DE19711795C2 - Verwendung von Cyclosporin für die Behandlung von Myokardinfarkten und deren Folgen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cyclosporin für die Behandlung von Myokardinfarkten und deren Folgen, insbesondere die Verwendung von Cyclosporin in Arzneimitteln zur Behandlung von akutem Herzinfarkt, zur Infarktgrößenreduktion und zur Erhöhung der Überlebensrate nach Myokardinfarkt.

Myokard-Infarkte zählen nach wie vor zu kritischen und schwer therapierbaren Krankheiten. Trotz aller Fortschritte führen Myokardinfarkte selbst bei Behandlungen zu lebensbedrohlichen Situationen und zum Teil zur Letalität. Grundsätzlich folgen Herzinfarkte einem akuten Verschluß der Herzkranzgefäße, wobei dem primären Teilverschluß eine totale Verlegung der Strombahn durch zusätzliche Gefäßgerinnsel (Thrombosen) erfolgt. Der Tod der Betroffenen tritt entweder durch Störungen des Herzrhythmus oder durch ein Versagen der Herzmuskelarbeit (Pumpleistung) ein. Die lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen gefährden die Patienten überwiegend innerhalb der ersten Stunden. Das Versagen der Pumpleistungen des Herzens ist charakteristisch für den etwas späteren Tod im Krankenhaus.

Man muß feststellen, daß den plötzlich, innerhalb von Stunden sterbenden Menschen, nur mit symptomatischer Therapie, wie z. Bsp. allg. Schockbehandlung, Schmerzmittel, Defibrillation, Elektroschock, Herzschrittmacher, Intra-Aortale Ballonpumpe, künstliche Beamtmung geholfen werden kann.

Bei Patienten mit Herz-(Pumpen)-Versagen, hängt der Eintritt des Todes von der Infarktgröße, seiner Lokalisation in der Herzkammermuskulatur und dadurch verbundenen Funktionseinbußen ab. Diese Gruppe von Kranken stirbt innerhalb von 10 Tagen. In erster Linie hilft man Menschen mit diesem Infarkttyp durch Thrombolyse, d. h. Gerinnsel auflösende Medikamente. Es handelt sich um Streptokinase und tPA [tissue Plasminogen Acitvase], d. h. ein Enzym, daß die im Gewebe vorhandene Gerinnungsaktivität mobilisiert. Diese Thrombolyse senkt die Todesrate um 50%, wenn diese Stoffe innerhalb von wenigen Stunden nach der Krankenhauseinlieferung gegeben worden sind. Man möchte durch die Rekanalisierung der Herzkranzgefäße die Infarktgröße reduzieren.

Es gibt eine Reihe von Kontraindikationen für diese Therapie, wie z. Bsp. früherer Schlaganfall (Hirnblutung), bis zu zwei Wochen zurückliegender großer chirurgischer Eingriff (hier ist die Blutgerinnung gestört), sehr hoher Blutdruck bei Hypertonie, aktives Magengeschwür.

In Konkurrenz zur chemischen Gerinnselauflösung (besonders in Deutschland) steht die mechanische Gefäßeröffnung: Angioplastik oder die Percutane Transluminale Coronar- Angioplastic. Sie besitzt ihre eigenen Gefahren und endet nicht selten in einer Notoperation, dem akuten Herz-Bypass mit hoher Sterblichkeit.

Mit unsicherem Erfolg sind Medikamente behaftet, die nach den verschiedenen Wiedereröffnungsverfahren die Infarktgröße reduzieren sollen. Es gibt viele Ansätze, jedoch empfehlen führende Lehrbücher kein Therapeutikum zur Reduktion der Infarktgröße. Trotz aller moderner Methoden und Vorsorgemaßnahmen erleiden rund 25% einen Reinfarkt mit hoher Letalität.

WO 96/22104 A1 beinhaltet die Behandlung von Hirmischämiesowie von Hirnschäden mit Hilfe von Neuroprotectiva. Als Neuroprotectivum wird dabei Cyclosporin A verwendet und soll dabei das Absterben von Nervenzellgewebe blockieren.

Aus EP 0 453 898 B1 ist die Verwendung von anti-TNF-Antikörpern zur Behandlung von akutem Herzinfarkt bekannt. Anhand von Untersuchungen wurde festgestellt, daß einige Erkrankungen, wie Parasitenerkrankungen Lebererkrankungen, Hepatitis, Verletzungen etc. mit einer starken Erhöhung des TNF-Spiegels verbunden sind. Die Gabe von Arzneimitteln mit anti-TNF Antikörpern nach Infarkt führt dabei zu einer wesentlichen Senkung des TNF- Spiegels und damit zu einer Infarktreduktion. Komplizierte Herstellung und Handhabung von anti-TNF-Antikörpern haben bislang eine Behandlung von Myokardinfekten eingeschränkt.

Gerade in der klinischen Medizin besteht nach wie vor ein erheblicher Bedarf an Arzneimitteln zur Behandlung von Herzinfarkten und deren Folgen.

