DE19706978A1 - Kombinationspräparat für oral applizierbare Antibiotika - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat im Sinne eines "Kit-of-parts" für die orale Verabreichung von Anti­ biotika als wäßrige Suspension, enthaltend eine beschich­ tete Wirkstoffkomponente und eine Sirupgrundlage.

Viele der heute im Handel erhältlichen oral applizierbaren Antibiotika sind in wäßriger Suspension nur begrenzt halt­ bar. Sie werden in der Regel als Trockenpulver, z. B. in Form eines Granulates, erst kurz vor ihrem Gebrauch in Wasser aufgeschlämmt. Einige dieser Suspensionen sind auf­ grund der geringen Stabilität des Wirkstoffes, z. B. als Folge von Hydrolyse oder Thermolyse, zusätzlich im Kühl­ schrank aufzubewahren. Diese Suspensionen sind nicht nur wegen ihrer unbefriedigenden Stabilität nachteilig. Es stört außerdem der bittere, fremde Geschmack, den zahlrei­ che Wirkstoffe aus dieser Indikationsgruppe bzw. ihre Zer­ setzungsprodukte aufweisen.

In der Pädiatrie sind süße Säfte (Sirupe) beliebte Darrei­ chungsformen zur Behandlung von akuten Erkrankungen. Be­ sonders häufig werden Antiinfektiva in Form eines Sirups verabreicht. Der Grund für die "Beliebtheit" dieser Dar­ reichungsform liegt in der Maskierung des bitteren Ge­ schmacks des Wirkstoffes. Ohne den Zusatz von Süßstoffen würden viele Kinder flüssige Arzneiformen überhaupt nicht akzeptieren. Für den Therapieerfolg ist jedoch die Akzep­ tanz des Arzneimittels durch den Patienten und damit die regelmäßige Einnahme eine wichtige Voraussetzung.

Die Geschmacksmaskierung des schlecht schmeckenden Anti­ biotikums durch die Sirupformulierung alleine stellt eine unbefriedigende Problemlösung dar. Das Stabilitätsproblem des Wirkstoffes in der wäßrigen Suspension bleibt weiter­ hin ungelöst.

Das Befilmen, Umhüllen oder Beschichten von Wirkstoffpar­ tikeln, z. B. Wirkstoffen, welche in Form von Kristallen, Agglomeraten, Granulaten, Pellets oder Mikrotabletten vor­ liegen, ist in der pharmazeutischen Technologie eine üb­ liche Methode, um die Stabilität des Wirkstoffes in einer wäßrigen Umgebung zu verbessern. Die Wahl des Beschich­ tungsmittels wird der therapeutischen Aufgabenstellung an­ gepaßt. Die Beschichtung mit einem Polymer hoher Permeabi­ lität, z. B. magensaftlöslichem Dimethylaminoethylmethacry­ lat-Methacrylsäureester-Copolymerisat vom Typ Eudragit® E (Röhm Pharma), und geeigneter Schichtdicke, erlaubt die Wirkstofffreisetzung im sauren Milieu des Magensaftes. Die schnelle Freigabe des Wirkstoffes ist dann von Bedeutung, wenn infektiöse Zustände sofort nach ihrem Auftreten in­ nerhalb kurzer Zeit zu behandeln sind und rascher Wir­ kungseintritt mit höheren Dosen erwünscht ist. Durch die Wahl einer Beschichtung mit geringerer Permeabilität, z. B. Acrylsäureester-Methacrylsäureester-Copolymerisat vom Typ EUDRAGIT® NE, und gegebenenfalls größerer Schichtdicke, läßt sich die Wirkstoffabgabe im Magen bei entsprechender Verlängerung der Wirkungsdauer verzögern. Dieser Effekt ist bei einer längeren Therapie erwünscht.

Auch beschichtete Wirkstoffpartikel sind in wäßriger Sus­ pension nur eine begrenzte Zeit stabil. Die unerwünschte Diffusion des Wirkstoffes in die Suspensionsflüssigkeit erfolgt unmittelbar nach dem Ansetzen der Suspension. Dar­ aus resultieren die hydrolytische Zersetzung des Wirkstof­ fes und die deutlich zunehmende Verschlechterung des Ge­ schmackes während des Anwendungszeitraumes der Suspension.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, für oral applizierbare Antibiotika pharmazeutische Suspensio­ nen (Trockensäfte) mit akzeptablen Geschmackseigenschaften und ausreichender Stabilität herzustellen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß mit einem poly­ meren Beschichtungsmittel kationischer Natur überzogene Wirkstoffpartikel und mit einer auf einen pH-Wert < 5 ein­ gestellten Sirupgrundlage die erforderlichen Stabilitäts­ kriterien erfüllt werden, wenn man die Suspension mit dem beschichteten Wirkstoff oder der Wirkstoffkombination un­ mittelbar vor der ersten Verabreichung herstellt und in­ nerhalb der vorgegebenen Therapiedauer verbraucht.

