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TECHNISCHES GEBIET
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Die
Erfindung betrifft allgemein eine verbesserte Elektrotransport-Arzneimittelabgabe.
Speziell betrifft die Erfindung eine Vorrichtung und ein Verfahren
für eine
verbesserte Elektrotransport-Abgabe analgetischer Arzneimittel,
insbesondere von Fentanyl und Analoga von Fentanyl.
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STAND DER TECHNIK
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Die
transdermale Abgabe von Arzneimitteln durch Diffusion durch die
Epidermis bietet Verbesserungen gegenüber traditionelleren Abgabeverfahren,
wie subkutanen Injektionen und oraler Abgabe. Eine transdermale
Arzneimittelabgabe vermeidet den hepatischen First-pass-Effekt,
dem man bei oraler Arzneimittelabgabe begegnet. Eine transdermale
Arzneimittelabgabe beseitigt auch die mit subkutanen Injektionen
verbundenen Unannehmlichkeiten für
den Patienten. Zusätzlich
kann eine transdermale Abgabe gleichförmigere Arzneimittelkonzentrationen
im Blutstrom des Patienten über
die Zeit bewirken aufgrund der verlängerten gesteuerten Abgabeprofile
bestimmter Typen transdermaler Abgabevorrichtungen. Der Begriff "transdermale" Abgabe umfaßt ganz
allgemein die Abgabe eines Mittels durch eine Körperoberfläche, wie die Haut, Schleimhaut oder
Nägel eines
Tiers.
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Die
Haut wirkt als primäre
Barriere für
das transdermale Eindringen von Stoffen in den Körper und stellt den Hauptwiderstand
des Körpers
für die
transdermale Abgabe therapeutischer Mittel, wie Arzneimittel, dar. Bis
heute haben sich die Bemühungen
darauf konzentriert, den physikalischen Widerstand zu verringern
oder die Permeabilität
der Haut für
die Abgabe von Arzneimitteln durch passive Diffusion zu verstärken. Verschiedene
Verfahren zur Erhöhung
der Rate des transdermalen Arzneimittelflusses sind versucht worden,
wobei vor allem chemische Flußverstärker verwendet
wurden.
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Andere
Strategien, um die Raten einer transdermalen Arzneimittelabgabe
zu erhöhen,
umfassen die Verwendung alternativer Energiequellen, wie elektrischer
Energie und Ultraschallenergie. Elektrisch unterstützte transdermale
Abgabe wird auch als Elektrotransport bezeichnet. Der Begriff "Elektrotransport", wie hier verwendet,
bezieht sich allgemein auf die Abgabe eines Mittels (z. B. eines
Arzneimittels) durch eine Membran, wie Haut, Schleimhautmembranen
oder Nägel.
Die Abgabe wird induziert oder unterstützt durch Anlegen eines elektrischen
Potentials. Beispielsweise kann ein heilsames therapeutisches Mittel
durch eine Elektrotransport-Abgabe durch die Haut in den großen Kreislauf
eines menschlichen Körpers
eingeführt
werden. Ein weithin verwendetes Elektrotransport-Verfahren, Elektromigration
(auch bezeichnet als Iontophorese), umfaßt den elektrisch induzierten
Transport geladener Ionen. Ein anderer Typ von Elektrotransport,
Elektroosmose, umfaßt
den Fluß einer
Flüssigkeit,
wobei die Flüssigkeit
das abzugebende Mittel enthält,
unter dem Einfluß eines elektrischen
Felds. Ein noch weiterer Typ von Elektrotransport-Verfahren, Elektroporation,
umfaßt
die Bildung von vorübergehend
existierenden Poren in einer biologischen Membran durch die Anwendung
eines elektrischen Felds. Ein Mittel kann durch die Poren entweder
passiv (d. h. ohne elektrische Unterstützung) oder aktiv (d. h. unter
dem Einfluß eines
elektrischen Potentials) abgegeben werden. Jedoch kann bei jedem
angegebenen Elektrotransportverfahren mehr als eines dieser Verfahren
einschließlich
zumindest eines gewissen Ausmaßes
an "passiver" Diffusion gleichzeitig
bis zu einem bestimmten Ausmaß auftreten.
Dementsprechend sollte der Begriff "Elektrotransport", wie er hier verwendet wird, die breitestmögliche Interpretation
erfahren, so daß er
den elektrisch induzierten oder verstärkten Transport von mindestens
einem Mittel, das geladen, ungeladen oder eine Mischung davon sein
kann, umfaßt
unabhängig
von dem speziellen Mechanismus oder den speziellen Mechanismen,
durch den oder die das Mittel im Einzelfall transportiert wird.
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Elektrotransport-Vorrichtungen
verwenden mindestens zwei Elektroden, die in elektrischem Kontakt mit
einem Abschnitt der Haut, der Nägel,
einer Schleimhautmembran oder einer anderen Körperoberfläche stehen. Eine Elektrode,
die üblicherweise
als "Donor"-Elektrode bezeichnet
wird, ist die Elektrode, von der das Mittel in den Körper abgegeben
wird. Die andere Elektrode, die typischerweise als "Gegen"-Elektrode bezeichnet
wird, dient dazu, den elektrischen Stromkreis durch den Körper zu
schließen.
Wenn beispielsweise das abzugebende Mittel positiv geladen ist,
d. h. ein Kation, dann ist die Anode die Donorelektrode, während die
Kathode die Gegenelektrode ist, die zur Vervollständigung
des Stromkreises dient. Wenn alternativ ein Mittel negativ geladen
ist, d. h. ein Anion, ist die Kathode die Donorelektrode und die
Anode ist die Gegenelektrode. Zusätzlich können sowohl die Anode als auch
die Kathode als Donorelektroden angesehen werden, wenn Ionen sowohl
anionischer als auch kationischer Mittel oder ungeladene gelöste Mittel
abgegeben werden sollen.
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Darüberhinaus
erfordern Elektrotransport-Abgabesysteme im allgemeinen mindestens
ein Reservoir oder eine Quelle des an den Körper abzugebenden Mittels.
Beispiele derartiger Donorreservoire umfassen eine Tasche oder einen
Hohlraum, einen porösen
Schwamm oder ein poröses
Kissen und ein hydrophiles Polymer oder eine Gelmatrix. Derartige
Donorreservoire sind elektrisch mit der Anode oder der Kathode und
der Körperoberfläche verbunden
und zwischen diesen angeordnet, um eine fixierte oder erneuerbare
Quelle für ein
oder mehrere Mittel oder Arzneimittel bereitzustellen. Elektrotransport-Vorrichtungen
haben auch eine elektrische Stromquelle, wie eine oder mehrere Batterien.
