkyl steht, und
R′ und R′′ unabhängig voneinander für Alkyl oder Aryl stehen.
R¹ und R³ jeweils für einen Alkyl- oder Arylrest stehen, von denen mindestens einer chiral ist und
R² für Alkyl, Aryl, H, ein Halogenatom, Perfluoralkyl, Alkoxy, Phenoxy, R-S, Aryl-S, R′R′′N, Cyano oder Nitro steht, wobei
R für Alkyl steht, und
R′ und R′′ unabhängig voneinander für Alkyl oder Aryl stehen.
Triazoliumcarbene (4,5-Dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ylidene der
Formel I) mit chiralen Substituenten sind hervorragende Katalysa
toren für intramolekulare, enantioselektive Stetter-Reaktionen
gemäß der vorliegenden Erfindung. Diese Triazoliumcarbene können
entweder isoliert oder in situ erzeugt werden (z. B. durch Depro
tonierung des entsprechenden Triazoliumsalzes II oder durch
α-Eliminierung von HY aus den Triazolinen III),
worin R¹, R² und R³ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen (R²
und R³ können auch zu einem Ring verknüpft sein),
Y für Alkoxy, Phenoxy, R- bzw. Aryl-S, R′R′′N, Cyano, Trihalome
than etc. steht, wobei R, R′, R′′die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, und X ein Anion ist. Derartige Katalysatoren und deren
Herstellung hat die Anmelderin bereits in P 196 09 074.1 und P
197 04 273.2 für die Herstellung von optisch aktiven Hydroxyketo
nen beschrieben. Auf diese Druckschriften wird hiermit in vollem
Umfang Bezug genommen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Alkyl für geradkettige
oder verzweigte C₁-C₃₀-Alkyl-, bevorzugt C₁-C₁₃-Alkyl-, insbeson
dere C₁-C₈-Alkyl-, bevorzugter C₁-C₆-Alkyl- und besonders bevor
zugt C₁-C₄-Alkylgruppen. Beispiele für Alkylgruppen sind insbeson
dere Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl,
2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Me
thylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl,
2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Me
thylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl,
1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Di
methylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Tri
methylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl,
n-Heptyl, 1-Methylhexyl, 1-Ethylpentyl, 2-Ethylpentyl, 1-Propyl
butyl, Octyl, Decyl, Dodecyl.
Die Alkylreste können durch ein Sauerstoffatom in Etherbindung
unterbrochen sein.
Die obigen Ausführungen zur Alkylgruppe gelten in entsprechender
Weise für die Alkylgruppe in Alkoxy, Alkylthienyl, Alkylamino,
Dialkylamino etc.
Alkylreste können auch durch einen Arylrest substituiert sein.
Reste dieses Typs sind z. B. der Benzyl- oder der Phenylethyl
rest.
Halogen bedeutet vorzugsweise Cl oder Br.
Geeignete Arylreste sind z. B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl oder
Naphthyl, die ggf. durch einen, zwei oder drei Alkylreste substi
tuiert sein können. Dies gilt in entsprechender Weise für die
Arylgruppe in Aryloxy, Arylthienyl, Arylamino, Diarylamino und N-
Alkyl , N-arylamino.
Aryl steht vorzugsweise für Phenyl.
Geeignete Reste R² sind z. B. die zuvor genannten C₁- bis C₃₀-Al
kylreste, die gegebenenfalls über eine Sauerstoff-, Schwefel-
oder Stickstoffbrücke an den Katalysator der Formel I gebunden
sind.
Weitere geeignete Reste R² sind z. B. mono- oder bicyclische C₁-
bis C₃₀-Arylreste, die gegebenenfalls über eine Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoffbrücke an den Katalysator der Formel I
gebunden sind.
Bevorzugt steht R² für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl.
Geeignete nichtchirale Reste R¹ und R³ sind die zuvor angegebenen
Alkyl- und Arylreste, bevorzugt Methyl, Ethyl und insbesondere
Phenyl.