Gegenstand der Erfindung ist ein Kombinationspräparat für die orale Verabreichung von Antibiotika als wäßrige Sus­ pension, enthaltend

• a) eine Wirkstoffkomponente in Form von Partikeln, die mit einem polymeren, permeablen, quellbaren und/oder magensaftlöslichen Beschichtungsmittel beschichtet sind, und
• b) eine Sirupgrundlage mit einem pH-Wert von 5 bis 10 als zweite, von der ersten Komponente a) räumlich ge­ trennte Komponente.

In diesem Kombinationspräparat besteht die Wirkstoffkompo­ nente a) aus beschichteten Wirkstoffpartikeln, welche man mit der Komponente b), dem Suspensionsmittel, vor der An­ wendung zusammengibt. Die beiden Komponenten sind in zwei getrennten Behältnissen enthalten, die in einer gemeinsa­ men Packung im Sinne eines "Kit-of-parts" abgepackt sind. Der Inhalt der beiden Behältnisse wird unmittelbar vor der Anwendung in einem geeigneten Gefäß vereinigt. Die beiden getrennten Behältnisse können so gestaltet sein, daß die­ sen jeweils eine Einzeldosierung zu entnehmen ist. Alter­ nativ kann der Inhalt der beiden Behältnisse in einem Vorratsgefäß vereinigt werden, aus dem bis zum Ende der Therapie die abgemessene Menge an Flüssigkeit entnommen werden kann. Das Vorratsgefäß kann eines der beiden Be­ hältnisse sein. Die auf diese Weise hergestellte Suspen­ sion zeichnet sich durch günstige Geschmacks- und Stabili­ tätseigenschaften aus. Nach dem Ansetzen der Suspension bleiben der angenehme Geschmack der Flüssigkeit und die Wirksamkeit des Wirkstoffes bis zum Therapieende erhalten.

Die weiter vorn und im folgenden verwendeten Bezeichnungen und Begriffe sind im Rahmen der Beschreibung der Erfin­ dung, sofern sie sich nicht von selbst verstehen, wie folgt definiert:
Ein oral zu applizierendes Antibiotikum wird als einzelner Wirkstoff oder als Wirkstoffkombination verabreicht. Ge­ eignete Wirkstoffe sind aus der Gruppe der Penicilline, Cephalosporine, Aminoglycoside, Makrolide und Rifampicine ausgewählt und können mit einem anderen Wirkstoff aus den genannten Stoffgruppen oder mit einem β-Lactamasehemmer, z. B. Clavulansäure, kombiniert werden.

Aus der Gruppe der Penicilline sind Amoxicillin, Ampicil­ lin, Bacampicillin, Nafcillin-Na, Propicillin-K, Phenoxy­ methylpenicillin-K, Dicloxacillin und Kombinationen davon, sowie Kombinationen mit Clavulansäure (K-Salz bevorzugt), insbesondere die Kombination von Amoxicillin mit Clavulansäure, bevorzugt.

Aus der Gruppe der Cephalosporine sind Cefaclor, Ce­ furoxim, Cephalexin, Cefadroxil, Cefixim, Cefpodoxim, Cef­ podoxim-Proxitil, Cefprozil, Loracarbef und Kombinationen davon, sowie Kombinationen mit Clavulansäure, insbesondere das Kalium-Salz der Clavulansäure, bevorzugt.

Aus der Gruppe der Aminoglycoside ist Neomycinsulfat, aus der Gruppe der Makrolide Azithromycin und Clarithromycin bevorzugt.

Bevorzugt sind ebenfalls Rifampicin sowie Chinolone/Nali­ xidinsäurederivate (Gyrasehemmer), z. B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Cinoxacin, Lomefloxacin, Ofloxacin, Fler­ oxacin, Enoxacin, Perfolxacin, Trovafloxacin sowie Pipe­ midsäure.