Typischerweise ist zu jeder Zeit ein Pol der Stromquelle elektrisch
mit der Donorelektrode verbunden, während der entgegengesetzte
Pol elektrisch mit der Gegenelektrode verbunden ist. Da gezeigt
worden ist, daß die
Rate der Elektrotransport-Arzneimittelabgabe ungefähr proportional
zu dem durch die Vorrichtung beaufschlagten elektrischen Strom ist,
haben viele Elektrotransport-Vorrichtungen
typischerweise eine elektrische Steuereinheit, die die Spannung
und/oder den Strom, die durch die Elektroden angelegt bzw. beaufschlagt
werden, steuert, wodurch die Rate der Arzneimittelabgabe geregelt
wird. Diese Steuerstromkreise verwenden verschiedene elektrische
Komponenten, um Amplitude, Polarität, Zeitverlauf, Wellenformgestalt,
u. s. w. des elektrischen Stroms und/oder der Spannung, die durch die
Stromquelle geliefert werden, zu steuern. Siehe beispielsweise McNichols
et al.,
US 5 047 007
A .
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Bis
heute haben kommerziell vertriebene transdermale Elektrotransport-Arzneimittelabgabevorrichtungen
im allgemeinen eine elektrische Tischgerät-Stromversorgungseinheit und
ein Paar von mit der Haut in Kontakt stehenden Elektroden eingesetzt.
Die Donorelektrode enthält
eine Arzneimittellösung,
während
die Gegenelektrode eine Lösung
eines biologisch verträglichen
Elektrolytsalzes enthält.
Die Stromversorgungseinheit verfügt über elektrische
Einsteller, um den Pegel des elektrischen Stroms, der durch die
Elektroden beaufschlagt wird, einzustellen. Die "Satelliten"-Elektroden sind mit der elektrischen
Stromversorgungseinheit durch lange (z. B. 1–2 Meter), elektrisch leitende
Drähte
oder Kabel verbunden. Die Drahtverbindungen können unterbrochen werden und
schränken
die Bewegungen und die Mobilität
des Patienten ein. Drähte
zwischen Elektroden und Einstellern können gleichfalls für den Patienten
lästig
und unbequem sein. Andere Beispiele von elektrischen Tischgerät-Stromversorgungseinheiten,
die "Satelliten"-Elektrodenanordnungen
verwenden, sind in Jacobsen et al.,
US 4 141 359 A siehe
3 und
4), LaPrade,
US 5 006 108 A (siehe
9), und
Maurer et al.,
US 5
254 081 A offenbart.
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Unlängst sind
kleine unabhängige
Elektrotransport-Abgabevorrichtungen vorgeschlagen worden, die auf
der Haut, manchmal unauffällig
unter der Kleidung, über
längere
Zeit hinweg getragen werden sollen. Derartige kleine unabhängige Elektrotransport-Abgabevorrichtungen
werden beispielsweise in Tapper,
US 5 224 927 A , Sibalis et al.,
US 5 224 928 A , und Haynes
et al.,
US 5 246 418
A , offenbart.
WO
93/01807 A1 beschreibt ein unabhängiges transdermales Arzneimittelabgabesystem,
das sowohl ein aktives Arzneimittelreservoir, das ein Arzneimittel
durch Iontophorese abgibt, als auch ein passives Arzneimittelreservoir,
das ein Arzneimittel durch Diffusion abgibt, aufweist. In einem
Beispiel wird ein System zum transdermalen Abgeben von Fentanyl und
in einem anderen Beispiel ein System zum transdermalen Abgeben von
Sufentanil bereitgestellt. Das Dokument beschreibt auch eine Anzahl
früherer
Patente und Veröffentlichungen,
die sich auf passive und auf Iontophorese beruhende transdermale
Arzneimittelabgabesysteme beziehen.
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Unlängst gab
es Vorschläge,
Elektrotransport-Vorrichtungen einzusetzen, die eine wiederverwendbare
Steuereinheit aufweisen, die für
eine Verwendung mit einer Mehrzahl Arzneimittel enthaltender Einheiten angepaßt ist.
Die Arzneimittel enthaltenden Einheiten werden einfach von der Steuereinheit
getrennt, wenn das Arzneimittel aufgebraucht ist, und danach wird
eine frische Arzneimittel enthaltende Einheit mit der Steuereinheit
verbunden. Auf diese Weise können
die relativ teureren Hardware-Komponenten
der Vorrichtung (z. B. Batterien, LED-Dioden, Schaltkreis-Hardware,
u. s. w.) in der wiederverwendbaren Steuereinheit enthalten sein
und die relativ weniger teuren Donorreservoir- und Gegenreservoir-Matrices
können
in der Arzneimittel enthaltenden Einweg- oder Wegwerf-Einheit enthalten
sein, wodurch die Gesamtkosten der Elektrotransport-Arzneimittelabgabe
gesenkt werden. Beispiele für
Elektrotransport-Vorrichtungen, die eine wiederverwendbare Steuereinheit
umfassen, die entfernbar mit einer Arzneimittel enthaltenden Einheit
verbunden ist, sind in Sage, Jr., et al.,
US 5 320 597 A , Sibalis,
US 5 358 483 A ,
Sibalis et al.,
US 5
135 479 A (
12), und Devane
et al.,
GB 2 239 803
A offenbart.
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Bei
der Weiterentwicklung von Elektrotransport-Vorrichtungen wurden
Hydrogele für
eine Verwendung als Arzneimittel- und Elektrolytreservoirmatrices
besonders bevorzugt, zum Teil aufgrund der Tatsache, daß Wasser
das bevorzugte flüssige
Lösemittel
für eine
Verwendung bei der Elektrotransport-Arzneimittelabgabe ist aufgrund
von dessen hervorragender biologischer Verträglichkeit oder Biokompatibilität im Vergleich
zu anderen flüssigen
Lösemitteln,
wie Alkoholen und Glykolen. Hydrogele haben einen hohen Gleichgewichtswassergehalt
und können
Wasser rasch absorbieren. Zusätzlich
neigen Hydrogele dazu, eine gute biologische Verträglichkeit
gegenüber
der Haut und gegenüber
Schleimhautmembranen aufzuweisen.
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Von
besonderem Interesse bei der transdermalen Abgabe ist die Abgabe
analgetischer Arzneimittel für
die Behandlung von mäßigen bis
starken Schmerzen. Eine Steuerung der Rate und Dauer der Arzneimittelabgabe
ist besonders wichtig für
die transdermale Abgabe analgetischer Arzneimittel, um das potentielle
Risiko einer Überdosis
und die Unannehmlichkeiten einer unzureichenden Dosierung zu vermeiden.
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Eine
Klasse von Analgetika, die Anwendung in einer transdermalen Abgaberoute
gefunden hat, sind die synthetischen Opiate, eine Gruppe von 4-Anilinpiperidinen.
Die synthetischen Opiate, z. B. Fentanyl und bestimmte seiner Derivate,
wie Sufentanil, sind für
eine transdermale Verabreichung besonders gut geeignet. Diese synthetischen
Opiate sind durch den raschen Beginn der Analgesie, die hohe Wirksamkeit
und die kurze Wirkungsdauer gekennzeichnet. Sie werden als 80- bzw.