Geeignete chirale Reste R¹ und R³ sind z. B. (4S,5S)-2,2-Dime
thyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl, (1R)-1-Phenylethyl, (1S)-1-Phenyl
ethyl, (IR)-1-Cyclohexylethyl, (1S)-1-Cyclohexylethyl,
(2R)-3,3-Dimethylbut-2-yl, (2S)-3,3-Dimethylbut-2-yl,
(2R)-1-Methoxy-3,3-dimethylbut-2-yl, (2S)-1-Methoxy-3,3-dimethyl
but-2-yl, (2R)-1-Methoxy-3-methylbut-2-yl, (2S)-1-Meth
oxy-3-methylbut-2-yl, (2R)-1-Methoxybut-2-yl, (2S)-1-Methoxy
but-2-yl, (2R)-1-Methoxy-3-phenylprop-2-yl, (25)-1-Methoxy-3-phe
nylprop-2-yl, (2R)-1-(Benzyloxy)but-2-yl und (2S)-1-(Benzyl
oxy)but-2-yl.
Bevorzugt stehen chirale Reste R¹ und/oder R³ für (4S,5S)-2,2-Di
methyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für einen nicht
chiralen Rest und R³ für einen chiralen Rest.
Wenn R² und R³ zu einem Ring verknüpft sind, so bilden sie mit dem
sie verbindenden Teil des Triazoliumringes einen 5- bis 8-glie
drigen Carbo- oder Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome,
ausgewählt unter O, S und NR⁴, aufweisen kann, wobei R⁴ für Was
serstoff, Alkyl oder Aryl steht.
X⁻ steht vorzugsweise für Perchlorat.
Katalysatoren vom Typ I bis III, bei denen R¹, R³ oder beide chi
rale Reste sind, katalysieren intramolekulare Stetter-Reaktionen
unter Bildung eines neuen Stereozentrums in guter Ausbeute mit
guter Enantioselektivität (z. B. ee 41-71%).
Dies sei am Beispiel der schon oben erwähnten Zyklisierung von
4-(2-Formylphenoxy)-2-butenoat (IV) zu (4-Chromanon-3-yl)essig
säureester (V) gezeigt.
Verbindungen vom Typ V sind wichtig als Ausgangsprodukte für
viele biologisch aktive Verbindungen (z. B. Pflanzenschutzmit
tel), wie z. B. Pterocarpane. Siehe dazu folgende Literaturstel
len: Y. Ozaki, K. Mochida, S.-W. Kim, J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1 (1989) 1219; D. Davis, M. Pettett, D. Scanlon, V. Ferrito,
Austr. J. Chem. (1977) 30, 2289; J.L. Ingham, Progress in the
Chemistry of Organic Natural Products, Eds. W. Herz, H. Grise
bach, G.W. Kirby, Springer Verlag, Wien - New York, 1983, Vol.
43, p. 15 und 121.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen durch intramole
kulare Stetter-Reaktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren geht
man im Allgemeinen so vor, daß man die Verbindung, welche die
Aldehydfunktion und die aktivierte C=C-Doppelbindung aufweist,
zusammen mit einem Katalysatorvorläufer, z. B. einem Triazolium
salz der Formel II oder einer Verbindung der Formel III in einem
inerten Lösungsmittel vorlegt und das katalytisch wirksame Tria
zoliumcarben der Formel I in situ erzeugt. Dies wird ebenfalls in
der P 196 09 074.1 und P 197 04 273.2 beschrieben, worauf hier
Bezug genommen wird.
Wird als Katalysatorvorläufer ein Triazoliumsalz der Formel II
eingesetzt, so läßt sich aus diesem das Carben der Formel I
durch Zugabe einer Base in situ erzeugen.
Geeignete Basen sind z. B. Alkalicarbonate, wie z. B. Natriumcar
bonat und Kaliumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate, wie z. B. Na
triumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Als Basen kom
men weiterhin organische Basen in Betracht. Diese können Alkoho
late, vor allem Kaliumalkoholate, insbesondere Kalium-t.-butano
lat oder Stickstoffbasen, wie 4-Dimethylaminopyridin oder
1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin, Diazabicyclen, Pyridine, wie
2,4,6-Trimethylpyridin oder Phosphazen-Basen sein.