Die genannten Wirkstoffe, welche eine salzbildende Gruppe aufweisen, können, falls dies nicht bereits weiter vorn angegeben ist, als pharmazeutisch annehmbare Salze vorlie­ gen, z. B. Alkalimetallsalze (Natrium- oder Kaliumsalze), Cholinsalze, Mesilate, Sulfate oder Hydrochloride. Die Wirkstoffe können zusätzlich Kristallwasser enthalten. Die Wirkstoffe sind mit anderen oral applizierbaren Antibio­ tika oder mit einem β-Lactamasehemmer vom Typ der Clavu­ lansäure kombinierbar.

In dem Kombinationspräparat sind die genannten Wirkstoffe, bzw. deren Kombinationen, in den für die orale Verabrei­ chung vorgeschriebenen Dosierungen vorhanden.

Ein geeignetes permeables, magensaftlösliches Beschich­ tungsmittel besteht aus einem filmähnlichen Material, das für säurehaltige, wäßrige Systeme, wie den Mageninhalt, durchlässig und in diesen Flüssigkeiten quellbar und/oder löslich ist.

Geeignet sind z. B. hydrophile Polyacrylate mit einem mitt­ leren Molekulargewicht von ca. 1,0 × 10⁵ bis 1,0 × 10⁶, bestehend aus Acrylsäurepolymerisaten oder Acrylsäure- Methacrylsäure-Copolymerisaten. Die Säuregruppen der Acrylsäure- und/oder Methacrylsäuremonomeren sind teil­ weise oder vollständig durch C₁-C₄-Alkylgruppen verestert, insbesondere durch Methyl- und/oder Ethylgruppen, wobei diese Estergruppen durch hydrophile Gruppen, insbesondere Trimethylammoniumethyl bzw. Dimethylaminoethyl, ersetzt sein können.

Bevorzugte Polyacrylate sind unter dem registrierten Wa­ renzeichen EUDRAGIT® der Fa. Röhm (Darmstadt) erhältlich. Besonders bevorzugt sind EUDRAGIT®-Handelsformen für schnell zerfallende Filmüberzüge, z. B. quellbare, perme­ able Typen auf Acrylsäureester-Methacrylsäureester-Copoly­ merisatbasis, insbesondere Ethylacrylsäureester-Methyl­ methacrylsäureester-Copolymerisat, z. B. magensaftlösliche Typen wie EUDRAGIT® E. Das Auflösungsverhalten und die Quellbarkeit können durch Zusätze weiterer Polymere, wie z. B. Ethylcellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern (Eudragit® S/L) und Aminomethacrylat-Copolymere (Eudragit® RS/RL), in gewünschter Weise verändert werden.

Das Beschichten der Wirkstoffpartikel erfolgt in an sich bekannter Weise unter Anwendung üblicher Beschichtungsver­ fahren (Rowe, R.C., Int. J. Pharm. Techn. & Prod. Mfr., 3 (1) 27-32 (1982)), indem man das Beschichtungsmittel im gewünschten Mengenverhältnis in einem Lösungsmittel oder -gemisch dispergiert bzw. löst, z. B. in Ethanol, Isopro­ panol, Aceton, Methylenchlorid, Wasser, bzw. deren Mi­ schungen. Gegebenenfalls können Hilfsstoffe zur besseren technischen Durchführung des Beschichtungsvorganges zuge­ setzt werden, wie z. B. Mg-Stearat, Talk oder Siliciumdi­ oxid (Syloid® 244 FP oder Aerosil® 200). Die Lösung oder Dispersion wird auf den in Pulverform vorliegenden Wirk­ stoff unter Anwendung bekannter Verfahren, wie der Sprüh­ umhüllung in der Wirbelschicht, aufgesprüht. Die Verfahren und Geräte sind unter den Namen Aeromatic, Freund, Glatt, Wurster oder Hüttlin (Kugel-Coater), sowie im Kessel unter den Bezeichnungen Accela Cota-Verfahren oder Tauchrohr­ verfahren bekannt (Kala, H., et al, Pharmazie, 34 (11) 755-765 (1979)). Das beschichtete Produkt wird an­ schließend getrocknet bzw. die Lösungsmittel entfernt.