800mal wirksamer als Morphin eingeschätzt. Diese Arzneimittel sind
schwache Basen, d. h. Amine, von denen der Hauptteil in sauren Medien
kationisch ist.
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In
einer in vivo-Studie zur Bestimmung der Plasmakonzentration verglichen
Thysman und Preat (Anesth. Analg. 77 (1993), S. 61–66) die
einfache Diffusion von Fentanyl und Sufentanil mit einer Elektrotransport-Abgabe
in Citratpuffer bei pH 5. Die einfache Diffusion erzeugte keine
nachweisbare Plasmakonzentration. Die erzielbaren Plasmakonzentrationen
hingen von dem maximalen Fluß des
Arzneimittels, der durch die Haut hindurchtreten kann, und von den
pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels, wie Clearance und
Verteilungsvolumen, ab. Es wurde berichtet, daß die Elektrotransport-Abgabe
eine signifikant verringerte lag-Phase (d. h. erforderliche Zeit
bis zur Erzielung von Spitzen-Plasmakonzentrationen) im Vergleich
zu passiven Transdermalpflastern (1,5 h gegenüber 14 h) aufwies. Die Schlußfolgerungen
der Forscher waren, daß ein
Elektrotransport dieser analgetischen Arzneimittel eine raschere
Kontrolle von Schmerz als klassische Pflaster ermöglichen
kann und daß eine
gepulste Arzneimittelfreisetzung (durch Steuerung des elektrischen Stroms)
mit der konstanten Abgabe klassischer Pflaster vergleichbar war.
Siehe auch z. B. Thysman et al., Int. J. Pharm., 101 (1994), S.
105–113,
V. Préat
et al., Int. J. Pharm., 96 (1993), S. 189–196 (Sufentanil), Gourlav et
al., Pain, 37 (1989), S. 193–202
(Fentanyl), Sebel et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987), S.
529–531
(Fentanyl und Sufentanil). Passive, d. h. durch Diffusion, und elektrisch
unterstützte
transdermale Abgabe narkotischer analgetischer Arzneimittel, wie
Fentanyl, zur Induzierung von Analgesie sind ebenfalls beide in
der Patentliteratur beschrieben worden. Siehe beispielsweise Gale
et al.,
US 4 588 580
B1 , und Theeuwes et al.,
US 5 232 438 B1 .
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In
den letzten Jahren wurde hinsichtlich der Behandlung postoperativer
Schmerzen das Interesse auf andere Abgabesysteme als die Elektrotransport-Abgabe
gerichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist Vorrichtungen und Systemen
zugewandt worden, die es innerhalb vorherbestimmter Grenzen dem
Patienten ermöglichen,
die Menge an Analgetikum zu steuern, die der Patient erhält. Mit
diesen Vorrichtungstypen ist allgemein die Erfahrung gemacht worden,
daß die
Kontrolle der Verabreichung von Analgetika durch den Patienten zu der
Verabreichung von weniger Analgetika an den Patienten geführt hat,
als verabreicht worden wäre,
wenn die Dosierung von einem Arzt verordnet worden wäre. Eine
selbstverabreichte oder durch den Patienten gesteuerte Selbstverabreichung
ist als Patienten-gesteuerte oder Patienten-kontrollierte Analgesie (PCA; "patient-controlled
analgesia") bekannt
geworden (und wird hier als solche bezeichnet).
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Bekannte
PCA-Vorrichtungen sind typischerweise elektromechanische Pumpen,
die elektrische Stromquellen mit großer Kapazität erfordern, z. B. Wechselstrom
oder eine Mehrzahl von Batteriesätzen
mit großer
Kapazität,
die sperrig sind. Aufgrund ihrer Größe und Komplexität erfordern
kommerziell erhältliche PCA-Vorrichtungen im
allgemeinen, daß der
Patient an ein Bett oder an einen anderen im wesentlichen fixierten
Ort gefesselt bleibt. Bekannte PCA-Vorrichtungen verabreichen Arzneimittel
an den Patienten mittels einer intravenösen Leitung oder eines Katheters,
die bzw. der in die Zielvene, -arterie oder ein andersartiges Zielorgan
durch qualifiziertes ärztliches
Personal eingeführt
werden muß.
Diese Technik erfordert, daß die
Hautbarriere durchbrochen wird, um das Analgetikum zu verabreichen.
(Siehe Zdeb,
US 5 232
448 A . Dementsprechend erfordert PCA, wie sie unter Einsatz
kommerziell erhältlicher
PCA-Vorrichtungen
betrieben wird, die Anwesenheit von hochqualifiziertem ärztlichem
Personal, um den Betrieb der PCA-Vorrichtung zu beginnen und zu überwachen,
neben dem damit verbundenen Infektionsrisiko. Ferner sind kommerziell
erhältliche
PCA-Vorrichtungen
selbst nur unter gewissen Schmerzen aufgrund ihres perkutanen (d.
h. intravenösen
oder subkutanen) Zugangs anzuwenden.
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Der
Stand der Technik hat nur wenig in Richtung transdermaler Elektrotransport-Vorrichtungen
hervorgebracht, die mit den herkömmlichen
PCA-Vorrichtungen hinsichtlich der Arzneimittelmenge, die zur Erzielung adäquater Analgesie
und auf eine durch den Patienten gesteuerte Weise verabreicht wird,
konkurrieren können.
Ferner wurden nur geringe Fortschritte gemacht, um eine Hydrogelformulierung
für einen
Elektrotransport von Analgetika, insbesondere eine transdermale
Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl, bereitzustellen, die Langzeitstabilität aufweist
und Leistungscharakteristika aufweist, die mit den durch den Patienten
gesteuerten elektromechanischen Pumpen z. B. für eine intravenöse Abgabe
von Analgetika verglichen werden können. Es besteht ein Bedarf,
eine analgetische Formulierung in einer geeigneten Vorrichtung bereitzustellen,
um die Vorteile aus der Bequemlichkeit einer Elektrotransport-Abgabe
in einer kleinen, unabhängigen,
durch den Patienten gesteuerten Vorrichtung zu ziehen.
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Aus
dem
US 5 203 768 A ist
eine Transportvorrichtung zum transdermalen Verabreichen von Arzneimitteln
bekannt, die ein aktives und ein passives Arzneimittelreservoir
aufweist. Das aktive Reservoir dient zur Verabreichung des Arzneimittels
durch Iontophorese, während
das passive Reservoir der Verabreichung durch Diffusion dient. Das
Arzneimittel in dem aktiven Reservoir kann ein Fentanyl- oder Sufentanilsalz
umfassen.
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BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung stellt eine Vorrichtung für eine verbesserte transdermale
Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl und Fentanyl-Analoga, insbesondere
Sufentanil, bereit. Als solche stellt die Vorrichtung der Erfindung ein
größeres Ausmaß an Effizienz
bei der Elektrotransport-Abgabe von analgetisch wirksamem Fentanyl oder Sufentanil
bereit, wobei zugleich ein größeres Maß an Sicherheit
und Bequemlichkeit für
den Patienten bei der Schmerzbehandlung ermöglicht wird. Die genannten
und andere Vorteile der Erfindung werden durch eine Vorrichtung
zum Abgeben von Fentanyl oder Sufentanil durch eine Körperoberfläche (z.
