DE19722849A1

DE19722849A1 - Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, insbesondere 3-Oxa-Tetra-hydronaphthalin-LTB¶4¶-Antagonisten

Info

Publication number: DE19722849A1
Application number: DE1997122849
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr Buchmann; Werner Dr Skuballa; Hartmut Dr Rehwinkel; Frank Dr Schneider; Wolfgang Dr Froehlich; Claudia Dr Giesen; Hartwig Dr Hennekes
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1997-05-23
Filing date: 1997-05-23
Publication date: 1998-11-26
Also published as: WO1998052913A2; AU7916198A; WO1998052913A3

Description

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B₄-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrien-B₄-Antagonisten, die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE 42 42 390).

Leukotrien B₄ (LTB₄) wurde von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A₄ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:

a) B. Samuelsson et. al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979).
b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B₄ wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press 1984. b) J. W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 463 (1987). c) B. Samuelsson et al., Science 237, 1171 (1987). d) C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB₄ ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.

Die Effekte von LTB₄ werden auf zellulärer Ebene durch Bindung von LTB₄ an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.

Von LTB₄ weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB₄ ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E₂ beobachtet wird. LTB₄ spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien- Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ursächlich beteiligt oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, bullöse Pemphigoide, verzögerte Druckurtikaria und allergischer Vasculitis gemessen. Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z. B.: Gelenkerkrankungen (Rheumatische Arthritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (OPD)); entzündliche Darmerkrankungen (ulceröse Colitis und Morbus Crohn); sowie Reperfusionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen, wie Glomerulonephritis, NSAID Gastropathien, Multiple Sklerose, Rhinitis und entzündliche Augenerkrankungen.

Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB₄ bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).

Leukotriene und insbesondere LTB₄ haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, vom Keratinozyten und von B-Lymphozyten. LTB₄ ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.

Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukämie oder Arteriosklerose dar. Leukotriene und insbesondere LTB₄ und Derivate sind zur Senkung erhöhter Triglyceridspiegel geeignet und wirken somit antiarteriosklerotisch und gegen Fettleibigkeit.

Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB₄ sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Erkrankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine pathologische Rolle spielen.

Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB₄- Wirkung mit LTB₄-Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B₄-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)).

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B₄-Antagonisten der Formel I,

worin
die Anknüpfung der Kette O-(CH₂)_p-R₁ an einer der freien Positionen am Aromaten sein kann und
R₁ CH₂OH, COOR₄, CONR₅R₆, und
R₂ H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R₃ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₁₄-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest oder ein 5-6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R₄ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C₁- C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest, CH₂-CO-(C₆-C₁₀)Aryl oder ein 5-6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH-, eine -CH2-CH2-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C₁-C₁₀-gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe

symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C-C-, -CH=CR₇, oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können,
Y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl,
R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C₁-C₄-Alkyl oder R₆ H und R₅ C₁-C₁₅-Alkanoyl oder R₈SO₂- darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R₇ H, C₁-C₆-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
R₈ die gleiche Bedeutung wie R₃ besitzt
p 1-6 bedeutet,
m 1-3 bedeutet,
n 2-5 ist sowie, wenn R₄ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Die Gruppe OR₂ kann α- oder β-ständig sein. Die Formel I umfaßt sowohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren.

Als Alkylgruppen R₄ kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Ne opentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R₄ können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halo genatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen mit 6-10 C-Atomen (bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R₄), Dialkylamino und Trial kylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R₄ sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.

Die Cycloalkylgruppe R₄ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.

Als Arylgruppen R₄ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-, Trifluormethyl- Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R₄ kommen 5- und 6-gliedrige aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigsten 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.

Als Säurerest R₅ kommen solche physiologisch verträglicher Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-16 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cy clopentylpropionsäure. Als bevorzugte Arylsulfonylreste und Alkansulfonylreste R₈SO₂ werden solche betrachtet, die sich von einer Sulfonsäure, mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p- Chlorbenzolsufonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, M-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Als Alkylgruppen R₃ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s. unter Aryl R₅) substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen R₃ Halogen substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.

Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R₃ kommen Alkyle mit terminalen Trifluormethylgruppen in Betracht.

Die Cycloalkylgruppe R₃ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R₃ kommen beispielweise in Betracht:
Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogen atome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl, C₁-C₄ Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische aromatische Gruppen R₃ kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 1-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u. a.

Als Alkylengruppen B kommen geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1,2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,2-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1- Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethylen. Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe

darstellen, wobei n=2-5, bevorzugt 3-5 bedeutet.

Als Säurereste R₂ kommen solche von physiologisch verträglichen Säureresten in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch- aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Säurereste R₂ und R₃ werden solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.

Die Alkylreste R₅ und R₆, die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten, sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste, insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders bevorzugt Methyl.

R₇ als C_1-5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R₃ bzw. R₄ bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste R₇ sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopro pyl.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.

Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind β-Cyclodextrinderivate.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Anknüpfung der O-(CH₂)_p-R₁ Gruppe an den Aromaten durch die Formeln Ia und Ib wiedergegeben werden und die Reste die folgende Bedeutung haben:

R₁ ist CH₂OH, CONR₅R₆, COOR₄ mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenylrestes.
Y ist eine Methylgruppe
p ist 1-3
m ist 1-3
A ist eine trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe

D ist eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C∼C-Gruppe oder eine -CH=CR₇-Gruppe mit R₇ als Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, Chlor oder Brom;
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung;
R₂ bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen;
R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
R₃ ist ein Wasserstoffatom, C_1-10-Allyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls
R₄ ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und Cyclodextrinclathrate.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Anknüpfung der O-(CH₂)_p-R₁ Gruppe an den Aromaten durch die Formeln Ia und Ib wiedergegeben werden und die Reste folgende Bedeutung haben:

R₁ ist CH₂OH, CONR₅R₆, COOR₄ mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen
R₂ bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-6 C-Atomen
R₃ ist ein Wasserstoffatom oder C_1-10-Alkyl;
R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe,
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C-Atomen, oder die Gruppe

D ist eine Direktverbindung oder eine -C∼C-Gruppe oder eine -CH=CR₇-Gruppe mit R₇ als Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl;
Y ist eine Methylgruppe
p ist 1-3
m ist 1-2
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung;
und falls R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenol der Formel II,

worin A, B, D, R₂, R₃ Y und m die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R₂ mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III

Hal-(CH₂)_p-R₁ (III)

wobei Hal ein Chlor, Brom oder Iodatom darstellt und p, R₁ die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt. Für den Fall, daß intermediär geschützte Ester in Form von Orthoestern (z. B. -C(OMe)₃ oder -C(OEt)₃) für R₁ in Formel III eingesetzt werden, muß anschließend mit Säure behandelt werden.

Das oben genannte Verfahren (II + III → I) wird in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Tetrahydrofuran, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 60°C unter Rühren im Verlaufe von 5-24 Stunden in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumtert.butylat, Cäsium-, Lithium - oder Kaliumcarbonat durchgeführt.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R₁ in der Bedeutung einer CH₂OH- Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0°C bis 30°C vorgenommen.

Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R₂=H) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethylaminopyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen werden.

Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) oder Pla tin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) oder Collins-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363) und anschließende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.

Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40°C bis +40°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt.

Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.

Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Verbindungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Isomeren getrennt werden (Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J. D. Morrison, Acedemic Press. Inc. Orlando etc., 1985; Chiral Separarations by HPLC, Ed. A. M. Krstulovic; John Wiley & Sons; New York etc. 1989).

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Me thoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers (wie zum Beispiel Dibenzo[18]-Krone-6). Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Dichlormethan, usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen niedere aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind Kaliumsalze.

Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calci umhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe -COOR₄ für R₁, bei welcher R₄ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)).

Die Einführung der Estergruppe -COOR₄ für R₁ bei welcher R₄ eine substituierte oder un substituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C durchgeführt.

Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hy drierung nach an sich bekannten Methoden.

Die Hydrierung des Δ^8,10-Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C bis +30°C in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet.

Die Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugaben eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminosalzes wird LTB₄-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins der Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe-CONHR₅ mit R₅ in der Bedeutung von Alkanoyl erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R₄=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R₅=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofutan, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C. Eine weitere Herstellungsart für die Amide besteht in der Amidolyse des 1-Esters (R₁=COOR₄) mit dem entsprechenden Amin.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR₅ besteht in der Um setzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R₄=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV,

O=C=N-R₅ (IV)

worin R₅ die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R₄=H) mit einem Isocyanat der Formel IV er folgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.

Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Säureanhydride mit Ammoniak oder den Entsprechenden Aminen umsetzen.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B₄-Rest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die Trennung von Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Säulenchromatographie.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, in dem man in an sich bekannter Weise die bekannten Ketone der allgemeinen Formel V,

worin m die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, mit Natriumborhydrid reduziert, den resultierenden Alkohol mit Thionylchlorid ins Chlorid überführt, anschließend mit Natriumcyanid zum Nitril und mit Natronlauge gefolgt von Schwefelsäure das Nitril zur Säure der allgemeinen Formel (VI) hydrolysiert. Alternativ zu diesem Weg besteht auch die Möglichkeit, an das Keton der allgemeinen Formel (V) Trimethylsilylcyanid zu addieren und das hieraus resultierende silylierte Cyanhydrin mit Zink(II)chlorid zur Säure der allgemeinen Formel (VI) umzusetzen.