Vorzugsweise wird als Base ein Alkalicarbonat, insbesondere Kali
umcarbonat, eingesetzt.
Alternativ kann die Herstellung der Carbene der Formel I auch
durch α-Eliminierung von HY aus den Verbindungen der Formel III
erfolgen. Beispiele einer solchen an sich bekannten α-Eliminie
rung ist z. B. die thermische Abspaltung von Methanol (Y = OMe).
Der Rest Y, der als HY abspaltbar ist, kann z. B. ein Rest -XRn
sein, wobei R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder
Aryl, X eine Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffbrücke und n
im Falle von -O- oder -S- den Wert 1 und im Falle von -N
den Wert 2 bedeuten. Y kann ferner ein Cyanorest oder -CZ₃ sein,
wobei Z für Fluor, Chlor oder Brom steht. Y ist bevorzugt nieder
molekulares Alkoxy, z. B. Methoxy.
Die Katalysatorvorläufer II werden in an sich bekannter Weise,
z. B. durch Umsetzung optisch aktiver Amine mit 1,3,4-Oxadiazoli
umsalzen nach einer Methode von Boyd et al., J. Chem. Soc. C,
409-414 (1971) und 1397 (1970), hergestellt. Alternativ kann man
auch nach einer Methode von Becker et al., J. Prakt. Chem.
(1988), 330, 325-327, von einem optisch aktiven Isothiocyanat,
Phenylhydrazin und Benzaldehyd, ausgehen, aus denen durch oxida
tive Cyclisierung das entsprechende 1,2,4-Triazolin-5-thion ent
steht, das dann in das Salz II überführt wird.
Die Vorläufer III werden ebenfalls in an sich bekannter Weise,
z. B. nach der Methode von Enders et al., Angew. Chem., Vol. 107
(1995), S. 1119, erhalten.
Als Lösungsmittel kommen z. B. wasserfreie, unpolare, organische
Lösungsmittel oder vorzugsweise polare, zur Lösung der zuzuset
zenden Basen geeignete und gegen diese Basen beständige, organi
sche, wasserfreie Lösungsmittel in Betracht.
Unpolare Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe und Kohlen
wasserstoffgemische, wie Pentan, Hexan, Petrolether, Ligroin und
Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und
Dichlorethan.
Polare Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Diethylether,
Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton, Ester,
wie Ethylacetat, Alkohole, vorzugsweise tertiäre, wie tert.-Buta
nol, ferner Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Nitromethan.
Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen in einem Bereich von
etwa -30 bis +120°C, bevorzugt -15 bis +80°C.
Das Molmengenverhältnis von Katalysator zu Edukt beträgt im All
gemeinen etwa 0,0001 : 1 bis 1 : 1, bevorzugt 0,001 : 1 bis 1 : 1, insbe
sondere 0,01 : 1 bis 1 : 1.
Die Erfindung wird anhand der folgenden, nicht einschränkenden
Beispiele näher erläutert.
Als Katalysator verwendet man eine Verbindung der Formel VI:
worin
R¹ für Phenyl
R³ für (4S,5S)-2,2-Dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl und
R² für H stehen.
R¹ für Phenyl
R³ für (4S,5S)-2,2-Dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl und
R² für H stehen.
Zu einer gerührten Lösung von 1,25 mmol 4-(2-Formylphenoxy)-2-bu
tenoat (IV) und 0,118 g (0,25 mmol) von VI in 40 ml trockenem Te
trahydrofuran wurden 0,0175 g K₂CO₃ bei Raumtemperatur zugegeben.
Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt,
mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natri
umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt
und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silikagel, Die
thylether/Pentan 1 : 1) gereinigt. Die 4-Chromanone wurden als kri
stalline, farblose Feststoffe oder als hellgelbe Öle isoliert.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.