B. intakte Haut) durch Elektrotransport bereitgestellt, wobei die
Vorrichtung ein anodisches Donorreservoir umfaßt, das eine zumindest teilweise
wäßrige Lösung eines
Fentanyl-/Sufentanilsalzes enthält.
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Die
Erfindung betrifft, die Konzentration von Fentanyl- oder Sufentanilsalz
in der Donorreservoirlösung auf
einem Wert zu halten, bei der der transdermale Fluß von Fentanyl
oder Sufentanil unabhängig
von der Konzentration des Arzneimittelsalzes in Lösung ist.
Für Fentanyl
bleibt der transdermale Elektrotransportfluß von der Fentanylkonzentration
bei oder über
ungefähr
11 bis 16 mM im wesentlichen über
den Fentanyl-Elektrotransportabgabezeitraum unabhängig. Indem
die Konzentration der Fentanylsalzlösung über 11 mM in dem Donorreservoir
gehalten wird, bleibt der Elektrotransportfluß des Arzneimittels im wesentlichen
unabhängig von
der Arzneimittelkonzentration in der Donorreservoirlösung und
im wesentlichen proportional zu dem Pegel des Elektrotransportstroms,
der durch die Abgabevorrichtung während der Elektrotransport-Arzneimittelabgabe
beaufschlagt wird. Indem die Konzentration der Fentanylsalzlösung über 11 mM
und vorzugsweise über
ungefähr
16 mM gehalten wird, wird ein vorhersagbarer Fentanylfluß bei einem
jeweiligen beaufschlagten Elektrotransportstrom sichergestellt.
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Für Sufentanil
bleibt der transdermale Elektrotransportfluß bei oder über ungefähr 1,7 mM im wesentlichen über den
Sufentanil-Elektrotransport-Abgabezeitraum
von der Sufentanilkonzentration unabhängig. Indem die Konzentration
der Sufentanilsalzlösung über 1,7
mM in dem Donorreservoir gehalten wird, bleibt der Elektrotransportfluß des Arzneimittels
im wesentlichen unabhängig
von der Arzneimittelkonzentration in der Donorreservoirlösung und
im wesentlichen proportional zu dem Pegel des Elektrotransportstroms,
der durch die Abgabevorrichtung während der Elektrotransport-Arzneimittelabgabe
beauf schlagt wird. Indem die Konzentration der Sufentanilsalzlösung über 1,7
mM gehalten wird, wird ein vorhersagbarer Sufentanilfluß bei einem
jeweiligen beaufschlagten Elektrotransportstrom sichergestellt.
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Andere
Vorteile und eine vollständigere
Würdigung
spezieller Anpassungen, Zusammensetzungsvariationen und physikalischer
Eigenschaften der Erfindung können
aus einer Prüfung
der folgenden Zeichnungen, der detaillierten Beschreibung, der Beispiele
und der beigefügten
Ansprüche
entnommen werden.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Die
Erfindung wird nachfolgend in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen
beschrieben, in denen:
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1 eine
perspektivische Explosionsdarstellung einer Elektrotransport-Arzneimittelabgabevorrichtung
gemäß der Erfindung
ist; und
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2 eine
graphische Darstellung des normalisierten transdermalen Elektrotransportflusses
gegen die Konzentration von Fentanyl-HCl in wäßriger Lösung ist.
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AUSFÜHREN
DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft allgemein verbesserte Vorrichtungen für die transdermale
Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl oder Sufentanil in Form wasserlöslicher
Salze in Formulierungen, um eine systemische analgetische Wirkung
zu erzielen. Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß der transdermale
Fentanyl/Sufentanil-Elektrotransportfluß unabhängig von der Arzneimittelkonzentration
in dem Donorreservoir während
des Elektrotransport-Arzneimittelabgabezeitraums gehalten wird.
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Der
transdermale Fentanyl-Elektrotransportfluß beginnt von der Konzentration
des Fentanylsalzes in wäßriger Lösung abhängig zu
werden, wenn die Fentanylsalzkonzentration unter ungefähr 11 bis
16 mM fällt. Die
Konzentration von 11 bis 16 mM wird nur auf Grundlage des Volumens
von flüssigem
Lösemittel,
das in dem Donorreservoir verwendet wird, und nicht auf Grundlage
des Gesamtvolumens des Reservoirs berechnet. In anderen Worten umfaßt die Konzentration
von 11 bis 16 mM nicht das Volumen des Reservoirs, das durch das
Reservoirmatrixmaterial (z. B. Hydrogel- oder andersartiges Matrixmaterial)
dargestellt wird. Darüberhinaus
beruht die Konzentration von 11 bis 16 mM auf der Anzahl von Molen
Fentanylsalz und nicht auf der äquivalenten
Anzahl von Molen der freien Fentanylbase, die in der Donorreservoirlösung enthalten
sind.
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Für Fentanyl-HCl
entspricht die Konzentration von 11 bis 16 mM ungefähr 4 bis
6 mg/ml. Andere Fentanylsalze (z. B. Fentanylcitrat) werden geringfügig davon
abweichende auf das Gewicht bezogene Konzentrationsbereiche aufweisen
beruhend auf dem Unterschied im Molekulargewicht des Gegenions des
jeweiligen in Frage kommenden Fentanylsalzes.
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Wenn
die Fentanylsalzkonzentration auf ungefähr 11 bis 16 mM abfällt, beginnt
der transdermale Fentanyl-Elektrotransportfluß signifikant abzunehmen, sogar
wenn der beaufschlagte Elektrotransportstrom konstant bleibt. Um
einen vorhersagbaren Fentanylfluß bei einem bestimmten Pegel
des beaufschlagten Elektrotransportstroms sicherzustellen, sollte
dementsprechend die Fentanylsalzkonzentration in der in dem Donorreservoir
enthaltenen Lösung über 11 mM
und vorzugsweise über
ungefähr
16 mM gehalten werden. Dieser Aspekt der Erfindung hält die Fentanylsalzkonzentration
in Lösung über einer
Minimalkonzentration, um einen vorhersagbaren transdermalen Elektrotransportfluß bei jedem
einzelnen beaufschlagten Elektrotransportstrompegel sicherzustellen.
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Zusätzlich zu
Fentanyl haben auch wasserlösliche
Salze von Sufentanil minimale Konzentrationen in wäßriger Lösung, unter
denen der transdermale Elektrotransportfluß abhängig von der Konzentration
des Sufentanilsalzes in Lösung
wird. Die minimale Konzentration für Sufentanil beträgt 1,7 mM,
was für
Sufentanilcitrat ungefähr
1 mg/ml entspricht.