Die folgende Etherspaltung wird mit HBr vorgenommen, dann die Säure in den Methylester und die phenolische OH-Gruppe mit einem Silylchlorid, beispielsweise mit tert.- Butyldiphenylsilylchlorid zum Silylether umgesetzt, um anschließend die Esterfunktion in der α-Position mit einer Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid und einem Halogenid der allgemeinen Formel (VII)

Hal-Y (VII),

worin Hal ein Chlor, Brom oder Iodatom ist und Y und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, zum Ester der allgemeinen Formel (VIII) zu überführen.

Der Ester der allgemeinen Formel (VIII) wird mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert und anschließend mit dem Collins-Reagenz oder durch das Swern-Verfahren (Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978)) zum Aldehyd der allgemeinen Formel IX oxidiert.

Die Wittig-Horner Olefinierung des Aldehyds IX mit dem Phosphonat der Formel X und ei ner Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Reduktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmalige Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel X und gegebenenfalls anschließender Hydrierung oder Wittig-Horner Reaktion des Aldehyds IX mit einem Phosphonat der Formel XI liefert den Ester der allgemeinen Formel XII, wobei

worin m, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Als Basen kommen beispielsweise Kaliumtert.-butylat, Diazabicyclononan, Diazabicycloundecan oder Natriumhydrid in Frage. Die Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z. B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel XIII.

Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel XIII mit einem Grignardreagenz der Formel XIV, worin B, D

X-Mg-B-D-R₃ (XIV)

und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, führt gegebenenfalls nach Schutz der Hydroxygruppen (beispielsweise durch Acylierung) und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel XV.

Die Herstellung der für die metallorganische Umsetzung benötigten Verbindung der Formel XIV erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Magnesium. Durch Umsetzung des Silylethers XV mit Tetrabutylammoniumfluorid wird das Phenol der Formel II erhalten, das gegebenenfalls in die Diastereomeren getrennt werden kann:

Zu den Verbindungen der Formel XV, worin B eine CH₂-Gruppe und D eine -C∼C-Gruppe oder eine CH=CR₇-Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine metallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschießende Lindlar- Hydrierung.

Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XVI aus, der aus der Wittig-Horner-Umsetzung des Aldehyds IX und anschließender Reduktion und Oxidation resultierte.

Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds XVI mit einem Phosphonat der Formel XVII

und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XV der gegebenenfalls in die Diastereomeren getrennt werden kann. Der sich gegebenenfalls nun anschließende Schutz der Hydroxygruppe, beispielsweise durch Acylierung, Silyletherspaltung mit Tetrabutylammoniumfluorid führt zum Phenol der Formel II.

Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigte Phosphonate der allgemeinen Formel XVII ist beispielsweise in der DE 42 42 390 beschrieben oder erfolgt in an sich bekannter Weise durch Reaktion eines Alkylhalogenids (herstellbar aus dem entsprechenden Alkohol durch Halogenierung) der allgemeinen Formel XVIII

Hal-D-R₃ (VIII)

mit dem aus Phosphonat der allgemeinen Formel XIX erzeugten Dianions,

worin B, D und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Ein alternativer Zugang zu den Phosphonaten der allgemeinen Formel XVII besteht in der Umsetzung des Anions von Methylphosphonsäuredimethylester mit einem Ester der allgemeinen Formel XX,

R₉OOC-B-D-R₃ (XX)

worin R₃, B, D die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R₉ eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet. Diesen Ester kann man beispielsweise durch Alkylierung mit dem entsprechenden Halogenid erhalten.

Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ^6,7-Doppelbindung des LTB₄ in einen cis-1,2-substituierten Cycloalkylring führt zu einer Stabilisierung, wobei insbesondere durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen und/oder strukturelle Veränderungen der unteren Seitenkette, LTB₄-Derivate erhalten wurden, die als LTB₄- Antagonisten wirken können (DE-A 39 17 597 und DE-A 42 27 790.6 und DE-A 41 08 351 und DE-A 41 39 886.8 und DE-A 42 42 390).

Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer Alkylgruppe in die 7-Position und durch Einführung eines benzoannelierten Ringsystems für die 4,5,6,7-Position (LTB₄- Nomenklatur, zählweise beginnend beim Carboxyl-C-Atom mit 1) in derartigen Leukotrien B₄-Derivaten eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich, antiallergetisch und antiproliferativ. Die Verbindungen sind außerdem zur Senkung erhöhter Triglyceridspiegel geeignet. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leukotrien- B₄-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind zur topischen und oralen Applikation geeignet.

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, z. B.:
Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythermatodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Außerdem sind die neuen Leukotrien-B₄-Antagonisten zur Behandlung der Multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirk stoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel:
Lösungen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.

In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B₄-Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie z. B.: allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa.

In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB₄-Derivate neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachstum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Arteriosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen).

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D₄-Antagonisten, Leukotrien E₄-Antagonisten, Leukotrien-F₄-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen wurden nicht näher charakterisierte Diastereoisomere in der 12-Position als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert.

Beispiel 1 (±)-3-Oxa-3-{(3RS)-3-methyl-3-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl]-indan-5-yl}-propansäure-tert.-butylester (Diastereomer A)

Zu einer Lösung von 399 mg des unter Beispiel 1 n) hergestellten Diols (Diastereomer A) in 3 ml DMF gibt man 521 mg Cäsiumcarbonat gefolgt von 0.26 ml Bromessigsäure-tert.- butylester und rührt 16 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man die Reaktionsmischung auf Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird dann mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Essigester erhält man 231 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3448, 2975, 2880, 1755, 1607, 1490, 1442, 1368, 1368, 1223, 1153, 992, 846, 757, 692 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

1a) (±)-6-Methoxy-1-trimethylsilyloxy-indan-1-yl-carbonitril

Zu 44.9 g 6-Methoxy-1-indanon und 1.76 g Zinkiodid tropft man vorsichtig unter Stickstoff 75 g Trimethylsilylcyanid und rührt 20 Stunden bei 22°C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 33.7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3019, 2959, 2840, 2400, 1608, 1500, 1256, 1213, 1128, 1021, 902, 847, 764 cm^-1.

1b) (±)-6-Methoxy-indan-1-yl-carbonsäure

Zu einer Mischung aus 33.6 g des in Beispiel 1a) hergestellten Nitrils in 261 ml eines Gemisches aus Eisessig und konzentrierter Salzsäure im Verhältnis 1 : 1 gibt man 131 g Zinn(II)chlorid.2 H₂O und erhitzt 6 Stunden bei 140°C Badtemperatur. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2N Kaliumhydroxid-Lösung gewaschen, dann wird diese wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert und anschließend unter Kühlung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die angesäuerte wäßrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Toluol versetzt, erhitzt und heiß vom Rückstand filtriert. Nach dem Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 25.7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3100 (breit), 2938, 2850, 1713, 1610, 1504, 1413, 1261, 1124, 1039, 834 cm^-1.

1c) (±)-6-Hydroxy-indan-1-yl-carbonsäure

25.7 g der vorstehend hergestellten Verbindung aus Beispiel 1b) wird zusammen mit 134 ml 47%iger HBr 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Hexan/Toluol um. Man erhält 17.2 g der kristallinen Titelverbindung (Schmelzpunkt: 158°C).
IR (CHCl₃): 3570, 3320 (breit), 3008, 2955, 2860, 1705, 1610, 1498, 1429, 1256, 1191, 1035 cm^-1.

1d) (±)-6-Hydroxy-indan-1-yl-carbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 17.1 g der in Beispiel 1c) hergestellten Hydroxysäure in 108 ml Aceton gibt man unter Stickstoff 14.6 g Kaliumcarbonat, gefolgt von 6.55 ml Methyliodid. Nach 19 Stunden rühren bei 22°C filtriert man von den festen Bestandteilen und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen und mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Hexan/Ether um. Man erhält 16.1 g der kristallinen Titelverbindung (Schmelzpunkt: 71°C).
IR (CHCl₃): 3580, 3300 (breit), 3008, 2955, 2860, 1727, 1609, 1498, 1429, 1255, 1193, 1039 cm^-1.

1e) (±)-6-(Diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1-yl-carbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 16.1 g des in Beispiel 1d) hergestellten Hydroxyesters in 225 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff bei 22°C 13.8 g Imidazol gefolgt von 27.7 g Diphenyl-tert-butyl-silylchlorid und rührt 20 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-60% Ether erhält man 27.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3071, 2953, 2857, 1740, 1607, 1489, 1428, 1283, 1240, 1198, 1114, 967, 860, 821, 743, 701 cm^-1.

1f) (±)-1-Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1-yl-carbonsäuremethylester

Zu 45 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan tropft man unter Stickstoff bei 0°C eine Lösung von 7.35 g Diisopropylamin in 36 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend kühlt man auf -70°C und tropft eine Lösung von 27.2 g der in Beispiel 1e) hergestellten Verbindung in 40 ml Tetrahydrofuran zu. Nach einer Stunde rühren bei -70°C gibt man 31.3 g Methyliodid in 108 ml DMPU (N,N- Dimethylpropylenharnstoff) zu, läßt innerhalb einer Stunde auf 0°C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur für eine weitere Stunde. Dann wird die Reaktionsmischung auf eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/10% Ether erhält man 22.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3071, 2932, 2857, 1732, 1607, 1582, 1487, 1428, 1284, 1114, 1055, 957,853, 822, 743, 704 cm^-1.

