DE19712493A1

DE19712493A1 - Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Eisen-Calcium-Polyolato-Verbindung und deren Verwendung

Info

Publication number: DE19712493A1
Application number: DE1997112493
Authority: DE
Inventors: Joachim Burger; Peter Prof Dr Kluefers
Original assignee: Universitaet Karlsruhe
Current assignee: Karlsruher Institut fuer Technologie KIT
Priority date: 1997-03-25
Filing date: 1997-03-25
Publication date: 1998-10-01

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zuberei tung, die als Wirkstoff eine Eisen-Calcium-Polyolato-Ver bindung enthält, und deren Anwendung zur oralen Eisentherapie.

Eisenmangel ist die häufigste Mangelerscheinung beim Menschen. Sie macht sich bemerkbar durch Lustlosig keit, Müdigkeit, erhöhte Pulsfrequenz bei geringen Anstrengungen und seltener Entzündungen der Zunge und Mundschleimhaut. Eisenmangel kann durch eisenarme Ernährung oder ungenügende Eisenresorption (Malab sorptionssyndrom, Diarrhöen) bedingt sein. Auch wäh rend der Schwangerschaft und bei Blutspendern treten Mangelerscheinungen auf. Aufgrund der Eisenverluste durch Menstruation, Schwangerschaft, Geburt und wäh rend des Stillens ist Eisenmangel bei Frauen wesent lich häufiger zu beobachten als bei Männern. Nach Studien aus den 60er Jahren sind ungefähr 20% der Gesamtbevölkerung und bis zu 58% der schwangeren Frauen davon betroffen.

Der menschliche Körper enthält 4 bis 5 g Eisen, das entweder in der Speicherform Ferritin vorliegt oder im Blut an die Proteine Hämoglobin und Transferrin gebunden ist. Der Serumeisenspiegel liegt bei 100 bis 120 µg/ml, wobei die Gesamtbindungskapazität nur zu 30% ausgenutzt wird.

Bei ausgewogener Ernährung kann der tägliche Bedarf von 0,5 bis 2,0 mg Eisen über die Nahrung aufgenommen werden. Die Resorption erfolgt hierbei in der Muskosa des oberen Dünndarmabschnittes. Bei dem dort vorherr schenden pH von 6,8 ist Fe(III) 10¹⁵ mal schlechter löslich als Fe(II) und praktisch nicht bioverfügbar. Die Aufnahme erfolgt daher vorwiegend in der zweiwer tigen Form, ist prinzipiell aber unabhängig vom Va lenzzustand.

Für die orale Eisentherapie werden fast ausschließ lich Fe(II)-Präparate verwendet, die Stabilisatoren (z. B. Ascorbinsäure) zur Verhinderung der Oxidation enthalten. Hierbei werden typischerweise täglich 2 bis 4 × 50 mg Fe verabreicht. Die Resorbierbarkeit ist abhängig von der Löslichkeit dieser Substanzen in der physiologischen Umgebung.

Bei parenteralen Eisentherapien kommen auch komplexe Fe(III)-Verbindungen zum Einsatz. Sie werden jedoch nur in Ausnahmefällen bei Unverträglichkeit der oralen Therapie durchgeführt. Als Nebenwirkungen wer den hierbei anaphylaktische Reaktionen, Übelkeit, Schmerzen im Brust- und Bauchraum sowie Blut druckabfall bis hin zum Kreislaufkollaps beobachtet.

Ausgehend hiervon ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue pharmazeutische Zubereitung für die orale Eisentherapie vorzuschlagen, bei der eine verbesserte Bioverfügbarkeit des Eisens vorliegen soll und die gleichzeitig weniger Nebenerscheinungen hervorruft, als sie bisher im Stand der Technik be kanntgeworden sind.

Gelöst wird diese Aufgabe durch eine pharmazeutische Zubereitung mit den Merkmalen des Anspruches 1. Die Unteransprüche zeigen vorteilhafte Ausgestaltungen auf.

Erfindungsgemäß wird somit vorgeschlagen, eine phar mazeutische Zubereitung bereitzustellen, die als Wirkstoff mindestens eine Eisen-Calcium-Polyolat-Ver bindung enthält. Der große Vorteil der erfindungsge mäßen pharmazeutischen Zubereitung ist darin zu se hen, daß sich der in der pharmazeutischen Zubereitung enthaltende Wirkstoff, die Eisen-Calcium-Polyolat-Ver bindung, in Wasser leicht löst und eine pH-neutra le Lösung ergibt. Dies hat zur Folge, daß bei der Verabreichung - z. B. in magensaftresistenten Gelati nekapseln - der Wirkstoffes im Darmtrakt am Ort der Resorption in gelöster Form vorliegt. Beim dort vor herrschenden pH-Wert von 7 bis 10 löst sich die Verbindung rasch und liegt als niedermolekulare neu trale Spezies vor. Wesentlich ist hierbei, daß die Resorption von neutralen Verbindungen durch die lipophile Magenwand deutlich besser ist als die Resorption ionischer Verbindungen. Dadurch wird bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung eine deutlich verbesserte Resorption des Eisens erzielt als bei den herkömmlichen Eisenthera pien.