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Solange
keine Bindung des Fentanyl/Sufentanil an das Matrixmaterial des
Reservoirs auftritt, hat das jeweilige als Donorre servoirmatrix
ausgewählte
Matrixmaterial allenfalls einen geringen Effekt auf die minimale Konzentration,
die benötigt
wird, um einen vorhersagbaren transdermalen Fentanyl/Sufentanil-Elektrotransportfluß sicherzustellen.
Insbesondere weisen Hydrogelmatrices keine Tendenz auf, Fentanyl
oder Sufentanil zu binden, und so sind Hydrogele eine bevorzugte
Klasse von Matrixmaterialien für
eine Verwendung unter diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung.
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Da
Fentanyl und Sufentanil beides Basen sind, sind die Salze von Fentanyl
und Sufentanil typischerweise Säureadditionssalze,
z. B. Citratsalze, Hydrochloridsalze, u. s. w. Die Säureadditionssalze
von Fentanyl haben typischerweise Löslichkeiten in Wasser von ungefähr 25 bis
30 mg/ml. Die Säureadditionssalze
von Sufentanil haben typischerweise Löslichkeiten in Wasser von ungefähr 45 bis
50 mg/ml. Wenn diese Salze in eine Lösung (z. B. eine wäßrige Lösung) eingebracht
werden, lösen
sich die Salze und bilden protonierte Fentanyl- oder Sufentanilkationen
und Gegen-(z. B.
Citrat- oder Chlorid-)Anionen. Als solche werden die Fentanyl-/Sufentanilkationen
von der anodischen Elektrode einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung
abgegeben. Anodische Silberelektroden sind für eine transdermale Elektrotransport-Abgabe
als ein Weg zur Aufrechterhaltung von pH-Stabilität in dem
anodischen Reservoir vorgeschlagen worden. Siehe beispielsweise
Untereker et al.,
US
5 135 477 A , und Petelenz et al.,
US 4 752 285 B1 . Diese Patente
erwähnen
auch einen der Nachteile einer Verwendung einer anodischen Silberelektrode
in einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung, nämlich daß das Beaufschlagen mit Strom
durch die Silberanode dazu führt,
daß das
Silber oxidiert wird (Ag → Ag
+ + e
–), wodurch Silberkationen
gebildet werden, die mit dem kationischen Arzneimittel um eine Abgabe
in die Haut durch Elektrotransport konkurrieren. Eine Wanderung
von Silberionen in die Haut führt
zu einer vorübergehenden
Verfärbung
der Epidermis ("transient
epidermal discoloration" (TED))
der Haut. Gemäß den Lehren
in diesen Patenten werden das kationische Fentanyl und Sufentanil
vorzugsweise als Halogenidsalz (z. B. Hydrochloridsalz) formuliert,
so daß jegliche
elektrochemisch erzeugten Silberionen mit den Gegenionen des Arzneimittels
(d. h. den Halogenidionen) unter Bildung eines im wesentlichen unlöslichen
Silberhalogenids reagieren (Ag
+ + X
– → AgX). Zusätzlich zu
diesen Patenten lehrt Phipps et al.,
WO 95/27530 A1 , die Verwendung zusätzlicher
Quellen für
Chloridionen in Form von Chloridharzen mit hohem Molekulargewicht
in dem Donorreservoir einer transdermalen Elektrotransport-Abgabevorrichtung.
Diese Harze sind hochwirksam, ausreichend Chlorid bereitzustellen,
um eine Wanderung oder Migration von Silberionen und die damit verbundene Hautverfärbung zu
verhindern, wenn Fentanyl oder Sufentanil transdermal durch Elektrotransport
unter Verwendung einer anodischen Silberelektrode abgegeben werden.
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Die
Erfindung stellt eine Elektrotransport-Abgabevorrichtung für das Abgeben
von Fentanyl oder Sufentanil durch eine Körperoberfläche, z. B. Haut, um eine analgetische
Wirkung zu erzielen, bereit. Das Fentanyl- oder Sufentanilsalz wird
in einem Donorreservoir einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung
als eine wäßrige Salzlösung bereitgestellt.
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Die
Fentanyl-Dosis, die durch transdermalen Elektrotransport abgegeben
wird, beträgt
vorzugsweise ungefähr
20 μg bis
ungefähr
60 µg über einen
Abgabezeitraum von bis zu ungefähr
20 min bei humanen Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg oder
mehr. Bevorzugter ist eine Dosierung von ungefähr 35 µg bis ungefähr 45 µg und am
meisten bevorzugt ist eine Dosierung von ungefähr 40 µg für den Abgabezeitraum. Die Vorrichtung
der Erfindung umfaßt
ferner vorzugsweise Mittel zum Abgeben von ungefähr 10 bis 100 und noch bevorzugter
ungefähr
20 bis 80 zusätzlichen ähnlichen
Dosen über
einen Zeitraum von 24 h, um die analgetische Wirkung zu erzielen
und aufrechtzuerhalten.
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Die
Sufentanil-Dosis, die durch transdermalen Elektrotransport abgegeben
wird, beträgt
vorzugsweise ungefähr
2,3 µg
bis ungefähr
7,0 µg über einen
Abgabezeitraum von bis zu ungefähr
20 min bei humanen Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg oder
mehr. Bevorzugter ist eine Dosierung von ungefähr 4 µg bis ungefähr 5,5 µg und am
meisten bevorzugt ist eine Dosierung von ungefähr 4,7 µg für den Abgabezeitraum. Die Vorrichtung
der Erfindung umfaßt
ferner vorzugsweise Mittel zum Abgeben von unge fähr 10 bis 100 und noch bevorzugter
ungefähr
20 bis 80 zusätzlichen ähnlichen
Dosen über
einen Zeitraum von 24 h, um die analgetische Wirkung zu erzielen
und aufrechtzuerhalten.
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Die
Formulierung in dem Fentanyl-/Sufentanilsalz enthaltenden anodischen
Reservoir für
eine transdermale Abgabe der vorstehend angegebenen Dosen von Fentanyl/Sufentanil
durch Elektrotransport umfaßt vorzugsweise
eine wäßrige Lösung eines
wasserlöslichen
Fentanyl-/Sufentanilsalzes, wie HCl- oder Citratsalzes. Am meisten
bevorzugt ist die wäßrige Lösung innerhalb
einer hydrophilen Polymermatrix, wie einer Hydrogelmatrix, enthalten.
Das Fentanyl-/Sufentanilsalz liegt in einer ausreichenden Menge
vor, um die vorstehend angegebenen Dosen transdermal durch Elektrotransport über einen
Abgabezeitraum von bis zu ungefähr 20
min abzugeben, um eine systemische analgetische Wirkung zu erzielen.