1g) (±)-1-Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1-yl-methanol

Zu einer Lösung von 22.2 g des in Beispiel 1f) hergestellten Esters in 250 ml Toluol gibt man unter Stickstoff bei -70°C 96 ml einer 1.2M DIBAH-Lösung in Toluol und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann gibt man vorsichtig 34 ml Isopropanol gefolgt von 48 ml Wasser in die Reaktionsmischung, läßt auf 22°C kommen und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann saugt man von den festen Bestandteilen ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 17.8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3596, 3400 (breit), 3070, 2930, 2858, 1609, 1482, 1427, 1293, 1107, 1030, 958, 844, 820, 739, 699 cm^-1.

1h) (±)-1-Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1-yl-carbaldehyd

Zu einer Lösung von 3.08 ml Oxalylchlorid in 23.4 ml Methylenchlorid tropft man bei -70°C unter Stickstoff langsam 5.54 ml Dimethylsulfoxid in 30 ml Methylenchlorid. Nach 10 Minuten tropft man dann 12 g des in Beispiel 1g) hergestellten Alkohols in 21 ml Methylenchlorid zügig zu und rührt 1.5 Stunden bei -70°C. Dann gibt man 11.2 ml Triethylamin zu und gibt nach 1.5 Stunden Rühren die Reaktionsmischung auf Eiswasser. Nach Phasentrennung extrahiert man die wäßrige Phase dreimal mit je 100 ml mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit 10%iger Schwefelsäure, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird nach Filtration im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt kristallisiert (Schmelzpunkt: 78-80°C) und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
IR (Film): 3072, 2931, 2858, 2707, 1724, 1607, 1485, 1428, 1285, 1191, 1114, 1057, 956, 845, 822, 741, 701 cm^-1.

1i) (±)-(E)-3-[1-Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1-yl]-propensäureethylester

Zu einer Suspension von 1.69 g Lithiumchlorid in 120 ml Acetonitril tropft man bei 22°C unter Stickstoff 7.87 ml Phosphonoessigsäuretriethylester und 5.3 ml DBU. Nach 10 Minuten Rühren wird zu der Reaktionsmischung eine Lösung von 11.8 g des in Beispiel 1h) hergestellten Aldehyds in 20 ml Acetonitril zugetropft und 3 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ca. 30% des Volumens eingeengt und anschließend auf Wasser gegeben. Man extrahiert die wäßrige Phase viermal mit einem Gemisch aus Hexan und Ether im Verhältnis 1 : 1 und trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-80% Ether erhält man 4.2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3082, 2959, 2858, 1720, 1647, 1608, 1484, 1428, 1277, 1178, 1114, 1038, 959, 847, 822, 742, 701 cm^-1.

1j) (±)-(E)-3-[1-Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1-yl]-prop-2-en-1-ol

Zu einer Lösung von 4.2 g des in Beispiel 1i) hergestellten Esters in 50 ml Toluol gibt man unter Stickstoff bei -70°C 15 ml einer 1.2M DIBAH-Lösung in Toluol und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann gibt man vorsichtig 10 ml Isopropanol gefolgt von 7.5 ml Wasser in die Reaktionsmischung, läßt auf 22°C kommen und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann saugt man von den festen Bestandteilen ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält auf diese Weise 4.0 g der gewünschten Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
IR (Film): 3345, 3071, 2957, 2858, 1608, 1483, 1428, 1286, 1167, 1114, 1050, 970, 853, 822, 742, 701 cm^-1.

1k) (±)-(E)-3-[1-Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1-yl]-propenal

Zu einer Lösung von 4.0 g des in Beispiel 1j) hergestellten Alkohols in 45 ml Toluol gibt man bei 22°C unter Stickstoff innerhalb von 2 Stunden portionsweise 7.85 g Mangandioxid zu. Nach weiteren 2 Stunden Rühren bei dieser Temperatur filtriert man über Celite ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält auf diese Weise 3.8 g der gewünschten Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
IR (Film): 3071, 2958, 2858, 1692, 1608, 1484, 1428, 1285, 1189, 1114, 1050, 960, 855, 822, 742, 701 cm^-1.

1l) (±)-(1E,3E)-1-[1-Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1-yl]-6,6-trimethylen-9- phenyl-1,3-nonadien-8-in-5-on

Zu einer Suspension von 399 mg Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) in 14 ml Dimethoxyethan tropft man bei 0°C eine Lösung aus 3.2 g 2-Oxo-3,3-trimethylen- 6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethylester in 22 ml Dimethoxyethan und rührt 1 Stunde bei 0°C. Anschließend tropft man eine Lösung von 3.8 g des in Beispiel 1k) hergestellten Aldehyds in 22 ml Dimethoxyethan zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit einer halbkonzentrierten Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 4.2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3071, 2956, 2858, 1681, 1624, 1593, 1484, 1428, 1282, 1114, 1050, 1005, 959, 852, 822, 756, 743, 701 cm^-1.

1m) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1-yl]-6,6- trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-in-5-ol

Zu einer Lösung von 4.18 g des in Beispiel 1l) hergestellten Ketons in einer Mischung aus 53 ml Methanol und 25 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei -70°C 364 mg CeCl₃.6 H₂O zu und rührt 20 Minuten bei dieser Temperatur. Dann gibt man 369 mg Natriumborhydrid hinzu, rührt zunächst 1.5 Stunden bei -70°C und weitere 30 Minuten bei -40°C. Man gibt dann 2.6 ml Aceton in die Reaktionsmischung und nach 20 Minuten 0.55 ml Eisessig. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser versetzt und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man zweimal mit konzentrierter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 3.7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3442 (breit), 3082, 2932, 2858, 1608, 1483, 1428, 1282, 1187, 1114, 1050, 991, 960, 851, 822, 756, 743, 701 cm^-1.

1n) (±)-(1E,3E)-(5R oder 5S)-1-[(1RS)-1-Methyl-6-(hydroxy)-indan-1-yl]-6,6-trimethylen-9- phenyl-1,3-nonadien-8-in-5-ol (Diastereomer A)

Zu einer Lösung von 3.7 g des in Beispiel 1m) hergestellten Alkohols in 40 ml Tetrahydrofuran gibt man 5.48 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat und rührt drei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die etherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt und reinigt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Essigester erhält man neben 630 mg einer Mischfraktion der folgenden zwei Verbindungen 1.18 g der Titelverbindung (Diastereomer A) als unpolare Komponente und 407 mg (±)-(1E,3E)-(5S oder 5R)-1-[(1RS)-1-Methyl-6-(hydroxy)-indan-1-yl]-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3- nonadien-8-in-5-ol (Diastereomer B) als polare Komponente als farblose Öle.
IR (Film, Diastereomer A): 3363 (breit), 3020, 2956, 2856, 1610, 1490, 1463, 1428, 1269, 1114, 991, 820, 756, 702 cm^-1.
IR (Film, Diastereomer B): 3358 (breit), 3020, 2956, 2856, 1610, 1490, 1461, 1428, 1269, 1114, 990, 820, 756, 702 cm^-1.

Beispiel 2 (±)-3-Oxa-3-{(3RS)-3-methyl-3-[(1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl]-indan-5-yl}-propansäure-tert.-butylester (Diastereomer B)

In Analogie zu Beispiel 1) erhält man aus 399 mg des unter Beispiel 1n) hergestellten Diols (Diastereomer B) 317 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3498, 2980, 2934, 1753, 1607, 1490, 1368, 1223, 1154, 1095, 992, 846, 820, 757 cm^-1.

Beispiel 3 (±)-5-Oxa-5-{(3RS)-3-methyl-3-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl]-indan-6-yl}pentansäuremethylester (Diastereomer A)

Zu einer Lösung von 199 mg des unter Beispiel 1n) hergestellten Diols (Diastereomer A) in 2 ml Dimethylformamid gibt man 244 mg Cäsiumcarbonat gefolgt von 0,13 ml 1,1,1- Trimethoxy-4-brombutan und rührt 20 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man die Reaktionsmischung auf Wasser, stellt mit 10%iger Schwefelsäure einen pH-Wert zwischen 5 und 6 ein und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 132 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3462 (breit), 2980, 2951, 1738, 1607, 1490, 1441, 1287, 1173, 1117, 1060, 992, 757 cm^-1.

Beispiel 4 (±)-3-{{(3RS)-3-Methyl-3-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl]-indan-5-yl}-methyloxy}-benzoesäuremethylester (Diastereomer A)

In Analogie zu Beispiel 1) erhält man aus 201 mg des unter Beispiel 1n) hergestellten Diols (Diastereomer A) und 172 mg 3-Brommethylbenzoesäuremethylester 155 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3500 (breit), 2950, 2865, 1716, 1607, 1488, 1434, 1383, 1285, 1208, 1107, 992, 818, 752 cm^-1.

Beispiel 5 (±)-4{{(3RS)-3-Methyl-3-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl]-indan-5-yl}-methyloxy}-benzoesäuremethylester (Diastereomer A)

In Analogie zu Beispiel 1) erhält man aus 200 mg des unter Beispiel 1n) hergestellten Diols (Diastereomer A) und 172 mg 4-Brommethylbenzoesäuremethylester 171 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3440 (breit), 3065, 2919, 2855, 1732, 1652, 1614, 1455, 1384, 1263, 1157, 1100, 997, 818, 756 cm^-1.