Im Falle besonders instabiler Wirkstoffe sind Verfahrens­ bedingungen zu wählen, die eine Absenkung der Prozeßtem­ peraturen und/oder Verkürzung der Verfahrenszeiten erlau­ ben. Dies kann z. B. durch das Arbeiten bei vermindertem atmosphärischem Druck (Luy, B., et al, Pharm. Ind., 51, 89-94 (1989)) und/oder durch die Verwendung von konditio­ nierter Luft erfolgen.

Zur Herstellung der Pulverform des zu beschichtenden Wirk­ stoffes bedient man sich der üblichen Mahlverfahren, z. B. Mahlung in Kugelmühlen, Stiftmühlen, Mörsermühlen oder Luftstrahlmühlen.

Die Herstellung des Suspensionsmittels b) erfolgt in an sich bekannter Weise, welche z. B. für die Herstellung von konventionellen Sirupgrundlagen beschrieben ist (Temperli, M., et al, Pharm. Act. Helv., 39, 741 ff (1964)). Zusätz­ lich wird die Sirupgrundlage mit einer geeigneten Säure bzw. Base oder einem Puffersystem auf einen pH-Wert < 5 eingestellt. Hierzu sind alle pharmazeutisch akzeptablen Säuren, Basen oder Salze bzw. deren Kombination verwend­ bar, wie z. B. Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bern­ steinsäure, Apfelsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Salz­ säure, Phosphorsäure, bzw. deren Na⁺, K⁺, oder Ca⁺⁺-Salze, Natronlauge, Glycylglycin, Glycin, Tris(hydroxymethyl)- aminomethan-(HCl) und Triethanolamin-(HCl). Zusätzlich kann der Sirup viskositätsbeeinflussende Stoffe, Netzmit­ tel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbstoffe, Ge­ schmackskorrigentien (Aromen), Zucker und/oder Süßstoffe enthalten.

Die Verwendung von Farbstoffen kann der Hebung des Ausse­ hens als auch der Kennzeichnung des Präparates dienen. Zucker, welche als Sirupgrundlage dienen können, sind z. B. Glucose, hydrierte Glucose (Lycasin®), Saccharose, Xyli­ tol, D-Xylose, Maltose, D-Glucose, Sorbitol, Glycerin, Mannitol, Dulcitol, Maltitol, Lactitol, Fructose, Dex­ trose, Lactulose oder Lactose bzw. deren Kombinationen. Süßstoffe, welche zur weiteren Abrundung des Geschmackes enthalten sein können, sind Saccharin-Na, Dulcin, Gly­ cyrrhizin, Ammoniumglycyrrhizinat, Neohesperidindihy­ drchlacon, Neohesperidin-HCl, Glycin, Steviosid, L-Aspa­ ragyl-L-phenylalaninmethylester (Aspartam®), Natriumcycla­ mat oder deren Kombinationen.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat besitzt wert­ volle pharmakologische Eigenschaften und ist für die The­ rapie von Infektionen verschiedener Genese verwendbar, für die sich der verwendete Wirkstoff bzw. die verwendete Wirkstoffkombination eignet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher:

Beispiel 1 Herstellung der Siruplösung

70 kg Karion® FP werden in einem Rührkessel mit Heizmantel vorgelegt. Die Lösung wird auf 40°C erwärmt. Danach werden 3 g Saccharin-Na, 50 g Natriumdihydrogenphosphat und 950 g Dinatriumhydrogenphosphat in den Kessel gegegeben und so­ lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Nach Erhalt einer klaren Lösung wird der pH-Wert mit verdünnter Na­ tronlauge bzw. Salzsäure auf 7,2 eingestellt. Abschließend werden dem Ansatz 5 g Himbeeraroma hinzugefügt und voll­ ständig aufgelöst. Die fertige Siruplösung wird in braune Glasflaschen mit Schraubverschluß abgefüllt. Die Herstel­ lung der Lösung kann gegebenenfalls unter Stickstoffbega­ sung erfolgen.

Beispiel 2 Herstellung eines Granulates mit Wirkstoffkombination

62,5 kg Amoxicillin × 3H₂O und 32,813 kg K-Clavulanat wer­ den mit 15,0 kg Avicel® PH 101 in einen Hüttlin-Kugel­ coater mit Turbojet-Einrichtung vorgelegt. Die Produkt­ temperatur wird auf 26°C eingestellt, und nach dem Errei­ chen der Temperatur werden 150 kg einer 15 Gew.-%igen Eu­ dragit® E-Lösung eingesprüht. Das Eudragit® E wird zuvor in einer Mischung aus 80 Volumenteilen Isopropanol und 20 Volumenteilen Aceton gelöst. Der gesamte Vorgang wird nach Stickstoffinertisierung des Gerätes durchgeführt. Zum Be­ treiben des Gerätes wird Stickstoff benutzt.