Vorteilhaft ist weiterhin, daß auch die niedermoleku laren Species besser aufgenommen werden als hochag gregierte Oxo-Fe(III)-Verbindungen. Dadurch, daß mit der erfindungsgemäßen Zubereitung eine deutlich er höhte Resorption des Eisens erreicht werden kann, ist es auch möglich, die zu verabreichende Eisenmenge, die bisher bei 2 bis 4 mal 50 mg lag, auf 40 mg pro Tag zu senken. Dadurch werden Nebenwirkungen, die auf hohe Eisenkonzentration im Magen zurückzuführen sind, deutlich zurückgedrängt.

Ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Zube reitung ist weiter in ihrer Zusammensetzung zu sehen. Bei einem arzneilich wirksamen Eisengehalt von 40 mg enthält die Verbindung zusätzlich nur Ca²⁺ und gege benenfalls Na⁺ und SO₄ ^2--Ionen, wie sie dem typischen Gehalt in 2 l Mineralwasser entsprechen und Kohlenhy drate, die Nahrungsbestandteile oder zugelassene pharmazeutische Hilfsstoffe darstellen.

Als Ligand am Eisen werden beim Wirkstoff der erfin dungsgemäßen Zubereitung aliphatische Polyole mit einer bevorzugten Kettenlänge von mindestens vier C-Atomen eingesetzt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden unter dem Begriff "Polyole" auch deren oxidierte Form (Aldehy de) sowie deren Säureformen verstanden. Beispiele für Polyole sind alle Diastereomeren und/oder Enantiame ren-Formen der C₄-C₆ Zuckeralkohole, z. B. Threit, Erythrit, Arabit, Ribit, Mannit, Sorbit oder Xylit sowie die entsprechenden Aldehyd-Formen wie Threose, Erythrose oder Arabinose und entsprechende Säurefor men wie Arabitonsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure oder Glucarsäure.

Es ist auch möglich, Mischungen von verschiedenen Eisen-Calcium-Polyolat-Verbindungen einzusetzen.

Die Herstellung dieser Verbindungen ist an und für sich aus dem Stand der Technik bekannt. Hierzu wird z. B. auf den Artikel "Z. anorg. allg. Chem. 622 (1996) 1740-1748" verwiesen, worin kristalline Fe(III)-Komplexe mit zweifach deprotonierten Anhydroerythrit-Liganden und deren Herstellung be schrieben sind. Weitere derartige Verbindungen sind z. B. beschrieben in "CHIMIA 42 (1988) Nr. 1 (Januar)", Seiten 9 ff., "Angew. Chem. 1995, 107, Nr. 4", Seiten 511 ff.

Wichtig bei dem Wirkstoff der erfindungsgemäßen Zube reitung ist, daß die Eisenverbindung mit den Liganden durch Zugabe von Calciumionen stabilisiert wird. Es hat sich gezeigt, daß durch die Zugabe der Calcium- Ionen ein Ausfällen von schwerlöslichem "Fe(OH)₃" verhindert wird. Mit anderen Erdalkali- oder Alkali-Me tallen ist dieser Effekt nicht erreichbar oder sind diese anderen Metalle aufgrund ihrer Toxizität nicht geeignet.

Bevorzugt ist es beim Wirkstoff der erfindungsgemäßen Zubereitung, daß das Eisen in dreiwertigem Oxida tionszustand vorliegt.

Die erfindungsgemäße Zubereitung ist besonders auf grund ihrer vorstehend erläuterten Eigenschaften für die orale Anwendung geeignet. Die erfindungsgemäße Zubereitung besitzt daher eine zur oralen Anwendung geeignete Aufmachungsform, d. h. sie enthält die nöti gen Zusatzstoffe, die an und für sich aus dem Stand der Technik bekannt sind.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann zum einen zur oralen Eisentherapie in der Humanmedi zin, aber auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden. Je nach Anwendungsfall wird die pharmazeuti sche Zubereitung entsprechend hergerichtet. Für den Humanmedizin-Bereich ist bevorzugt, daß die Zuberei tung den Wirkstoff in einer Konzentration zwischen 0,01 und 80 Gew.-% enthält. Die Konzentration wird dabei in Abhängigkeit der Zusammensetzung, insbeson dere des Liganden und dem entsprechenden Anwendungs fall ausgewählt. Bei der Formulierung ist es auch möglich, daß der Ligand selbst als Füllstoff einge setzt wird. In diesem Fall wird die Eisen-Calcium-Po lyolat-Verbindung mit dem gleichen Liganden der zur Herstellung der Polyolatverbindung eingesetzt wurde vermischt. Die Zubereitung ist dabei so herzurichten, daß ein arzneilich wirksamer Eisengehalt von 40 bis 50 mg resultiert. In Einzelfällen können auch höhere Gehalte notwendig sein.