Beispiel 6 (±)-3-Oxa-3{(5RS)-5-methyl-5-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}propansäure-tert.-butylester

In Analogie zu Beispiel 1) erhält man aus 300 mg des unter Beispiel 6n) hergestellten Diols und 213 mg Bromessigsäure-tert.-butylester 275 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3500 (breit), 2932, 2859, 1755, 1607, 1494, 1442, 1369, 1223, 1151, 1078, 993, 844, 757 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

6a) (±)-6-Methoxy-1-trimethylsilyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonitril

In Analogie zu Beispiel 1a) erhält man aus 10.5 g 6-Methoxy-1-tetralon 13.7 g der Titelverbindung nach Umkristallisation aus Hexan als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 68-70°C
IR (CHCl₃): 3008, 2957, 2839, 2135, 1608, 1577, 1500, 1465, 1326, 1256, 1171, 1128, 1072, 1039, 1021, 902, 846 cm^-1.

6b) (±)-6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäure

In Analogie zu Beispiel 1b) erhält man aus 34 g des in Beispiel 6a) hergestellten Nitrils 13.9 g der Titelverbindung nach Umkristallisation aus Methyl-tert.-butylether als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 87-91°C
IR (Film): 3100 (breit), 2938, 1713, 1610, 1504, 1413, 1261, 1165, 1124, 1039, 931, 836 cm^-1.

6c) (±)-6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäure

In Analogie zu Beispiel 1c) erhält man aus 20.4 g der in Beispiel 6b) hergestellten Säure 16.3 g der Titelverbindung nach Umkristallisation aus Toluol/Ether als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 131-133°C
IR (KBr): 3458, 3065 (breit), 2964, 2920, 1687, 1617, 1519, 1438, 1280, 1220, 1113, 914, 838, 796 cm^-1.

6d) (±)-6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1d) erhält man aus 16.2 g der in Beispiel 6c) hergestellten Säure 13.6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3393, 3020, 2950, 2920, 1709, 1607, 1512, 1496, 1322, 1212, 1169, 994, 838 cm^-1.

6e) (±)-6-(Diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- carbonsäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1e) erhält man aus 13.2 g des in Beispiel 6d) hergestellten Esters 27.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3075, 2933, 2863, 1738, 1607, 1500, 1428, 1261, 1162, 1114, 970, 823, 743, 701 cm^-1.

6f) (±)-1-Methyl-6-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- carbonsäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1f) erhält man aus 22.0 g des in Beispiel 6e) hergestellten Esters 21.8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3074, 2932, 2858, 1729, 1606, 1498, 1428, 1287, 1255, 1162, 1114, 988, 960, 823, 743, 701 cm^-1.

6g) (±)-1-Methyl-6-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-methanol

In Analogie zu Beispiel 1g) erhält man aus 23.0 g des in Beispiel 6f) hergestellten Esters 20.6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3585, 3410 (breit), 2932, 2858, 1607, 1495, 1428, 1285, 1161, 1114, 987, 959, 836, 822, 742, 701 cm^-1.

6h) (±-)-1-Methyl-6-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- carbaldehyd

In Analogie zu Beispiel 1h) erhält man aus 20.2 g des in Beispiel 6g) hergestellten Alkohols 19.0 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3071, 2932, 2858, 2707, 1723, 1605, 1496, 1472, 1428, 1286, 1256, 1114, 983, 954, 850, 823, 740, 701 cm^-1.

6i) (±)-(E)-3-[1-Methyl-6-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- propensäureethylester

In Analogie zu Beispiel 1i) erhält man aus 19.0 g des in Beispiel 6h) hergestellten Aldehyds 17.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3072, 2932, 2858, 1719, 1646, 1606, 1497, 1472, 1428, 1304, 1252, 1174, 1114, 1038, 987, 960, 850, 824, 743, 701 cm^-1.

6j) (±)-(E)-3-[1-Methyl-6-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- prop-2-en-1-ol

In Analogie zu Beispiel 1j) erhält man aus 17.35 g des in Beispiel 6i) hergestellten Esters 15.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3346 (breit), 3071, 2931, 2858, 1607, 1496, 1428, 1251, 1114, 986, 957, 824, 742, 701 cm^-1.

6k) (±)-(E)-3-[1-Methyl-6-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- propenal

In Analogie zu Beispiel 1k) erhält man aus 4.42 g des in Beispiel 6j) hergestellten Alkohols 3.38 g der Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl.
IR (Film): 3072, 2932, 2858, 2720, 1693, 1606, 1496, 1472, 1428, 1255, 1114, 986, 960, 824, 742, 702 cm^-1.

6l) (±)-(1E,3E)-1-[1-Methyl-6-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- 6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-in-5-on

In Analogie zu Beispiel 1l) erhält man aus 3.38 g des in Beispiel 6k) hergestellten Aldehyds und 3.09 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethyl ester 3.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3075, 2940, 2860, 1685, 1612, 1503, 1426, 1334, 1275, 1114, 989, 823, 756, 701 cm^-1.

6m) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-6-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4- tetrahydronaphth-1-yl-]-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-in-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1m) erhält man aus 3.5 g des in Beispiel 6l) hergestellten Ketons 3.2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3435 (breit), 3075, 2935, 2860, 1605, 1496, 1427, 1296, 1277, 1253, 1113, 988, 824, 757, 702 cm^-1.

6n) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]-6,6- trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-in-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1n) erhält man aus 2.0 g des in Beispiel 6m) hergestellten Alkohols 1.36 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3375 (breit), 2931, 2865, 1610, 1582, 1490, 1442, 1374, 1249, 1154, 1099 1045, 992, 757 cm^-1.

Beispiel 7 (±)-5-Oxa-5-{(5RS)-5-methyl-5-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-- nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-pentansäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 3) erhält man aus 300 mg des unter Beispiel 6n) hergestellten Diols und 248 mg 1,1,1-Trimethoxy-4-brombutan 320 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3500 (breit), 2930, 2850, 1732, 1607, 1494, 1442, 1367, 1312, 1241, 1169, 993, 838, 757 cm^-1.

Beispiel 8 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure-tert.-butylester

In Analogie zu Beispiel 1) erhält man aus 4.43 g des unter Beispiel 8m) hergestellten Phenols und 3.8 g Bromessigsäure-tert.-butylester 5.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 2978, 2933, 1754, 1609, 1492, 1442, 1369, 1303, 1233, 1153, 1085, 1020, 993, 845, 757 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

8a) (±)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonitril

Zu einer Lösung von 60.38 g 7-Methoxy-1-tetralon in 2.3 l Methanol gibt man unter Argon bei 0°C 15.56 g Natriumborhydrid hinzu und rührt 2 Stunden bei 0°C. Dann wird mit 100 ml Eisessig versetzt, im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Alkohol setzt man ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe ein.

Zu einer Lösung von 60.5 g des zuvor hergestellten Alkohols in 650 ml Ether gibt man unter Argon bei 0°C langsam 40 ml Thionylchlorid. Nach 18 Stunden Rühren gibt man die Reaktionsmischung auf 700 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Das so erhaltene Chlorid setzt man ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe ein.

Zu einer Lösung von 66.1 g des zuvor hergestellten Chlorids in 137 ml DMPU gibt man unter Argon 32.9 g Natriumcyanid und erwärmt 18 Stunden auf 85°C. Nach dem Abkühlen wird mit Ether verdünnt, dreimal mit Wasser und einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Essigester erhält man 42.75 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 2950, 2841, 2221, 1613, 1503, 1464, 1323, 1284, 1248, 1034, 848 cm^-1.

8b) (±)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 42.75 g des in Beispiel 8a) hergestellten Nitrils in 56 ml Ethanol gibt man 145 ml 40%ige Kaliumhydroxid-Lösung und erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Essigester ausgerührt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Hexan/Toluol um und erhält 30.88 g 7-Methoxy-5,6,7,8- tetrahydronaphth-8-yl-carbonsäureamid als kristalline Verbindung.
Schmelzpunkt: 159°C
IR (CHCl₃): 3518, 3400, 2998, 2935, 2839, 1673, 1610, 1575, 1502, 1464, 1255, 1036, 827 cm^-1.

Eine Suspension von 15.3 g des zuvor hergestellten Amids in 300 ml 20%iger Schwefelsäure wird für 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man auf 250 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Der so erhaltenen Rückstand wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
IR (CHCl₃): 3080 (breit), 2945, 2840, 1706, 1612, 1504, 1466, 1409, 1283, 1255, 1124, 1037 cm^-1.

22.2 g der zuvor hergestellten Säure werden mit 111 ml 47%ige HBr-Lösung versetzt und für 20 Stunden auf 140-150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man das Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Man erhält (±)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäure als Rückstand, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
IR (CHCl₃): 3600, 3310 (breit), 3020, 2945, 2865, 1707, 1612, 1508, 1450, 1290, 1260, 1193, 1038 cm^-1.

Zu einer Lösung aus 24.4 g der zuvor hergestellten Säure in 75 ml DMSO und 170 ml Aceton gibt man 18.4 g Kaliumcarbonat und 8.3 ml Methyliodid und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird von festen Bestandteilen abgesaugt mit Essigester gut nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 300 ml Ether verdünnt und je einmal mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Essigester erhält man 16.68 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 3330 (breit), 3008, 2955, 2865, 1728, 1612, 1503, 1451, 1436, 1258, 1194, 1165 cm^-1.

8c) (±)-7-(Diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäure methylester

In Analogie zu Beispiel 1e) erhält man aus 11.7 g des in Beispiel 8b) hergestellten Esters 21.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 2933, 2858, 1739, 1607, 1500, 1472, 1428, 1300, 1257, 1194, 1161, 1114, 997, 961, 822, 743, 702 cm^-1.