Das Fentanyl-/Sufentanilsalz macht typischerweise ungefähr 1 bis
10 Gew.-% der Donorreservoirformulierung (einschließlich des
Gewichts der polymeren Matrix) auf vollständig hydratisierter Basis und
noch bevorzugter ungefähr
1 bis 5 Gew.-% der Donorreservoirformulierung auf vollständig hydratisierter
Basis aus. Obwohl dies für
die Erfindung nicht kritisch ist, liegen die beaufschlagte Elektrotransportstromdichte
typischerweise im Bereich von ungefähr 50 bis 150 µA/cm2 und der beaufschlagte Elektrotransportstrom
typischerweise im Bereich von ungefähr 150 bis 240 µA.
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Das
anodische, Fentanyl-/Sufentanilsalz enthaltende Hydrogel kann geeigneterweise
aus einer beliebigen Vielzahl von Materialien hergestellt sein,
umfaßt
aber vorzugsweise ein hydrophiles polymeres Material, vorzugsweise
eines, das von polarer Natur ist, um die Arzneimittelstabilität zu verbessern.
Geeignete polare Polymere für
die Hydrogelmatrix umfassen eine Vielzahl synthetischer und natürlich vorkommender
polymerer Materialien. Eine bevorzugte Hydrogelformulierung enthält ein geeignetes
hydrophiles Polymer, einen Puffer, ein Feuchthaltemittel, ein Verdickungsmittel,
Wasser und ein wasserlösliches
Fentanyl- oder Sufentanilsalz
(z. B. HCl-Salz). Eine bevorzugte hydrophile Polymermatrix ist Polyvinylalkohol,
beispielsweise ein gewaschener und vollständig hydrolysierter Polyvinylalkohol
(PVOH).
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Ein
geeigneter Puffer ist ein Ionenaustauschharz, das ein Copolymer
von Methacrylsäure
und Divinylbenzol ist und sowohl in einer Säure- als auch in einer Salzform
vorliegt. Ein Beispiel eines derartigen Puffers ist eine Mischung
von Polacrilin (Copolymer von Methacrylsäure und Divinylbenzol) und
dem Kaliumsalz davon. Eine Mischung der Säure- und Kaliumsalzformen von
Polacrilin wirkt als ein polymerer Puffer, um den pH-Wert des Hydrogels
auf ungefähr
pH 6 einzustellen. Die Verwendung eines Feuchthaltemittels in der
Hydrogelformulierung ist nützlich,
um den Verlust von Feuchtigkeit aus dem Hydrogel zu hemmen. Ein
Beispiel für
ein geeignetes Feuchthaltemittel ist Guaran. Verdickungsmittel sind
in einer Hydrogelformulierung gleichfalls hilfreich. Beispielsweise
trägt ein
Polyvinylalkoholverdickungsmittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose dazu
bei, die Rheologie einer heißen
Polymerlösung,
wenn sie in eine Form oder einen Hohlraum abgefüllt wird, zu modifizieren.
Die Hydroxypropylmethylcellulose nimmt beim Abkühlen an Viskosität zu und
verringert die Neigung einer abgekühlten Polymerlösung signifikant,
die Form oder den Hohlraum zu überfüllen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfaßt
die anodische Fentanyl-/Sufentanilsalz enthaltende Hydrogelformulierung
ungefähr
10 bis 15 Gew.-% Polyvinylalkohol, 0,1 bis 0,4 Gew.-% Harzpuffer
und ungefähr 1
bis 2 Gew.-% Fentanyl- oder Sufentanilsalz, vorzugsweise das Hydrochloridsalz.
Der Rest sind Wasser und Inhaltsstoffe, wie Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel,
u. s. w. Die auf Polyvinylalkohol (PVOH) basierende Hydrogelformulierung
wird hergestellt, indem alle Materialien einschließlich des
Fentanyl- oder Sufentanilsalzes in einem einzigen Gefäß bei erhöhten Temperaturen
von ungefähr
90°C bis
95°C für mindestens
ungefähr 0,5
h gemischt werden. Die heiße
Mischung wird dann in Schaumstofformen gegossen und bei Gefriertemperatur
von ungefähr –35°C über Nacht
gelagert, um das PVOH zu vernetzen. Bei Erwärmen auf Raumtemperatur wird
ein zähes
elastomeres Gel erhalten, das für
einen Elektrotransport von Fentanyl geeignet ist.
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Die
Hydrogelformulierungen werden in einer Elektrotransportvorrichtung,
wie nachfolgend beschrieben, verwendet. Eine geeignete Elektrotransportvorrichtung
umfaßt
eine anodische, vorzugsweise Silber enthaltende Donorelektrode und
eine kathodische, vorzugsweise Silberchlorid enthaltende Gegenelektrode.
Die Donorelektrode steht in elektrischem Kontakt mit dem Donorreservoir,
das die wäßrige Lösung eines
Fentanyl-/Sufentanilsalzes enthält.
Wie vorstehend beschrieben, ist das Donorreservoir vorzugsweise
eine Hydrogelformulierung. Das Gegenreservoir umfaßt gleichfalls
vorzugsweise eine Hydrogelformulierung, die eine (z. B. wäßrige) Lösung eines
biologisch verträglichen
Elektrolyten, wie mit Citrat gepufferte Kochsalzlösung, enthält. Die
anodischen und kathodischen Hydrogelreservoire weisen vorzugsweise
jeweils eine Hautkontaktfläche
von ungefähr
1 bis 5 cm2 und noch bevorzugter von ungefähr 2 bis
3 cm2 auf. Die anodischen und kathodischen
Hydrogelreservoire haben vorzugsweise eine Dicke von ungefähr 0,05
bis 0,25 cm und noch bevorzugter von ungefähr 0,15 cm. Der beaufschlagte
Elektrotransportstrom beträgt
ungefähr
150 µA
bis ungefähr 240 µA abhängig von
der gewünschten
analgetischen Wirkung. Am meisten bevorzugt ist der beaufschlagte Elektrotransportstrom
ein im wesentlichen konstanter GS- oder DC-Strom während des
Dosierungsintervalls.
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Es
wird nun Bezug auf die 1 genommen, die eine beispielhafte
Elektrotransport-Vorrichtung zeigt, die erfindungsgemäß verwendet
werden kann. 1 zeigt eine perspektivische
Explosionsdarstellung einer Elektrotransport-Vorrichtung 10 mit
einem Aktivierungsschalter in Form eines Tastschalters 12 und
einer Anzeige in Form einer lichtemittierenden Diode (LED) 14.