[a] Die Positioin der Substituenten wurde nach der für Chromanone
üblichen Numerierungen angegeben. [b] Die Enantiomerenüberschüsse
wurden entweder mittels HPLC mit einer chiralen Stationärphase
(Chiralcel OD (Daicel) oder (S,S)-Whelk-01) oder mittels NMR
Shiftexperimenten mit (R)-(-)-1-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluorethanol
als chirales Cosolvens bestimmt. [c] Die absolute Konfiguration
von 3a wurde anhand der chemischen Verschiebungen der Mosher-De
rivate im NMR ermittelt. Alle anderen wurden durch Analogie dedu
ziert. [d] Nach 48 Stunden mit 50 mol% Katalysator. Die Werte in
Klammern wurden nach 24 Stunden mit 20 mol% Katalysator erreicht.
[e] Nach 14 Stunden mit 10 mol% Katalysator. Die Werte in Klam
mern wurden nach 14 Stunden mit 20 mol% erreicht. [f] Phenylring
an den Positionen 5 und 6 des Chromanones aneliert.
Zu einer gerührten Lösung von 0,275 g (1,25 mmol) 4-(2-Formylphe
noxy)-2-butensäuremethylester (IV) und der angegebenen Menge Ka
talysator nach Tabelle 2 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wur
den 0,5 mol K₂CO₃ pro Mol Katalysator bei Raumtemperatur zugege
ben. Nach der angegebenen Reaktionszeit wurde das Reaktionsge
misch mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und die
organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromato
graphie (Silikagel, Diethylether/Pentan 1 : 1) gereinigt. Die Er
gebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßt.
Zu einer gerührten Lösung von 0,275 g (1,25 mmol) 4-(2-Formylphe
noxy)-2-butensäuremethylester (VI) und 0,25 mmol des Thiazolium
salzes in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,25 mol Tri
ethylamin bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 24 Stunden wurde das
Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extra
hiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch
Flash-Chromatographie (Silikagel, Diethylether/Pentan 1 : 1) gerei
nigt. Das gewünschte Chromanon wurde mit 13% Ausbeute aber nur
7% e.e. isoliert.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen
durch intramolekulare Stetter-Reaktion, wobei man eine Ver
bindung, die eine Aldehydfunktion und eine aktivierte C-C-
Doppelbindung aufweist, die so angeordnet ist, daß sie mit
der Aldehydfunktion intramolekular reagieren kann, in einem
inerten Lösungsmittel mit einem Stetter-Reaktions-Katalysator
in Berührung bringt,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator eine chirale Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, worin
R¹ und R³ jeweils für einen Alkyl- oder Arylrest stehen, von denen mindestens einer chiral ist und
R² für Alkyl, Aryl, H, ein Halogenatom, Perfluoralkyl, Al koxy, Phenoxy, R-S, Aryl-S, R′R′′N, Cyano oder Nitro steht, wobei
R für Alkyl steht, und
R′ und R′′ unabhängig voneinander für Alkyl oder Aryl stehen.
dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator eine chirale Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, worin
R¹ und R³ jeweils für einen Alkyl- oder Arylrest stehen, von denen mindestens einer chiral ist und
R² für Alkyl, Aryl, H, ein Halogenatom, Perfluoralkyl, Al koxy, Phenoxy, R-S, Aryl-S, R′R′′N, Cyano oder Nitro steht, wobei
R für Alkyl steht, und
R′ und R′′ unabhängig voneinander für Alkyl oder Aryl stehen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Katalysator eine Verbindung der Formel I verwendet, worin
mindestens einer der Arylreste R¹, R², R³ ein Phenylrest ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß R³ für den (4S,5S)-2,2-Dimethyl-4-phenyl-1,3-dio
xan-5-yl-Rest steht.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß R³ und R² zu einem Ring verknüpft sind.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I in situ aus
dem entsprechenden Triazoliumsalz der allgemeinen Formel II
erzeugt wird, worin die Reste R¹ bis R³ die obengenannten Be
deutungen haben und X- für ein Anion steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Verbindung der Formel I in situ aus einer
Verbindung der allgemeinen Formel III
erzeugt wird, worin die Reste R¹ bis R³ die obengenannten Be
deutungen haben und Y für Alkoxy, Phenoxy, Aryl-S, R′R′′N
oder Trihalomethyl steht, wobei die beiden Reste R′ und R′′
unabhängig voneinander für Alkyl oder Aryl stehen.
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