DE19730023A1

DE19730023A1 - Hochreine Ciprofloxacin-Infusion

Info

Publication number: DE19730023A1
Application number: DE19730023A
Authority: DE
Inventors: Horst-Dieter Dr Friedel; Peter Dr Serno; Christoph Dr Berger; Inga Dr Schuster
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 1999-01-14
Also published as: WO1999002160A1; AU8802098A; ZA986130B

Description

Die Erfindung betrifft eine gebrauchsfertige, hoch reine, wäßrige Ciprofloxacin-In fusionslösung in einem Glasbehältnis, welches auf dessen inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hitzesterilisation von Ciprofloxacin-Infusionslösungen.

Aus der EP-A-0 138 018 ist bekannt, daß Ciprofloxacin (1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure) besonders bevorzugt in Form seiner milchsauren Salze, gegebenenfalls in Gegenwart von weiteren, physiologisch verträglichen und nicht zu Fällungen führenden Säuren, zur Herstellung von Infusionslösungen verwendet werden kann. Ferner sind Ciprofloxacin enthaltende wäßrige Infusionslösungen in der EP-A-0 219 784 und in der EP-A-0 287 926 beschrieben. Diese und andere Infusionslösungen des Ciprofloxacins werden bevorzugt in Infusionsflaschen aus Glas abgefüllt und müssen zur Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen bis zur Verabreichung an den Patienten weitestgehend partikelfrei bleiben. Bei einem zu hohen Gehalt einer Infusionslösung an Partikeln drohen dem Patienten lokale Reizwirkungen an der Applikationsvene, Verschlüsse von Mikrokapillaren oder Ablagerungen, beispielsweise in der Lunge. Aus diesem Grund werden Infusionslösungen nach ihrer Herstellung im allgemeinen durch Filter mit 0,2 µm Porenweite filtriert, Glasinfusionsflaschen und Stopfen werden unter großem Aufwand partikelfrei gespült und es erfolgt nach der Herstellung eine optische Kontrolle jeder Infusionsflasche auf Abwesenheit visuell erkennbarer Partikel.

Trotz dieser Maßnahmen befinden sich in allen bekannten Infusionslösungen des Standes der Technik, insbesondere nach der Sterilisation und bei der Lagerung immer noch eine gewisse Anzahl an Partikeln, die insbesondere aus der Lösung entstandene Partikel, wie kristalline Ausfällungen des Wirkstoffes oder von Begleitprodukten oder von Reaktionspartnern sind. Die Gesamtzahl derartiger Partikel kann durch geeignete Verfahren, wie dem Lichtblockadeverfahren oder der mikroskopischen Inspektion von Membranfiltern nach Filtration der Lösung gemessen werden. Die maximal zulässigen Partikelzahlen sowie deren Meß methode werden durch Arzneibücher festgelegt. Aufgrund der oben genannten Nebenwirkungen ist es jedoch wünschenswert, die Partikelzahlen von Infusions lösungen möglichst weit unter die Grenzwerte der Arzneibücher abzusenken. Die Anzahl noch nachweisbarer Partikel ist somit ein sehr wichtiges Qualitätskriterium von Infusionslösungen.

Es wurde durch Untersuchungen festgestellt, daß die Partikel in der Infusions lösung bereits nach dem Abfüllen der Lösung in Glasflaschen und deren Dampf sterilisation und kurzzeitiger Lagerung (z. B. 1 Woche) auftreten. Auch in Cipro floxacin-Infusionslösungen, die sich in sogenannten Flexibags wie PVC-Infusionsbeuteln befinden, wurden trotz deren Fertigung unter Reinraumbe dingungen beachtliche Partikelzahlen festgestellt. Durch diesen Befund wird die Lösung der der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabe gewiß nicht nahegelegt.

Es war daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine hoch reine, wäßrige Ciprofloxacin-Infusionslösung in einem Behältnis zur Verfügung zu stellen, die lagerstabil ist und insbesondere hinsichtlich der in der Lösung enthaltenen Par tikelzahl gegenüber denjenigen des Standes der Technik verbessert ist.

Ferner war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Hitzesterilisation von Ciprofloxacin-Lösungen zur Verfügung zu stellen, bei welchem die Partikelbildung in der Lösung stark reduziert ist.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde gelöst durch eine wäßrige Infusionslösung von Ciprofloxacin in einem Glasbehältnis, dadurch gekennzeichnet, daß das Glasbehältnis auf der inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist.