Überraschend wurde gefunden, daß Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin-A geeignet ist, die sich bei Myokardinfarkten einstellende TNF-α-Bildung zu hemmen und damit die Behandlung von Infarkten wesentlich zu vereinfachen. So kommt es infolge der TNF-α- Bildung zu Gewebeschädigungen, die vielfach zum Tode führen. Durch Gabe von Cyclosporin-A läßt sich die TNF-α-Bildung hemmen, damit der Gewebeschaden begrenzen und die Letalitätsquote senken.

Der Tumornekrosefaktor TNF-α ist primär als ein Entzündungshormon (Zytokon- Zell/Zell/Botenstoff) bekannt (Le, J.; Vilcek, J. Tumor necrosis factor and interleukin-1 Cytokines with multiple overlapping biological activities, Lab Invest 1987,; 56: 234-248). Seine lokale Rolle bei Entzündungsvorgängen ist die Aktivierung von weißen Blutkörperchen, die Expression von zellulären Adhäsionsmolekülen, ICAM-1, E-selectin und verwandter Stoffe. Sie alle aktivieren die Einwanderung von Blutzellen, die letztendlich wichtig für Fremdkörperabwehr, Zellverdauung und Wundheilung sind. Beim Myokardinfarkt kommt es durch Sauerstoffmangel im Herzmuskel zu einer Gewebezerstörung mit Zellverlusten, ein Vorgang, der letztendlich zur lokalen Entzündung und Narbenbildung führt. Als Folge von Zell-Verdauung und Zell-Ersatz werden Makrophagen angelockt, die TNF-α freisetzen. Die TNF-α Freisetzung führt zur Gewebszerstörung, Gewebeabräumung und zum Gewebeersatz. Die negative Seite dieser Reparationsprozesse ist ein Funktionsverlust aktiver Herzmuskelzellen.

Cyclosporin hat eine wichtige Funktion im Immunsystem und wird hauptsächlich bei Transplantation eingesetzt. Ein Einsatz bei Behandlung von Myokardinfarkten ist bislang nicht bekannt.

Die pharmakologische Wirkung von Cyclosporin-A wurde an Schweineherzen gefunden, bei denen künstlich Herzinfarkt ausgelöst wurde. Als Folge der Infarkte kam es zur verstärkten Freisetzung von TNF-α-Zellen. Wurde vor oder während des Infarktgeschehens Cyclosporin- A gegeben, sanken die TNF-α-Konzentrationen signifikant ab und ein größerer Teil der behandelten Tiere überlebten.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht­ toxischen, inerten pharmazeutisch geigneten Trägerstoffen, die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. Bsp. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 50 bis 200 mg vorzugsweise von 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zu verabreichen.

Anhand nachfolgendem Ausführungsbeispiel wird die Erfindung näher erläutert.

Mittels Mikroembolisation (Mohri M, Schaper W. (1993) Angiogenesis in porcine hearts with coronary microembolization, in Schaper W., Schaper J. (Eds.), Collateral Circulation- Heart, Brain, Kidney, Limbs, Kluwer Acedemic Publishers, Boston, Dordrecht, London, pp 103- 121) wurde bei Schweineherzen künstlich Herzinfarkt ausgelöst. Mit immunhistochemischen Reaktionen mit monoklonalen Antikörpern läßt sich die TNF-alpha Konzentration lokalisieren und messen.

Die Tiere wurden nach 3, 6, 12, 24 h und 3 und 7 Tagen autoptisch untersucht und das Gewebe-TNF-α mittels Immunofluoressenz quantitativ gemessen. Die Methode der Mikroembolisation löste multiple Infarktherde in der linken Herzkammer aus, wobei in den vielen Herden TNF-α positive Zellen zu finden waren. Die höchsten TNF-Spiegel fand man nach 24 h, mit einem Maximum vom 3. bis zum 7. Tag und anschließendem Abfall.

Den untersuchten Tieren wurde vor und während des Infarktgeschehens Cyclosporin-A gegeben. Zum Vergleich wurde ein Teil der Tiere nicht mit Cyclosporin-A behandelt. Cyclosporin-A wurde mit einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht.

Als Ergebnis der Cyclosporin-A-Gaben sanken die TNF-α-Konzentrationen gegenüber den nicht behandelten Tieren signifikant ab, die Infarktgröße wurde verringert und ein größerer Teil der behandelten Tiere überlebten.

In dem als Fig. 1 beigefügten Diagramm ist die Zahl der TNF-α produzierenden Zellen der untersuchten Tiere 3 Tage nach Mikroembolisation aufgeführt. Mit ME ist das Untersuchungsergebnis untersuchter Tiere ohne Behandlung, mit CYCLO das Untersuchungsergebnis bei Behandlung mit Cyclosporin aufgeführt. Diesem Untersuchungsergebnis ist mit control die Vergleichszahl TNF-α produzierender Zellen ohne Mikroembolisation gegenübergestellt. Deutlich sichtbar ist die verringerte Zahl TNF-α produzierender Zellen bei Behandlung mit Cyclosporin-A.

Claims (1)

1. Verwendung von Cyclosporin für die Behandlung von Myokardinfarkten und deren Folgen.