8d) (±)-1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- carbonsäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1f) erhält man aus 16.7 g des in Beispiel 8c) hergestellten Esters 20.2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3065, 2933, 2858, 1731, 1608, 1499, 1428, 1308, 1248, 1192, 1113, 983, 958, 824, 742, 701 cm^-1.

8e) (±)-1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-methanol

In Analogie zu Beispiel 1g) erhält man aus 20.2 g des in Beispiel 8d) hergestellten Esters 14.9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3587, 3406 (breit), 2931, 2859, 1606, 1494, 1428, 1306, 1245, 1191, 1114, 1035, 960, 835, 822, 742, 701 cm^-1.

8f) (±)-1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbaldehyd

Zu einer Lösung von 14.3 g des unter Beispiel 8e) hergestellten Alkohols in 840 ml gibt man bei 0°C unter Argon 71.5 g Collins-Reagenz (Tetrahedron Letters 1968, 3363) und rührt für 2 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend saugt man über Celite ab, wäscht mit Ether gut nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Auf diese Weise werden 14 g der Titelverbindung als leicht gelb gefärbtes Öl erhalten, daß ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
IR (Film): 3074, 2932, 2858, 2696, 1724, 1606, 1496, 1428, 1304, 1273, 1246, 1114, 971, 822, 731, 701 cm^-1.

8g) (±)-(E)-3-[1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- propensäureethylester

In Analogie zu Beispiel 1i) erhält man aus 14.0 g des in Beispiel 8f) hergestellten Aldehyds 11.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3071, 2932, 2858, 1719, 1646, 1607, 1494, 1428, 1306, 1270, 1244, 1177, 1114, 1038, 975, 957, 823, 742, 701 cm^-1.

8h) (±)-(E)-3-[1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- prop-2-en-1-ol

In Analogie zu Beispiel 1j) erhält man aus 11.28 g des in Beispiel 8g) hergestellten Esters 9.67 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3384 (breit), 3071, 2930, 2858, 1606, 1493, 1472, 1428, 1302, 1270, 1243, 1114, 974, 823, 742, 701 cm^-1.

8i) (±)-(E)-3-[1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- propenal

In Analogie zu Beispiel 1k) erhält man aus 9.66 g des in Beispiel 8h) hergestellten Alkohols 9.5 g der Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl.
IR (Film): 3068, 2931, 2858, 2720, 1691, 1606, 1495, 1428, 1272, 1246, 1114, 975, 956, 825, 732, 701 cm^-1.

8j) (±)-(1E,3E)-1-[1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- 6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-in-5-on

In Analogie zu Beispiel 1l) erhält man aus 9.5 g des in Beispiel 8i) hergestellten Aldehyds und 5.52 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethylester 7.68 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3068, 2969, 2850, 1682, 1614, 1504, 1425, 1338, 1243, 1113, 1050, 1014, 969, 950, 822, 757, 706 cm^-1.

8k) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4- tetrahydronaphth-1-yl-]-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-in-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1m) erhält man aus 7.68 g des in Beispiel 8j) hergestellten Ketons 6.86 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3444 (breit), 3020, 2931, 2852, 1606, 1494, 1428, 1300, 1243, 1114, 992, 824, 756, 742, 701 cm^-1.

8l) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4- tetrahydronaphth-1-yl-]-5-acetoxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-in

Zu einer Lösung von 6.83 g des unter Beispiel 8k) hergestellten Alkohols in 16.4 ml Pyridin gibt man unter Argon 8.2 ml Essigsäureanhydrid und bewahrt das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 5°C auf. Anschließend engt man mehrmals nach Zusatz von Toluol im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 6.73 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3069, 2932, 2858, 1733, 1606, 1492, 1428, 1370, 1267, 1240, 1114, 992, 958, 824, 739, 702 cm^-1.

8m) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]-5- acetoxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-in

In Analogie zu Beispiel 1n) erhält man aus 6.71 g des in Beispiel 8l) hergestellten Acetats 4.4 g der Titelverbindung als farblos es Öl.
IR (Film): 3417 (breit), 3024, 2929, 2870, 1732, 1652, 1614, 1582, 1494, 1434, 1372, 1258, 1099, 992, 920, 870, 810, 757, 716 cm^-1.

Beispiel 9 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-7-(p-biphenyl)-1,3- heptadienyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}propansäure-tert.-butylester

In Analogie zu Beispiel 1) erhält man aus 300 mg des unter Beispiel 9e) hergestellten Phenols und 151 mg Bromessigsäure-tert.-butylester 333 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3340 (breit), 3027, 2938, 2861, 1752, 1608, 1487, 1366, 1218, 1152, 1082, 990, 843, 764, 738 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

9a) 2,2-Trimethylen-3-(p-biphenyl)-propansäureethylester

Zu 86.2 ml einer 1.6M Lösung von Butyllithium in Hexan gibt man bei -10°C eine Lösung von 14.1 g Diisopropylamin in 55 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten Rühren gibt man bei 60°C 15.6 g Cyclobutancarbonsäureethylester in 36 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1.5 Stunden bei dieser Temperatur. Dann wird eine Lösung von 30.0 g des p-Phenyl benzylbromids in 36 ml Tetrahydrofuran zugegeben und für weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 300 ml gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung gegeben und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser, einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch zweifache Flash-Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/2% Ether erhält man 19.57 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3035, 2940, 2850, 1732, 1483, 1319, 1241, 1182, 1113, 1078, 847, 757 cm^-1.

9b) 2-Oxo-3,3-trimethylen-4-(p-biphenyl)-phosphonsäuredimethylester

Zu 59.2 ml einer 1.6M Lösung von Butyllithium in Hexan gibt man bei -10°C eine Lösung von 10.5 g Diisopropylamin in 9.7 ml Tetrahydrofuran. Nach 10 Minuten Rühren gibt man bei -60°C 8.24 g Methanphosphonsäuredimethylester in 9.4 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 10 Minuten. Dann tropft man eine Lösung von 19.56 g des in Beispiel 9a) hergestellten Esters in 8.7 ml Tetrahydrofuran zu, läßt innerhalb einer Stunde auf 0°C kommen und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend stellt man mit halbkonzentrierter Salzsäure den pH-Wert auf 2 ein, trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/60% Essigester erhält man 19.57 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3030, 2950, 2845, 1700, 1485, 1240, 1057, 1031, 1004, 944, 862, 850, 828, 762, 736 cm^-1.

9c) (±)-(1E,3E)-1-[1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- ]-6,6-trimethylen-7-(p-biphenyl)-1,3-heptadien-5-on

In Analogie zu Beispiel 1l) erhält man aus 2.0 g des in Beispiel 8i) hergestellten Aldehyds und 1.88 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-4-(p-biphenyl)-butan-phosphonsäuredimethylester 2.55 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3022, 2927, 2830, 1675, 1620, 1588, 1490, 1423, 1268, 1240, 1112, 1004, 973, 955, 822, 758, 738 cm^-1.

9d) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4- tetrahydronaphth-1-yl-]-6,6-trimethylen-7-(p-biphenyl)-1,3-heptadien-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1m) erhält man aus 2.54 g des in Beispiel 9c) hergestellten Ketons 2.34 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3580, 3450 (breit), 3030, 2930, 2858, 1604, 1489, 1427, 1268, 1240, 1115, 988, 824, 765, 739 cm^-1.

9e) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]-6,6- trimethylen-7-(p-biphenyl)-1,3-heptadien-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1n) erhält man aus 2.34 g des in Beispiel 9d) hergestellten Alkohols 1.53 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3740, 3180 (breit), 3025, 2934, 2859, 1608, 1484, 1441, 1282, 1233, 1097, 991, 809, 767, 740 cm^-1.

Beispiel 10 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-10-phenyl-1,3- decadien-9-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure-tert.-butylester

In Analogie zu Beispiel 1) erhält man aus 300 mg des unter Beispiel 10n) hergestellten Phenols und 165 mg Bromessigsäure-tert.-butylester 282 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3521 (breit), 3048, 2933, 2850, 1732, 1608, 1574, 1494, 1442, 1372, 1238, 1156, 1085, 1046, 933, 845, 810, 757 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

10a) 2,2-Trimethylen-4-pentensäureethylester

Zu 540 ml einer 1.6M Lösung von Butyllithium in Hexan gibt man bei -10°C eine Lösung von 88.6 g Diisopropylamin in 300 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten Rühren gibt man bei -70°C 97.5 g Cyclobutancarbonsäureethylester in 200 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1.5 Stunden bei dieser Temperatur. Dann wird eine Lösung von 92.1 g Allylbromid in 200 ml Tetrahydrofuran zugegeben und für weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 400 ml gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung gegeben und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser, einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt.

Den so erhaltenen Rückstand destilliert man im Vakuum, und erhält auf diese Weise 112 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Siedepunkt: 110°C bei 90 mbar
IR (Film): 3078, 2981, 1728, 1641, 1444, 1367, 1324, 1247, 1205, 1141, 1099, 1052, 993, 916 cm^-1.

10b) 2,2-Trimethylen-4-penten-1-ol

Zu einer Lösung von 92 g des in Beispiel 10a) hergestellten Esters in 1.1 l Toluol gibt man unter Stickstoff bei -70°C 1.1 l einer 1.2M DIBAH-Lösung in Toluol und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann gibt man vorsichtig 325 ml Isopropanol gefolgt von 222 ml Wasser in die Reaktionsmischung, läßt auf 22°C kommen und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann saugt man von den festen Bestandteilen ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 54.4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3355 (breit), 3075, 2975, 2850, 1639, 1434, 1273, 1025, 995, 912 cm^-1.