Die wäßrigen Infusionslösungen als solche sind im Stand der Technik, beispiels weise aus der EP-A-0 138 018 oder der EP-A-0 219 784 bekannt. Die Konzentra tion von Ciprofloxacin oder dessen pharmazeutisch akzeptabler Salze in der Infu sionslösung beträgt zwischen 0,015 und 0,5 g/100 ml. Der pH-Wert der Infu sionslösung liegt gewöhnlicherweise in einem Bereich zwischen 2,5 und 7, vor zugsweise zwischen 3,0 und 5,2, ganz besonders bevorzugt zwischen 3,5 und 4,7. Es versteht sich von selbst, daß die Infusionslösung durch geeignete Verfahren, insbesondere der Sterilfiltration und der Dampfsterilisation nach deren Herstellung sterilisiert wird.

Bei dem Glas, aus welchem das Glasbehältnis besteht, handelt es sich um ein Glas der Glasart 1, 2 oder geringerer hydrolytischer Resistenz gemäß dem Deutschen Arzneibuch, Ausgabe 10 (DAB 10). Das Glasbehältnis selbst kann jedes beliebige entnehmbare Füllvolumen aufweisen. Für die praktische Anwendung besitzen die in Frage kommenden Glasbehältnisse jedoch in der Regel ein entnehmbares Füllvolumen zwischen ca. 5 und 600 ml.

Hinsichtlich der Silikonisierung der inneren Oberfläche des Glasbehältnisses kann auf gängige, aus dem Stand der Technik bekannte Verfahrensweisen und Erkenntnisse verwiesen werden. Silikonisierte Glasoberflächen und deren Herstellung sind beispielsweise in Glastechnische Berichte 51 (1978) Nr. 3, Seite 55 bis 61 und im Journal of Parenteral Science and Technology, 1988, Supplement, Vol. 42, No. 45, Technical Report No. 12, Seiten S3 bis S13 beschrieben.

Gemäß den gängigen Silikonisierungsverfahren wurden zur Silikonisierung der inneren Oberfläche Produkte auf Silikonölbasis in Form ihrer wäßrigen Silikon ölemulsion eingesetzt. Als Silikonöl hat sich im Rahmen der vorliegenden Erfin dung Polydimethylsiloxan (Dimethicone) besonders bewährt. Als Silikonöl kann aber auch Polymethylwasserstoffsiloxan oder jedes andere pharmakologisch unbedenkliche Silikonöl verwendet werden. Die Konzentration des Silikonöls in der wäßrigen Emulsion beträgt zwischen 0,1 und 2,0 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,2 und 1,0 Gew.-%. Die Glasflaschen wurden mit dieser Emulsion ausgespült oder auf der inneren Oberfläche besprüht und anschließend bei einer Temperatur zwischen 250 und 350°C, insbesondere zwischen 300 und 320°C thermisch behandelt.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde ferner gefunden, daß die Spurenkonzentration mehrwertiger Kationen, wie Al³⁺, Ba²⁺ oder Zn²⁺ in der Infusionslösung stark reduziert ist. Grundsätzlich sind derartige Kontaminationen in Infusionslösungen physiologisch unerwünscht, zum anderen können mehrwer tige Kationen mit Ciprofloxacin Komplexverbindungen bilden.

Gemäß der Erfindung wurde nunmehr gefunden, daß die Kontamination der Ci profloxacin-Lösung mit den Kationen Al³⁺, Ba²⁺ oder Zn²⁺, wenn die Lösung in auf der Innenseite silikonisierten Glasbehältern aufbewahrt wird, im Vergleich zu Lösungen, die in Glasbehältnissen aufbewahrt werden, die auf der Innenseite nicht silikonisiert sind, erheblich reduziert sind.

Ferner wurde gefunden, daß die Partikelzahlen in Ciprofloxacin- Infusionslösungen, die in Glasbehältnissen sterilisiert und aufbewahrt wurden, die auf der inneren Oberfläche eine Silikonschicht aufweisen, auch gegenüber den Partikelzahlen von Infusionslösungen, die in Kunststoffbeuteln (Flexibags), z. B. aus PVC aufbewahrt werden, weiter erheblich reduziert sind.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hitzesterilisation, insbesondere zur Dampfsterilisation von Ciprofloxacin enthaltenden Infusionslösungen, wobei sich die Ciprofloxacin-Infusionslösung in einem Glasbehältnis befindet, welches auf der inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist. Die Hitzesterilisation, insbesondere die Dampfsterilisation, kann unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Allgemein erweisen sich im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung Temperaturen zwischen 80 und 150°C, vorzugsweise zwischen 100 und 130°C, über einen Zeitraum von 5 bis 60 Minuten als vorteilhaft.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß nach der Hitzesterilisation die Partikelzahl in der Infusionslösung sehr gering, wenn nicht sogar vernachlässigbar ist. Unter herkömmlichen Bedingungen, also der Hitzesterilisation der Ciprofloxacin-Infusionslösung in unbehandelten Glas- oder Kunststoffbehältnissen, kann dieser Effekt nicht erzielt werden.