Nach dem Aufsprühen der Lösung wird das Granulat durch ein 0,8 mm Sieb egalisiert und in einem Vakuumtrockenschrank die Restlösungsmittel entfernt. Das getrocknete Granulat wird mit 5,5 kg Syloid® 244 FP vermischt. Abschließend wird die Mischung in Sachets zu je 11,065 g portioniert.

Beispiel 3 Herstellung eines Granulates mit Azithromycin

157 kg Azithromycin und 13 kg Talkum werden in einer Glatt-Vakuumwirbelschichtapparatur mit Wurstereinsatz vor­ gelegt. Der atmosphärische Druck in der Anlage wird vor dem Einspritzen einer 20 Gew.-%igen Eudragit® E-Lösung in Aceton auf 120 mbar abgesenkt. Insgesamt werden nach dem Erreichen einer Prozeßtemperatur von ca. 24°C 180 kg die­ ser Lösung eingesprüht. Nach Beendigung des Aufsprühvor­ gangs wird der Druck in der Anlage auf 40 mbar und 30°C Produkttemperatur zum Abtrocknen des Restlösungsmittels eingestellt.

Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Ma­ schenweite gegeben und mit 1,1 kg Aerosil® vermischt. Die fertige Mischung kann portionsweise in Sachets oder in braune Glasflaschen abgefüllt werden.

Claims (8)

1. Kombinationspräparat für die orale Verabreichung von Antibiotika als wäßrige Suspension, enthaltend

• a) eine Wirkstoffkomponente in Form von Partikeln, die mit einem polymeren, permeablen, quellbaren und/oder magensaftlöslichen Beschichtungsmittel beschichtet sind, und
• b) eine Sirupgrundlage mit einem pH-Wert von 5 bis 10 als zweite, von der ersten Komponente a) räumlich ge­ trennte Komponente.

2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Sirupgrundlage einen pH-Wert von 5,5 bis 8,5 aufweist.

3. Kombinationspräparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmittel ein Acrylsäurepolymer oder ein Acrylsäure-Methacrylsäure- Copolymer ist.

4. Kombinationspräparat nach Anspruch 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Säuregruppen des Acryl­ säurepolymeren oder des Acrylsäure-Methacrylsäure-Copoly­ meren teilweise oder vollständig durch C₁-C₄-Alkylgruppen verestert sind, wobei diese Estergruppen durch hydrophile Gruppen ersetzt sein können.

5. Kombinationspräparat nach Anspruch 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Säuregruppen des Acryl­ säurepolymeren oder des Acrylsäure-Methacrylsäure-Copoly­ meren durch Methyl- und/oder Ethylgruppen verestert sind, wobei diese Estergruppen durch Trimethylammoniumethyl und/oder Dimethylaminoethylgruppen gegebenenfalls ersetzt sind.

6. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, da­ durch gekennzeichnet, daß die Wirk­ stoffkomponente eine Kombination von Amoxicillin mit Cla­ vulansäure ist.

7. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, da­ durch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff­ komponente Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin, Naf­ cillin-Na, Propicillin-K, Phenoxymethylpenicillin-K, Dicloxacillin, Cefaclor, Cefuroxim, Cephalexin, Ce­ fadroxil, Cefixim, Cefpodoxim, Cefpodoxim-Proxitil, Cef­ prozil, Loracarbef, Neomycinsulfat, Azithromycin, Cla­ rithromycin, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Cinoxacin, Lome­ floxacin, Ofloxacin, Fleroxacin, Enoxacin, Perfolxacin, Trovafloxacin oder Pipemidsäure ist.

8. Verwendung einer Sirupgrundlage mit einem pH-Wert von 5 bis 10, vorzugsweise von 5,5 bis 8,5, als Suspensions­ mittel zur Herstellung einer wäßrigen Suspension eines An­ tibiotikums in Form von Partikeln, die mit einem polyme­ ren, permeablen, quellbaren und/oder magensaftlöslichen Beschichtungsmittel beschichtet sind.