10c) 5-(Diphenyl-tert.-butylsilyloxy)-4,4-trimethylen-1-penten

Zu einer Lösung von 54.4 g des in Beispiel 10b) hergestellten Alkohols in 500 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff bei 22°C 106 g Imidazol gefolgt von 213 g Diphenyl-tert-butyl-silylchlorid und rührt 20 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-10% Essigester erhält man 127 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3075, 2980, 2850, 1637, 1432, 1275, 1025, 997, 908, 824, 741, 701 cm^-1.

10d) (±)-5-(Diphenyl-tert.-butylsilyloxy)-4,4-trimethylen-1,2-pentandiol

Zu einer Mischung von 102 g des in Beispiel 10c) hergestellten Alkens in einer Mischung aus 1.0 l Aceton und 280 ml Wasser gibt man bei 0°C 356 mg Osmiumtetroxid (Lösung in tert.-Butanol) gefolgt von 39.3 g N-Methyl-morpholin-N-oxid und rührt anschließend 20 Stunden bei 22°C. Dann wird im Vakuum eingeengt, in Eiswasser aufgenommen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-60% Essigester erhält man 128 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3414 (breit), 3080, 2931, 2857, 1472, 1428, 1113, 1090, 823, 739, 702 cm^-1.

10e) 4-(Diphenyl-tert.-butylsilyloxy)-3,3-trimethylen-butanal

Zu einer Lösung von 127 g des in Beispiel 10d) hergestellten Diols in einer Mischung aus 1.28 l Tetrahydrofuran und 380 ml Wasser gibt man bei 0°C 81.5 g Natriumperiodat und rührt anschließend 1 Stunde bei 22°C. Dann wird vom Niederschlag abfiltriert und mit Ether gut gewaschen. Nach Phasentrennung wird die organische Phase zweimal mit verdünnter Natriumsulfid-Lösung, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
IR (Film): 3082, 2932, 2875, 2750, 1716, 1472, 1423, 1112, 825, 741, 703 cm^-1.

10f) 4-(Diphenyl-tert.-butylsilyloxy)-3,3-trimethylen-1-butanol

Zu einer Lösung von 109 g des in Beispiel 10e) hergestellten Aldehyds in 1.0 l Methanol gibt man unter Stickstoff bei -10-0°C 19.1 g Natriumborhydrid hinzu und rührt 2 Stunden bei 22°C. Dann wird mit 130 ml Aceton versetzt und der pH-Wert mit Eisessig auf 7 eingestellt. Es wird im Vakuum eingeengt und mit Wasser und Ether verdünnt. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase noch dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man dreimal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-20% Essigester erhält man 105 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3362 (breit), 3075, 2930, 2856, 1472, 1428, 1112, 1093, 1048, 824,740, 701 cm^-1.

10g) 4-(Diphenyl-tert.-butylsilyloxy)-3,3-trimethylen-1-iod-butan

Zu einer Lösung von 89 g des in Beispiel 10f) hergestellten Alkohols in 500 ml Pyridin gibt man unter Stickstoff bei 0°C 184 g p-Toluolsulfonsäurechlorid hinzu und rührt 15 Stunden bei 22°C. Dann gibt man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und rührt 2 Stunden. Anschließend wird mit Ether versetzt, die organische Phase mehrfach mit verdünnter Schwefelsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Zu einer Lösung von 81.1 g des zuvor hergestellten Tosylats in 580 ml Aceton gibt man unter Stickstoff 91.8 g Natriumiodid hinzu und erhitzt 16 Stunden auf 50°C. Die Reaktionsmischung gibt man auf 600 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan /0-10% Ether erhält man 74.1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 2930, 2856, 1472, 1427, 1240, 1180, 1113, 1007, 824, 739, 701 cm^-1.

10h) 1-(Diphenyl-tert.-butylsilyloxy)-6-phenyl-2,2-trimethylen-5-hexin

Zu einer Lösung von 23.7 g Phenylacetylen in 124 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -30°C unter Stickstoff 145 ml einer 1.6M Lösung von Butyllithium in Hexan und rührt für 1 Stunde bei 22°C. Dann gibt man bei -30°C 74.1 g des unter Beispiel 10g) hergestellten Iodids gelöst in 198 ml DMPU und rührt für 5 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-5% Ether erhält man 74.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 2930, 2855, 2232, 1598, 1490, 1472, 1427, 1360, 1112, 1007, 998, 824, 755, 739, 700 cm^-1.

10i) 6-Phenyl-2,2-trimethylen-5-hexin-1-ol

Zu einer Lösung von 39.1 g des in Beispiel 10h) hergestellten Silylethers in 350 ml Tetrahydrofuran gibt man 54.5 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die etherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Essigester erhält man 18.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3382 (breit), 3070, 2930, 2855, 1598, 1490, 1472, 1428, 1361, 1113, 1025, 821, 756, 741, 701 cm^-1.

10j) 6-Phenyl-2,2-trimethylen-5-hexinsäuremethylester

Zu einer Lösung von 14.7 ml Oxalylchlorid in 157 ml Methylenchlorid tropft man bei -70°C unter Stickstoff langsam 25.3 ml Dimethylsulfoxid in 103 ml Methylenchlorid. Nach 10 Minuten tropft man dann 28.3 g des in Beispiel 10) hergestellten Alkohols in 103 ml Methylenchlorid zügig zu und rührt 1.5 Stunden bei -70°C. Dann gibt man 51.4 ml Triethylamin zu und gibt nach 1.5 Stunden Rühren die Reaktionsmischung auf Eiswasser. Nach Phasentrennung extrahiert man die wäßrige Phase dreimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit 10%iger Schwefelsäure, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird nach Filtration im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Zu einer Lösung von 28 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 500 ml Aceton tropft man bei -30°C 98 ml Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Dann gibt man 50 ml Isopropanol zu, rührt 10 Minuten bei -20°C, saugt über Celite ab und wäscht gut mit Ether nach. Nach Verdünnen des Filtrats mit 1 l Ether wäscht man die organische Phase zweimal mit Wasser und zweimal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Zu einer Lösung von 28.4 g der vorstehend hergestellten Säure in einem Gemisch aus 167 ml Aceton und 73 ml Dimethylsulfoxid gibt man 18.1 g Kaliumcarbonat gefolgt von 8.15 ml Methyliodid und rührt 18 Stunden bei 22°C unter Stickstoff. Anschließend wird von den festen Bestandteilen abfiltriert, mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Ether auf, wäscht die organische Phase einmal mit Wasser, einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltene Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 18.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 2950, 2857, 2235, 1732, 1598, 1490, 1428, 1330, 1199, 1112, 1070, 998, 821, 757, 700 cm^-1.

10k) 2-Oxo-3,3-trimethylen-7-phenyl-hept-6-in-phosphonsäuredimethylester

In Analogie zu Beispiel 9b) erhält man aus 18.5 g des unter Beispiel 10j) hergestellten Esters 9.59 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3075, 2955, 2875, 2235, 1708, 1598, 1495, 1427, 1331, 1198, 1113, 1068, 868, 807, 756 cm^-1.

10l) (±)-(1E,3E)-1-[1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- ]-6,6-trimethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-in-5-on

In Analogie zu Beispiel 1l) erhält man aus 2.0 g des in Beispiel 8i) hergestellten Aldehyds und 1.72 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-7-phenyl-hex-6-in-phosphonsäuredimethylester 2.02 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3025, 2934, 2850, 1682, 1594, 1494, 1472, 1428, 1348, 1271, 1243, 1191, 1114, 1058, 1005, 974, 956, 823, 757, 731 cm^{²³⁰⁷⁸ ⁰⁰⁰⁷⁰ ⁵⁵² ⁰⁰¹⁰⁰⁰²⁸⁰⁰⁰⁰⁰00200012000285912296700040 0002019722849 00004 22959ä1}.

10m) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4- tetrahydronaphth-5-yl-]-6,6-trimethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-in-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1m) erhält man aus 2.0 g des in Beispiel 10l) hergestellten Ketons 1.77 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3565, 3452 (breit), 3070, 2932, 2850, 1606, 1494, 1471, 1428, 1242, 1190, 1114, 992, 823, 756, 742, 702 cm^-1.

10n) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]-6,6- trimethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-in-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1n) erhält man aus 1.75 g des in Beispiel 10m) hergestellten Alkohols 1.1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3380 (breit), 3025, 2939, 2850, 2240, 1613, 1492, 1445, 1283, 1235, 996, 922, 810, 758, cm^-1.

Beispiel 11 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-8-phenoxy-1,3- octadienyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure-tert.-butylester

In Analogie zu Beispiel 1) erhält man aus 300 mg des unter Beispiel 11g) hergestellten Phenols und 168 mg Bromessigsäure-tert.-butylester 331 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3500 (breit), 3050, 2933, 2850, 1732, 1600, 1505, 1372, 1242, 1150, 1086, 994, 845, 810, 754 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

11a) 2,2-Trimethylen-4-phenoxy-butanol-diphenyl-tert.-butylsilylether

Zu einer Lösung von 40 g des in Beispiel 10g) hergestellten Tosylats in 300 ml Dimethylformamid gibt man 11.5 g Phenol gefolgt von 39.9 g Cäsiumcarbonat und rührt 18 Stunden bei 60°C. Anschließend gibt man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und extrahiert dreimal mit einem Gemisch aus Ether und Hexan im Verhältnis 1 : 1. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man zweimal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 28.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 2930, 2857, 1600, 1587, 1497, 1472, 1428, 1300, 1244, 1172, 1112, 1073, 824, 753, 740, 701 cm^-1.