Die Verwendung von auf der inneren Oberfläche silikonisierten Glasbehältnissen bei der Hitzesterilisation, insbesondere der Dampfsterilisation, von Ciprofloxacin- Lösungen zur Herstellung von zur Infusion geeigneten Medikamenten ist daher ein weiterer wichtiger Aspekt der Erfindung.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hitzesterilisierten Ciprofloxacin- Infusionslösungen weisen eine sehr niedrige mittlere Partikelzahl von beispielsweise ≦ 1 Partikel ≧ 10 µm/ml, in vielen Fällen sogar ≦ 0,1 Partikel ≧ 10 µm/ml, gemessen mit der Membranfiltrationsmethode, auf.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne je doch darauf beschränkt zu sein.

Beispiele

Die partikuläre Reinheit wurde entsprechend den Angaben der US-amerikanischen Pharmakopöe (USP 23) im Lichtblockadeverfahren oder durch Membranfilterauszählung ermittelt.

Um eine höhere Methodenempfindlichkeit bei der Bestimmung geringer Partikelzahlen zu erzielen, wurde die Probenvorbereitung für die Auswertung der Membranfiltermethode geändert. Normalerweise (z. B. in USP 23) wird die gesamte Lösung aus einer Flasche filtriert und die Partikel auf dem Filter ausgezählt. Nachdem in Vorversuchen festgestellt worden war, daß sich in Ciprofloxacin-Infusion der überwiegende Anteil der Partikel in den ersten Volumanteilen befindet, wurden aus jeweils 5 Flaschen nur die ersten 25 ml einer Flasche zur Prüfung herangezogen. Damit reichert man die Partikel auf dem Filter an und die Einflüsse werden somit besser erkennbar.

Die Bewertung der Ionenkontamination nach dem Verfahren der emissionsspektralanalytischen Elementaranalyse ist in der Deutschen Norm DIN 38 406/22 beschrieben.

Beispiel 1

2,00 kg Ciprofloxacin wurden in 4 kg Wasser für Injektionszwecke und 3,218 kg Milchsäure 20% unter Rühren gelöst. 9,00 kg Natriumchlorid wurden in 940 kg Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst. Die beiden Lösungen wurden gemischt. Der pH der Lösung wurde mit 1-m-Salzsäure auf 4,2 eingestellt. Es wurde mit Wasser für Injektionszwecke auf ein Gesamtgewicht von 990,782 kg aufgefüllt und durch ein Filter mit 0,2 µm effektiver Porenweite filtriert.

In diesem Verfahren wurden 9 Partien Ciprofloxacin-Infusionslösung hergestellt und in nicht erfindungsgemäße, farblose Infusionsflaschen der Glasart 2 zu je 204 ml abgefüllt.

Ferner wurden in diesem Verfahren 7 weitere Partien Ciprofloxacin Infusionslö sung hergestellt und in erfindungsgemäße, farblose Infusionsflaschen der Glasart 2 abgefüllt, die zuvor wie folgt innensilikonisiert worden waren:
Die Flaschen wurden gereinigt und getrocknet und mit einer 1%igen Emulsion von Silikonöl (= Polydimethylsiloxan, Dimethicone) in Wasser ausgespült. Danach wurden die Flaschen bei ca. 320°C etwa 20 Minuten thermisch behandelt.

Die befüllten Flaschen wurden mit einem Infusionsstopfen, der produktseitig mit einer Fluorpolymerfolie kaschiert war, verschlossen und zugebördelt. Die Flaschen wurden bei 121°C über 20 Minuten dampfsterilisiert.

Die Untersuchung der Partikelzahlen mit dem Lichtblockadeverfahren ergab die in Tabelle 1 aufgeführten Werte.

Tabelle 1

Partikelzahlen Beispiel 1

Methode: Lichtblockadeverfahren

Im Mittel aller Partien ergab die erfindungsgemäße Innensilikonisierung der für Ciprofloxacin-Infusionslösung verwendeten Flaschen eine signifikante Reduktion (p<0,01) der Partikelzahl.