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Die
Vorrichtung 10 umfaßt
ein oberes Gehäuse 16,
eine Baugruppe mit einer gedruckten Schaltung 18, ein unteres
Gehäuse 20,
eine Anodenelektrode 22, eine Kathodenelektrode 24,
ein Anodenreservoir 26, ein Kathodenreservoir 28 und
einen hautverträglichen
Klebstoff 30. Das obere Gehäuse 16 hat seitliche
Flügel 15,
die dazu beitragen, die Vorrichtung 10 auf der Haut eines
Patienten zu halten. Das obere Gehäuse 16 ist vorzugsweise
aus einem spritzgießbaren
Elastomer (z. B. Ethylenvinylacetat) gebildet. Die Baugruppe mit
der gedruckten Schaltung 18 umfaßt einen integrierten Stromkreis 19,
der mit diskreten elektrischen Kompo nenten 40 und einer
Batterie 32 gekoppelt ist. Die Baugruppe mit der gedruckten
Schaltung 18 ist an dem Gehäuse 16 durch Zapfen
(in 1 nicht gezeigt) befestigt, die durch Öffnungen 13a und 13b hindurchgehen,
wobei die Enden der Zapfen erwärmt
bzw. geschmolzen werden, um die Baugruppe mit der gedruckten Schaltung 18 mit dem
Gehäuse 16 heiß zusammenzufügen. Das
untere Gehäuse 20 ist
an dem oberen Gehäuse 16 mittels
des Klebstoffs 30 angeheftet, wobei die obere Oberfläche 34 des
Klebstoffs 30 sowohl an das untere Gehäuse 20 als auch an
das obere Gehäuse 16 einschließlich der
nach unten weisenden Oberflächen
der Flügel 15 anhaftet.
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Auf
der Unterseite der Baugruppe mit der gedruckten Schaltung 18 (teilweise)
gezeigt ist eine Batterie 32, die vorzugsweise eine Knopfzellenbatterie
und am meisten bevorzugt eine Lithiumzelle ist. Andere Batterietypen
können
für die
Versorgung der Vorrichtung 10 mit Energie gleichfalls eingesetzt
werden.
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Die
Stromkreisausgänge
(in 1 nicht gezeigt) der Baugruppe mit der gedruckten
Schaltung 18 stellen einen elektrischen Kontakt mit den
Elektroden 24 und 22 durch Öffnungen 23, 23' in den Vertiefungen 25, 25', die in dem
unteren Gehäuse
gebildet sind, mittels elektrisch leitender Klebstoffstreifen 42, 42' her. Die Elektroden 22 und 24 ihrerseits
stehen in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den
Oberseiten 44', 44 von
Reservoiren 26 und 28. Die Unterseiten 46', 46 der
Reservoire 26,28 berühren die Haut des Patienten
durch die Öffnungen 29', 29 im
Klebstoff 30. Nach einem Herunterdrücken des Tastschalters 12 liefert der
elektronische Schaltkreis auf der Baugruppe mit der gedruckten Schaltung 18 einen
vorher festgelegten GS- oder DC-Strom zu den Elektroden/Reservoiren 22, 26 und 24, 28 für ein Abgabeintervall
von vorher festgelegter Länge,
z. B. ungefähr
10 min. Vorzugsweise übermittelt
die Vorrichtung an den Verwender eine visuelle oder akustische Bestätigung des
Beginns des Arzneimittelabgabe- oder -bolusintervalls mittels der
LED 14, die erleuchtet wird, und/oder mittels eines akustischen
Tonsignals von z. B. einer Piep- oder Hupvorrichtung ("Beeper"). Dann wird ein
analgetisches Arzneimittel, z. B. Fentanyl, durch die Haut des Patienten,
z. B. auf dem Arm, für
das vorher festgelegte (z. B. 10-minütige) Abgabeintervall abgege ben.
In der Praxis erhält ein
Verwender eine Rückmeldung
hinsichtlich des Beginns des Arzneimittelabgabeintervalls durch
visuelle (LED 14 wird erleuchtet) und/oder akustische Signale
(ein Piepsen oder Hupen von dem "Beeper").
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Die
anodische Elektrode 22 enthält vorzugsweise Silber und
die kathodische Elektrode 24 enthält vorzugsweise Silberchlorid.
Beide Reservoire 26 und 28 enthalten vorzugsweise
Polymerhydrogelmaterialien, wie hier beschrieben. Die Elektroden 22, 24 und
Reservoire 26, 28 werden durch das untere Gehäuse 20 zurückgehalten.
Für Fentanyl-
und Sufentanilsalze ist das anodische Reservoir 26 das "Donor"-Reservoir, das das Arzneimittel
enthält,
und das kathodische Reservoir 28 enthält einen biologisch verträglichen
Elektrolyten.
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Der
Tastschalter 12, der elektronische Schaltkreis auf der
Baugruppe mit der gedruckten Schaltung 18 und die Batterie 32 sind
haftend zwischen dem oberen Gehäuse 16 und
dem unteren Gehäuse 20 "angesiegelt". Das obere Gehäuse 16 enthält vorzugsweise
ein Gummimaterial oder andersartiges elastomeres Material. Das untere
Gehäuse 20 enthält vorzugsweise
ein lagenförmiges
Kunststoff- oder Elastomermaterial (z. B. Polyethylen), das leicht
unter Bildung von Vertiefungen 25, 25' geformt und
zur Bildung von Öffnungen 23, 23' geschnitten
werden kann. Die zusammengefügte
Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wasserbeständig (d.
h. beständig
gegen Spritzer) und am meisten bevorzugt wasserdicht. Das System
hat einen geringen Querschnitt, der sich leicht an den Körper anpaßt, wodurch
Bewegungsfreiheit bei der Tragestelle und um diese herum ermöglicht wird.
Das Anoden-/Arzneimittelreservoir 26 und das Kathoden-/Salzreservoir 28 sind
auf der die Haut berührenden
Seite der Vorrichtung 10 lokalisiert und sind ausreichend
voneinander getrennt, um einen unbeabsichtigten elektrischen Kurzschluß während normaler
Handhabung und Verwendung zu verhindern.
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Die
Vorrichtung 10 haftet auf der Körperoberfläche des Patienten (z. B. der
Haut) mittels eines umlaufenden Klebstoffs 30, der eine
Oberseite 34 und eine den Körper berührende Seite 36 aufweist.
Die Klebstoffseite 36 hat Hafteigenschaften, die sicherstellen,
daß die
Vorrichtung 10 auf dem Körper während nor maler Aktivität des Verwenders
an Ort und Stelle bleibt, und erlaubt dennoch eine vernünftige Entfernung
nach der vorher festgelegten Tragedauer (z. B. 24 h). Die obere
Klebstoffseite 34 haftet an dem unteren Gehäuse 20 und hält die Elektroden
und Arzneimittelreservoire innerhalb der Gehäusevertiefungen 25, 25' zurück und hält gleichfalls
das untere Gehäuse 20 angeheftet
an dem oberen Gehäuse 16.
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Der
Tastschalter 12 ist an der Oberseite der Vorrichtung 10 lokalisiert
und wird durch Kleidung hindurch leicht betätigt. Ein zweifaches Drücken des
Tastschalters 12 innerhalb einer kurzen Zeitspanne, z.
B. drei Sekunden, wird vorzugsweise verwendet, um die Vorrichtung 10 für eine Abgabe
von Arzneimittel zu aktivieren, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer
unbeabsichtigten Betätigung
der Vorrichtung 10 minimiert wird.