11b) 2,2-Trimethylen-4-phenoxy-butanol

In Analogie zu Beispiel 10i) erhält man aus 28.5 g des in Beispiel 11a) hergestellten Ethers 13 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3400 (breit), 3075, 2934, 2856, 1600, 1497, 1473, 1301, 1244, 1171, 1113, 756 cm^-1.

11c) 2,2-Trimethylen-4-phenoxy-butansäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 10j) erhält man aus 13g des in Beispiel 11b) hergestellten Alkohols 12.4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 2948, 2855, 1734, 1599, 1498, 1473, 1329, 1245, 1171, 1129, 1043, 883, 754 cm^-1.

11d) 2-Oxo-3,3-trimethylen-5-phenoxy-phosphonsäuredimethylester

In Analogie zu Beispiel 9b) erhält man aus 12.4 g des in Beispiel 11c) hergestellten Esters 9.79 g der Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl.
IR (Film): 3075, 2953, 2868, 1705, 1599, 1497, 1472, 1247, 1175, 1032, 870, 805, 757 cm^-1.

11e) (±-)-(1E,3E)-1-[1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1- yl-]-6,6-trimethylen-8-phenoxy-1,3-octadien-5-on

In Analogie zu Beispiel 1l) erhält man aus 2.0 g des in Beispiel 8i) hergestellten Aldehyds und 1.65 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-5-phenoxy-phosphonsäuredimethylester 2.42 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3027, 2931, 2850, 1682, 1599, 1494, 1471, 1428, 1339, 1242, 1172, 1114, 1070, 1030, 1004, 974, 936, 823, 754, 701 cm^.1.

11f) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4- tetrahydronaphth-1-yl-]-6,6-trimethylen-8-phenoxy-1,3-octadien-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1m) erhält man aus 2.4 g des in Beispiel 11e) hergestellten Ketons 2.21 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3452, 3075, 2933, 2850, 1600, 1494, 1471, 1428, 1392, 1242, 1172, 1114, 992, 823, 754, 700 cm^-1.

11g) (±-)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-)-6,6- trimethylen-8-phenoxy-1,3-octadien-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1n) erhält man aus 2.19 g des in Beispiel 11f) hergestellten Alkohols 1.37 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3380 (breit), 3030, 2938, 2865, 1598, 1583, 1497, 1288, 1237, 1076,1032, 989, 916, 878, 804, 750 cm^-1.

Beispiel 12 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-7,7-tetramethylen-10-phenyl-1,3- decadien-9-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure-tert.-butylester

In Analogie zu Beispiel 1) erhält man aus 300 mg des unter Beispiel 12h) hergestellten Phenols und 159 mg Bromessigsäure-tert.-butylester 353 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3503 (breit), 3050, 2932, 2850, 1754, 1608, 1493, 1442, 1393, 1369, 1219, 1154, 1084, 1046, 992, 845, 757 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

12a) 2,2-Tetramethylen-5-phenyl-4-pentinsäuremethylester

Zu einer Lösung von 40 g 3-Phenyl-2-propinol in 8.4 ml Pyridin tropft man sehr langsam 11.6 ml Phosphortribromid zu (Innentemperatur bei ca. -10°C). Anschließend läßt man langsam auf 25°C erwärmen und gibt die Reaktionsmischung auf Eiswasser. Man extrahiert dreimal mit Hexan/Ether (1 : 2) und wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Dann wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration bei 25°C im Vakuum eingeengt. Man erhält 49.5 g 1-Brom-3-phenyl-2-propin als Rohprodukt, daß ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

Zu 180 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan tropft man bei 0°C 41 ml Diisopropylamin in 140 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 30 Minuten tropft man eine Lösung von 32.5 g Cyclopentancarbonsäuremethylester in 160 ml Tetrahydrofuran bei -70°C zu und rührt weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur. Dann gibt man langsam 49.5 g des vorstehend hergestellten Bromids in einer Mischung aus 31 ml DMPU und 430 ml Tetrahydrofuran bei -70°C zu und läßt innerhalb von 1.5 Stunden auf 10°C erwärmen. In die Reaktionsmischung gibt man dann 200 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 43.1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3075, 2948, 2863, 1728, 1601, 1487, 1320, 1039, 957, 757 cm^-1.

12b) 2,2-Tetramethylen-5-phenyl-4-pentin-1-ol

In Analogie zu Beispiel 10b) erhält man aus 25.25 g des in Beispiel 12a) hergestellten Esters 20.25 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3358 (breit), 3056, 2950, 2866, 1598, 1490, 1442, 1322, 1041, 959, 912, 755 cm^-1.

12c) 3,3-Tetramethylen-6-phenyl-5-hexinnitril

Zu einer Lösung von 20 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 200 ml Pyridin gibt man bei 0°C 43.5 g p-Toluolsulfonsäurechlorid und rührt anschließend 7 Stunden bei 25°C. Nach Zugabe von etwas Eis läßt man eine weitere Stunde rühren, versetzt mit 1 l Ether und wäscht dann einmal mit 10%iger Schwefelsäure, einmal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 35.5 g des entsprechenden Tosylats, daß ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

Zu einer Lösung von 34.4 g des vorstehend hergestellten Tosylats in 130 ml Dimethylsulfoxid gibt man 5.94 g Natriumcyanid und rührt 3 Stunden bei 80°C. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegeben und fünfmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Essigester erhält man 14.4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3055, 2955, 2869, 2245, 1598, 1490, 1442, 1322, 1070, 757 cm^-1.

12d) 3,3-Tetramethylen-6-phenyl-5-hexinsäuremethylester

Zu einer Lösung von 14.3 g des vorstehend hergestellten Nitrils in 130 ml Toluol gibt man bei -70°C 75 ml einer 1.2M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann versetzt man vorsichtig mit 8 ml Isopropanol, gefolgt von 40 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und rührt 18 Stunden bei 25°C. Anschließend wird vom Niederschlag abfiltriert, der Rückstand mit Essigester gewaschen und im Vakuum eingeengt. Man erhält 13.78 g 3,3- Tetramethylen-6-phenyl-5-hexinal als Rohprodukt, daß ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

Zu einer Lösung von 13.7 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 450 ml Aceton gibt man bei -30°C 45 ml Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Dann versetzt man mit 25 ml Isopropanol, rührt 10 Minuten bei - 20°C, filtriert über Celite ab und wäscht gut mit Ether nach. Das Filtrat wird mit 500 ml Ether verdünnt, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 19 ml Aceton gelöst und mit 1.78 g Kaliumcarbonat und 1.83 g Methyliodid versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei 25°C wird vom Niederschlag abfiltriert, mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in 150 ml Ether auf, wäscht einmal mit Wasser und einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration engt man im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-15% Ether erhält man 1.1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3075, 2950, 2865, 1731, 1599, 1487, 1321, 1037, 958, 756 cm^-1.

12e) 2-Oxo-4,4-tetramethylen-7-phenyl-hept-6-in-phosphonsäuredimethylester

In Analogie zu Beispiel 9b) erhält man aus 1.1 g des unter Beispiel 12d) hergestellten Esters 741 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3075, 2948, 2860, 1703, 1600, 1322, 1250, 1032, 870, 758 cm^-1.

12f) (±)-(1E,3E)-1-[1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- ]-7,7-tetramethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-in-5-on

In Analogie zu Beispiel 1l) erhält man aus 1.11 g des in Beispiel 8i) hergestellten Aldehyds und 741 m g 2-Oxo-4,4-tetramethylen-7-phenyl-hept-6-in- phosphonsäuredimethylester 1.35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3071, 2931, 2850, 1689, 1626, 1591, 1494, 1472, 1428, 1361, 1303, 1271, 1245, 1190, 1114, 999, 974, 956, 823, 756, 743, 701 cm^-1.

12g) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-(diphenyl-tert.-butyl-silyloxy)-1,2,3,4- tetrahydronaphth-1-yl-]-7,7-tetramethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-in-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1m) erhält man aus 1.34 g des in Beispiel 12f) hergestellten Ketons 1.03 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3442 (breit), 3075, 2931, 2850, 1606, 1494, 1472, 1428, 1271, 1243, 1114, 991, 958, 824, 756, 742, 701 cm^-1.

12h) (±-)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]-7,7- tetramethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-in-5-ol

In Analogie zu Beispiel 1n) erhält man aus 1.03 g des in Beispiel 12g) hergestellten Alkohols 607 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3390 (breit), 3020, 2930, 2859, 1608, 1489, 1442, 1288, 1232, 991, 810, 755 cm^-1.

Beispiel 13 (±)-3-Oxa-3-{(3RS)-3-methyl-3-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl- 1,3-nonadien-8-inyl]-indan-5-yl}-propansäure (Diastereomer A)

Zu einer Lösung aus 231 mg des unter Beispiel 1) hergestellten Esters in einer Mischung aus 4 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran gibt man 4 ml 0.5N Lithiumhydroxyd-Lösung gefolgt von 77 mg Lithiumhydroxyd und rührt 16 Stunden bei 22°C. Anschließend stellt man mit 1N Schwefelsäure den pH-Wert zwischen 4-5 ein und extrahiert dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit halbkonzentrierter Natriumchlorid- Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester erhält man 167 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3440 (breit), 3020, 2930, 2850, 1731, 1603, 1488, 1424, 1286, 1186, 1069, 992, 752 cm^-1.