Beispiel 2

25,00 g Ciprofloxacin, 45,00 g Natriumchlorid und 100,00 g 1-m-Salzsäure wurden unter Rühren in 4700 g Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Der pH der Lö sung wurde mit 13,19 g 2-m-Natriumhydroxid-Lösung auf pH 4,0 eingestellt und der Ansatz mit 399,5 g Wasser für Injektionszwecke auf 5 Liter aufgefüllt. Die Lösung wurde durch 0,2 µm Membranfilter aus regenerierter Cellulose sterilfiltriert.

Ein Teil der Lösung wurde zu 102 ml abgefüllt in farblose 100 ml Glasinfusionsflaschen der Glasart 2, mit Fluorpolymer-beschichteten Infusionsstopfen verschlossen, zugebördelt und über 20 Minuten bei 121°C dampfsterilisiert.

Ein anderer Teil der Lösung wurde zu 102 ml abgefüllt in 100 ml Glasinfusions flaschen farblos der Glasart 2, die zuvor wie in Beispiel 1 beschrieben innensili konisiert worden waren. Die befüllten Flaschen wurden mit Fluorpolymer beschichteten Infusionsstopfen verschlossen, zugebördelt und über 20 Minuten bei 121°C dampfsterilisiert.

Nach der Herstellung beider Teilpartien wurden die Partikelzahlen durch Aus zählen von Membranfiltern bestimmt. Es ergaben sich die Werte der Tabelle 2.

Tabelle 2

Partikelzahlen Beispiel 2

Methode: Membranfiltration

Die partikuläre Reinheit der in innensilikonisierte Flaschen abgefüllten Ciprofloxacin-Lösung war nach der Dampfsterilisation erheblich besser als nach Abfüllung in übliche Infusionsflaschen der Glasart 2.

Beispiel 3

Es wurden 10 Partien Ciprofloxacin-Lösung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

5 Partien davon wurden in nicht innensilikonisierte farblose 250 ml Infusions flaschen der Glasart 2 zu je 204 ml abgefüllt. 5 weitere Partien wurden in farblose 250 ml Infusionsflaschen der Glasart 2 zu je 204 ml abgefüllt, die zuvor wie in Bei spiel 1 beschrieben, innensilikonisiert worden waren.

Ferner wurden 12 Chargen der Ciprofloxacin-Infusionslösung des Beispiels 1 in PVC-Infusionsbeutel (Flexibags) unter Reinraumbedingungen abgefüllt und ver schlossen.

Die befüllten Glasflaschen und PVC-Beutel wurden mit einem Infusionsstopfen, der produktseitig mit einer Fluorpolymerfolie kaschiert war, verschlossen und zugebördelt. Die Flaschen und Beutel wurden dampfsterilisiert.

Eine Untersuchung der Partikelzahlen mit der Membranfiltrationsmethode ergab die in Tabelle 3 aufgeführten Werte.

Tabelle 3

Partikelzahlen von Ciprofloxacin-Infusionslösungen des Beispiels 3

Methode: Membranfiltration

Beispiel 4

Ein Teil der Lösung von Vergleichsbeispiel 3b wurde abgezweigt und in 150 ml Infusionsflaschen gefüllt, welche zuvor nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren innensilikonisiert worden waren. Die Flaschen wurden mit Infusions stopfen verschlossen, die produktseitig mit Fluorpolymerfolie kaschiert waren, zugebördelt und über 20 Minuten bei 121°C dampfsterilisiert. Danach wurden die Partikelzahlen mit der Membranfiltermethode bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 wiedergegeben.

Tabelle 4

Partikelzahlen Beispiel 4

Methode: Membranfiltration

Der direkte Vergleich mit den Partikelzahlen von Beispiel 3b zeigt den günstigen Einfluß der erfindungsgemäßen Innensilikonisierung auf die Partikelzahl von Ci profloxacin-Infusionslösung: Die Partikelzahlen sind um den Faktor 72 reduziert.

Beispiel 5

100 g Ciprofloxacin, 321,8 g Milchsäurelösung 10%, und 900 g Natriumchlorid wurden in 44,78 kg Wasser für Injektionszwecke gelöst. Der pH wurde mit 1-m- Salzsäure auf 4,2 eingestellt und es wurde mit Wasser für Injektionszwecke auf ein Gesamtgewicht von 50,25 kg aufgefüllt. Die Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 µm effektiver Porenweite filtriert.

Auf diese Weise wurden 6 Partien hergestellt. 2 Partien wurden zu Vergleichs zwecken in 100 ml Glasinfusionsflaschen der Glasart 1 abgefüllt, eine Partei ebenfalls zu Vergleichszwecken in 100 ml Glasinfusionsflaschen der Glasart 2 und 3 Partien erfindungsgemäß in innensilikonisierte Glasinfusionsflaschen der Glasart 2. Die Flaschen wurden mit Infusionsstopfen und Bördelklappen ver schlossen und über 20 Minuten bei 121°C dampfsterilisiert.