Für die veterinärmedizinischen Anwendungen sind ent sprechend dem Anwendungsfall angepaßte Konzentratio nen notwendig.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert.

In einem 500-ml-Rundkolben werden 9,42 g (3581 mmol) Eisen(III)-sulfat (Fe₂(SO₄)₃.aq) und 27,12 g (5 × 35,81 mmol) Xylit zusammen in 100 ml Wasser aufge schlämmt. Hierzu gibt man 2,50 g (25,50 mmol) konzen trierte Schwefelsäure (H₂SI_4konz.).

In einem anderen 500-ml-Rundkolben werden 100 ml Was ser zusammen mit 27,12 g 1(5 c 35,81 mmol) Xylit und 11,67 g (8 × 35,81 mmol) Natriumhydroxid (NaOH) ge löst. Zu dieser Lösung gibt man nun langsam - unter starkem Rühren - die zuvor hergestellte Suspension hinzu. Es entsteht eine klare grüngelbe Lösung.

Hierzu werden 7,83 g (35,81 mmol) Calciumchlorid-He xahydrat (CaCl₂.6H₂O), gelöst in 10 ml Wasser, gege ben, wodurch sich die Lösung aufhellt.

Die resultierende Lösung wird mit verdünnter Schwe felsäure (10%ig) neutralisiert, wobei eine Dunkel färbung resultiert. Nach Erreichen von pH = 9 wird vom entstandenen Niederschlag abzentrifugiert, die klare Lösung am Rotationsverdampfer bei 50°C einge engt und anschließend an der Vakuumapparatur weiter getrocknet. Zur Entfernung der Restfeuchtigkeit wird das Produkt im Exsikkator über NaOH unter verminder tem Druck weiter getrocknet.

1.) Formulierungsbeispiel

Etwa 0,5 g der erhaltenen Substanz werden in je eine Gelatinekapsel (Nr. 0) abgefüllt. Die pro Kapsel arz neilich wirksame Eisenmenge beträgt somit ungefähr 50 mg.

2.) Formulierungsbeispiel

Die erhaltene Substanz der Calcium-Eisen-Xylitolato-Ver bindung wird mit der 10fachen Menge Xylit ver setzt und homogenisiert. Etwa 0,5 g der so erhaltenen Substanz werden in eine Gelatinekapsel (Nr. 0) abge füllt. Die arzneilich wirksame Eisenmenge beträgt somit ungefähr 50 mg. Anstelle des Liganden (Xylit) kann auch ein anderer, in der pharmazeutischen Tech nik üblicher Füllstoff verwendet werden (z. B. Stär ke).

Um die Freisetzung des Wirkstoffs am Ort der Resorp tion zu gewährleisten, kann die Gelatinekapsel magen saftresistent gemacht werden. Hierzu werden die ge füllten Kapseln mit einer Lösung von 3 g Cellulose acetatphthalat und 0,1 ml Diethylphthalat in 45 ml Aceton besprüht und anschließend im Heißluftstrom getrocknet. 45 ml dieser Lösung reichen für etwa 200 Gelatinekapseln.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Wirkstoff eine Eisen-Calcium-Polyolat-Verbindung enthält.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand zur Her stellung der Polyolat-Verbindung mindestens vier C-Atome aufweist und ausgewählt ist aus Polyo len, insbesondere Zuckeralkoholen, Zuckern oder deren Säureformen.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyole ausge wählt sind aus Threit, Eythrit, Arabit, Ribit, Mannit, Sorbit oder Xylit.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zucker ausge wählt sind aus Threose, Erythrose oder Arabi nose.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Säureform der Zucker ausgewählt ist aus Arabitonsäure, Glucu ronsäure, Gluconsäure oder Glucarsäure.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Gemisch von Wirkstoffen nach den Ansprüchen 2 bis 5 enthält.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Eisen in drei wertiger Form vorliegt.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung den Wirkstoff in einer Konzentration zwischen 0,01 Gew.-% und 80 Gew.-% enthält.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine zur oralen Anwendung geeignete Aufmachungsform besitzt.

10. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur ora len Eisentherapie.

11. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 10 in der Humanmedizin.

12. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 10 in der Veterinärmedizin.