Beispiel 14 (±)-3-Oxa-3-{(3RS)-3-methyl-3-[(1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl- 1,3-nonadien-8-inyl]-indan-5-yl}-propansäure (Diastereomer B)

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 260 mg des unter Beispiel 2) hergestellten Esters (Diastereomer B) 219 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3420 (breit), 3020, 2930, 28 850, 1734, 1605, 1488, 1439, 1287, 1212, 1188, 1097, 1078, 988, 757 cm^-1.

Beispiel 15 (±)-5-Oxa-5-{(3RS)-3-methyl-1-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl- 1,3-nonadien-8-inyl]-indan-5-yl}-pentansäure (Diastereomer A)

Zu einer Lösung aus 123 mg des unter Beispiel 3) hergestellten Esters in einer Mischung aus 0.3 ml Methanol und 0.3 ml Tetrahydrofuran gibt man 0.26 ml 0.5M Natriumhydroxyd- Lösung gefolgt von 10 mg Lithiumhydroxid und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend stellt man mit 1N Schwefelsäure den pH-Wert 3 ein und extrahiert dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/ 0-100% Ether erhält man 102 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3420 (breit), 3020, 2945, 2860, 1720, 1607, 1489, 1442, 1322, 1285, 1201, 1189, 1058, 990, 753 cm^-1.

Beispiel 16 (±)-3-{{(3RS)-3-Methyl-3-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl]-indan-5-yl}-methyloxy}-benzoesäure (Diastereomer A)

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 155 mg des unter Beispiel 4) hergestellten Esters (Diastereomer A) 114 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3420 (breit), 3025, 2955, 2835, 1696, 1617, 1490, 1423, 1377, 1286, 1224, 1019, 994, 758 cm^-1.

Beispiel 17 (±)-4-{{(3RS)-3-Methyl-3-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl]-indan-5-yl}-methyloxy}-benzoesäure (Diastereomer A)

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 170 mg des unter Beispiel 5) hergestellten Esters (Diastereomer A) 155 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3440 (breit), 3020, 2955, 2860, 1695, 1607, 1588, 1376, 1287, 1243, 1200, 1046, 993, 758 cm^-1.

Beispiel 18 (±)-3-Oxa-3-{(5RS)-5-methyl-5-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 147 mg des unter Beispiel 6) hergestellten Esters 126 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3430 (breit), 3020, 2930, 2862, 1747, 1608, 1497, 1490, 1392, 1231, 1180, 1163, 1083, 1046, 992, 754 cm^-1.

Beispiel 19 (±)-5-Oxa-5-{(5RS)-5-methyl-5-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-pentansäure

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 200 mg des unter Beispiel 7) hergestellten Esters 167 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3420 (breit), 3020, 2932, 2864, 1708, 1606, 1572, 1497, 1489, 1442, 1373, 1316, 1354, 1339, 1093, 994, 757 cm^-1.

Beispiel 20 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 1.0 g des unter Beispiel 8) hergestellten Esters 733 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3440 (breit), 3020, 2955, 2860, 1730, 1604, 1490, 1429, 1274, 1223, 1079, 988, 757 cm^-1.

Beispiel 21 3-Oxa-3-{(8S oder 8R)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9- phenyl-1,3-nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}propansäure

300 mg des Racemats/Diastereomerengemisches aus Beispiel 8) wird mittels Hochdruckflüssigchromatographie auf einer Chiralcel OD (20 × 250 10 µm) mit Hexan/ Isopropanol/Ethanol (900 : 4:4) in eine Mischfraktion genannt Fr1/Fr2 und zwei Reinsubstanzen genannt Fr3 (29.4 mg) und Fr4 (16.5 mg) getrennt. Die Mischfraktion Fr1/ Fr2 wird durch die gleiche Methodik mit Hexan/tert.-Butanol (900 : 10) in die zwei Reinsubstanzen Fr1 (70.3 mg) und Fr2 (43.4 mg) getrennt.

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 70.3 mg des unter Beispiel 21) Fraktion Fr1 erhaltenen Esters 46 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3430 (breit), 3020, 2927, 2850, 1732, 1609, 1491, 1442, 1374, 1278, 1218, 1084, 992, 756 cm^-1.

Beispiel 22 3-Oxa-3-{(8S oder 8R)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9- phenyl-1,3-nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 43.4 mg des unter Beispiel 21) Fraktion Fr2 erhaltenen Esters 16 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3030 (breit), 3020, 2927, 2850, 1732, 1609, 1491, 1442, 1374, 1278, 1218, 1084, 992, 756 cm^-1.

Beispiel 23 3-Oxa-3-{(8R oder 8S)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9- phenyl-1,3-nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 29.4 mg des unter Beispiel 21) Fraktion Fr3 erhaltenen Esters 20.2 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3030 (breit), 3020, 2927, 2850, 1732, 1609, 1491, 1442, 1374, 1278, 1218, 1084, 992, 756 cm^-1.

Beispiel 24 3-Oxa-3-{(8R oder 8S)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9- phenyl-1,3-nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 16.5 mg des unter Beispiel 21) Fraktion Fr4 erhaltenen Esters 12.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3030 (breit), 3020, 2927, 2850, 1732, 1609, 1491, 1442, 1374, 1278, 1218, 1084, 992, 756 cm^-1.

Beispiel 25 (±)-3-Oxa-3-{(8 RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-7-(p-biphenyl)-1,3- heptadienyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 327 mg des unter Beispiel 9) hergestellten Esters 295 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3430 (breit), 3035, 2930, 2860, 1738, 1608, 1492, 1486, 1434, 1287, 1218, 1190, 1083, 993, 852, 755, 739 cm^-1.

Beispiel 26 (±-)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-10-phenyl-1,3- decadien-9-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 270 mg des unter Beispiel 10) hergestellten Esters 218 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3440 (breit), 3020, 2935, 2863, 1737, 1608, 1491, 1442, 1280, 1224, 1193, 1083, 993, 757 cm^-1.

Beispiel 27 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-8-phenoxy-1,3-- octadienyli-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}propansäure

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 316 mg des unter Beispiel 11) hergestellten Esters 283 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3430 (breit), 3035, 2935, 2865, 1737, 1600, 1586, 1496, 1473, 1436, 1287, 1243, 1192, 1173, 1080, 994, 880, 754 cm^-1.

Beispiel 28 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-7,7-tetramethylen-10-phenyl-1,3- decadien-9-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}propansäure

In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 348 mg des unter Beispiel 12) hergestellten Esters 310 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 3430 (breit), 3018, 2930, 2865, 1735, 1608, 1573, 1488, 1441, 1432, 1372, 1276, 1225, 1191, 1068, 991, 755 cm^-1.

Beispiel 29 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-10-phenyl-1,3- decadien-9-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäuremethylester

Zu einer Lösung von 200 mg der unter Beispiel 26) hergestellten Säure in Essigester gibt man bis zur bleibenden Gelbfärbung eine etherische Diazomethan-Lösung. Nach 15 Minuten Rühren wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-15% Essigester erhält man 197 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3460 (breit), 3020, 2935, 2865, 2232, 1763, 1740, 1610, 1492, 1441, 1374, 1283, 1212, 1087, 994, 757 cm^-1.

Beispiel 30 (±)-Lithium-{3-oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-10- phenyl-1,3-decadien-9-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propanoat}

Zu einer Lösung von 124 mg des unter Beispiel 10) hergestellten Esters in 1 ml einer Mischung aus Methanol und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1 : 1 gibt man 0.5 ml 0.5N Lithiumhydroxid-Lösung und rührt 24 Stunden bei 25°C. Anschließend gewinnt man 102 mg der kristallinen Titelverbindung durch Gefriertrocknung (Schmelzpunkt: 116°C).
IR (KBr): 3430 (breit), 3020, 2935, 2865, 1625, 1490, 1430, 1338, 1277, 1228, 1068, 993, 757 cm^-1.

Claims

1. Leukotrien-B₄-Antagonisten der Formel I
worin
die Anknüpfung der Kette O-(CH₂)_p-R₁ an einer der freien Positionen am Aromaten sein kann und
R₁ CH₂OH, COOR₄, CONR₅R₆, und
R₂ H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R₃ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₁₄-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest oder ein 5-6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R₄ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C₁- C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest, CH₂-CO-(C₆-C₁₀)Aryl oder ein 5-6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH-, eine -CH2-CH2-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C₁-C₁₀-gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe
symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C∼C-, -CH=CR₇, oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können,
Y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl,
R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C₁-C₄-Alkyl oder R₆ H und R₅ C₁-C₁₅-Alkanoyl oder R₈SO₂- darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R₇ H, C₁-C₅-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
R₈ die gleiche Bedeutung wie R₃ besitzt
p 1-6 bedeutet,
m 1-3 bedeutet,
n 2-5 ist sowie, wenn R₄ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

2. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an Leukotrien-B₄- Antagonisten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B₄-Antagonisten der allgemeinen Formel gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der Formel II
worin A, B, D, R₂, R₃ Y und m die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R₂ mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III
Hal-(CH₂)_p-R₁ (III)
wobei Hal ein Chlor, Brom oder Iodatom darstellt und p, R₁ die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt und gegebenenfalls die intermediär geschützten Ester anschließend mit Säure behandelt.