Danach wurden die Konzentrationen der Ionen Al³⁺, Ba²⁺ und Zn²⁺ mittels Elemen taranalyse bestimmt und die in der Tabelle 5 wiedergegebenen Ergebnisse erhalten.

Tabelle 5

Ionenkonzentrationen in den Lösungen des Beispiels 5

Einfluß der Innensilikonisierung auf die Abgabe von Ionen an Ciprofloxacin Infusionslösungen:
Die Konzentration an Al³⁺ ist in der erfindungsgemäßen Ciprofloxacin- Infusionslösungen gegenüber einer Abfüllung in Flaschen der Glasart 1 um den Faktor 15-52 und gegenüber einer Abfüllung in Flaschen der Glasart 2 um den Faktor 2-6 reduziert.

Die Konzentration an Ba²⁺ ist gegenüber einer Abfüllung in Glasart 1 um den Faktor 23-82 reduziert.

Die Konzentration an Zn²⁺ ist gegenüber einer Abfüllung in Glasart 1 um den Faktor 4-428, gegenüber einer Abfüllung in Glasart 2 um den Faktor 29-280 redu ziert.

Demgegenüber wird erfindungsgemäß die Abgabe von Ca²⁺ an Ciprofloxacin- Infusionslösung kaum beeinflußt. Die entsprechenden Reduktionsfaktoren liegen bei 1,2-1,5 für Glasart 1 und bei 1,1 für Glasart 2 und sind im Rahmen der Genauigkeit der Meßmethode unerheblich.

Die Ionensilikonisierung bewirkt also eine deutliche Verringerung der Abgabe von Al³⁺, Ba²⁺ und Zn²⁺-Ionen aus dem Glas an die Ciprofloxacin-Lösung.

Beispiel 6

4000 Liter Ciprofloxacin-Infusionslösung wurden nach dem in Beispiel 1 be schriebenen Verfahren hergestellt. Die Lösung wurde in farblose 50 ml Infusions flaschen der Glasart 2 zu je 51 ml abgefüllt, die zuvor wie folgt vorbehandelt worden waren:
Die Flaschen wurden mit einer 0,25%igen Emulsion von Silikonöl (= Polydi methylsiloxan, Dimethicone) in Wasser von innen besprüht. Danach wurden die Flaschen bei ca. 300°C etwa 8 Minuten thermisch behandelt.

Die befüllten Flaschen wurden mit einem Infusionsstopfen, der produktseitig mit einer Fluorpolymerfolie kaschiert war, verschlossen und zugebördelt. Die Fla schen wurden bei 121°C über 20 Minuten dampfsterilisiert.

Claims

1. Wäßrige Infusionslösung von Ciprofloxacin in einem Glasbehältnis, da durch gekennzeichnet, daß das Glasbehältnis auf der inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist.

2. Infusionslösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Ciprofloxacin-Konzentration von 0,015 bis 0,5 g/100 ml aufweist.

3. Infusionslösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert in einem Bereich von 2,5 bis 7,0 aufweist.

4. Infusionslösung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß das Glasbehältnis aus einem Glas der Glasart 1 oder 2 (nach DIN 52339) besteht.

5. Glasbehältnis enthaltend eine wäßrige Lösung von Ciprofloxacin, dadurch gekennzeichnet, daß das Glasbehältnis auf der inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist.

6. Glasbehältnis gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung eine Infusionslösung ist.

7. Glasbehältnis gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung eine Ciprofloxacin-Konzentration von 0,015 bis 0,5 g/100 ml aufweist.

8. Glasbehältnis gemäß irgendeinem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekenn zeichnet, daß es aus einem Glas der Glasart 1 oder 2 (nach DIN 52339) besteht.

9. Glasbehältnis nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekenn zeichnet, daß es ein entnehmbares Füllvolumen von 40 bis 600 ml aufweist.

10. Verwendung von auf der Innenseite silikonisierten Glasbehältnissen zur Lagerung und Aufbewahrung von Ciprofloxacin-enthaltenden wäßrigen Infusionslösungen.

11. Verfahren zur Hitzesterilisation von wäßrigen, Ciprofloxacin enthaltenden Infusionslösungen, dadurch gekennzeichnet, daß sich die zu sterilisierende Infusionslösung in einem Glasbehältnis befindet, welches auf dessen Innenseite eine Silikonbeschichtung aufweist.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hitzesterilisation eine Dampfsterilisation ist.