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Bei
einer Aktivierung mittels des Schalters signalisiert ein akustischer
Alarm den Beginn der Arzneimittelabgabe, zu welcher Zeit der Stromkreis
einen vorher festgelegten Pegel GS- oder DC-Strom an die Elektroden/Reservoire
für ein
vorher festgelegtes Abgabeintervall (z. B. 10 min) liefert. Die
LED 14 bleibt während des
Abgabeintervalls "an", wodurch angezeigt
wird, daß die
Vorrichtung 10 sich in einer Betriebsweise der aktiven
Arzneimittelabgabe befindet. Die Batterie hat vorzugsweise ausreichende
Kapazität,
um die Vorrichtung 10 kontinuierlich mit dem vorher festgelegten
Pegel an GS- oder DC-Strom für
die gesamte Tragedauer (z. B. 24 h) zu beaufschlagen.
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Die
Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, die
die Erfindung veranschaulichen, aber den Umfang der Erfindung nicht
beschränken.
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BEISPIEL 1
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Das
folgende Experiment wurde ausgeführt,
um die erforderliche Mindestkonzentration an Fentanylsalz in einem
Donorreservoir einer transdermalen Elektrotransport-Abgabevorrichtung,
um sicherzustellen, daß der
transdermale Elektrotransport-Fentanylfluß annähernd proportional zu dem Pegel
des beaufschlagten Elektrotransportstromes bleibt, zu bestimmen.
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Es
wurden anodische Donorreservoirgele hergestellt, die die folgende
Zusammensetzung und variierende Beladungen mit Fentanyl-HCl aufwiesen:
| Material | (Gew.-%) |
| Wasser | 81,3 |
| PVOH | 15,0 |
| Fentanyl-HCl | 1,7 |
| Polacrilin | 0,1 |
| 0,5
N NaOH | 1,9 |
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Die
Kombination von Polacrilin und NaOH wirkte als Puffer, um den pH-Wert
der Gele bei ungefähr
5,5 zu halten. Die Materialien wurden in einem Becherglas bei erhöhter Temperatur
von 90°C
bis 95°C
gemischt, in Schaumstofformen gegossen und über Nacht bei –35°C gelagert,
um PVOH zu vernetzen. Die Gele wiesen eine Hautkontaktfläche von
2 cm2 und eine Dicke von 1,6 mm auf. Die
Gele hatten eine Fentanyl-HCl-Konzentration von 21 mg/ml Wasser.
Eine anodische Silberfolienelektrode wurde mit einer Oberfläche der
Gele laminiert.
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Der
transdermale Elektrotransport-Fentanylfluß aus diesen Gelen wurde durch
in vitro-Flußuntersuchungen
gemessen, indem eine Zwei-Kammer-Diffusionszelle und Haut von menschlichen
Leichen verwendet wurde. Die Gele wurden auf der Stratum corneum-Seite
von in der Wärme
abgezogener menschlicher Leichenepidermis, die von Rückenhautproben
erhalten worden war, befestigt. Die andere Seite der Epidermis wurde einer
Rezeptorkammer ausgesetzt, die ein Volumen von 4 cm2 aufwies
und mit Phosphatgepufferter Kochsalzlösung (pH 7,4) von 1/10 Stärke gefüllt war.
Eine Gegenelektrode, die eine Polyisobutylenfolie, die mit Silberchloridpulver
beladen war, enthielt, wurde in der Rezeptorkammer angeordnet.
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Die
Donor- und Gegenelektroden wurden elektrisch mit einem Galvanostat
verbunden, der so eingestellt wurde, daß ein konstan ter GS- oder DC-Strom
von 200 µA
(d. h. 100 µA/cm2) beaufschlagt wurde. Der Strom wurde kontinuierlich
16 h lang beaufschlagt und es wurden jede Stunde über die
16-stündige
Zeitdauer hinweg Proben aus der Rezeptorkammer entnommen.
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Sechs
identische Flußversuche
wurden mit unterschiedlichen Hautproben vorgenommen und der transdermale
Fluß über die
sechs Läufe
gemittelt. Der transdermale Fentanylfluß nahm innerhalb der ersten
8 h unter Beaufschlagung mit Strom zu, wonach der Fluß annähernd konstant
blieb (d. h. der Steady-State-Fluß wurde nach 8 h erreicht).
Die Fentanylkonzentration wurde geschätzt, indem die Menge an durch
die Haut in die Rezeptorlösung
abgegebenem Fentanyl von dem ursprünglichen Fentanylgehalt in
dem Donorgel abgezogen und durch das Gewicht des Wassers in dem
Gel dividiert wurde.
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Der
normalisierte transdermale Fentanylfluß, berechnet als Prozentsatz
des transdermalen Steady-State-Flusses wurde gegen die Fentanylkonzentration
in dem Gel aufgetragen und ist in 2 gezeigt.
Wie aus 2 ersehen werden kann, bleibt
der normalisierte Fluß bei
oder nahe 100% bei Fentanyl-HCl-Konzentrationen über ungefähr 6 mg/ml. Der normalisierte
Fluß beginnt
abzufallen, wenn die Fentanyl-HCl-Konzentration unter 6 mg/ml und
insbesondere unter ungefähr
4 mg/ml abfällt.
Diese Ergebnisse zeigen, daß,
wenn die Fentanyl-HCl-Konzentration unter ungefähr 6 mg/ml abfällt, ein
bedeutenderer Anteil des beaufschlagten Elektrotransportstroms durch
andere Ionen als Fentanylionen transportiert wird und daß der Fentanylfluß stärker von
der Fentanyl-HCl-Konzentration abhängt. Um einen vorhersagbaren
Fentanylfluß bei
einem bestimmten Pegel des beaufschlagten Elektrotransportstroms
sicherzustellen, wird dementsprechend die Fentanyl-HCl-Konzentration
in dem Donorreservoir vorzugsweise über ungefähr 6 mg/ml gehalten.
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BEISPIEL 2
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Zwei
Fentanylhydrochlorid enthaltende anodische Donorreservoirgele auf
PVOH-Basis wurden hergestellt, die die folgenden Zusammensetzungen
aufwiesen: Donorgel-Formulierungen:
| Material | Gew.-% | Gew.-% |
| Reinwasser | 86,3 | 85,3 |
| Gewaschenes
PVOH | 12,0 | 12,0 |
| Fentanyl-HCl | 1,7 | 1,7 |
| Hydroxymethylcellulose | - | 1,0 |
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Für beide
Formulierungen werden Wasser und PVOH bei einer Temperatur zwischen
92°C und
98°C gemischt,
gefolgt von der Zugabe von Fentanylhydrochlorid und nachfolgendem
weiteren Mischen.
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Das
flüssige
Gel wurde dann in Schaumstofformen gepumpt, die einen scheibenförmigen Hohlraum aufwiesen.
Die Formen wurden in ein Gefriergerät über Nacht bei –35°C gestellt,
um PVOH zu vernetzen. Die Gele können
als anodische Donorreservoire verwendet werden, die für eine transdermale
Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl geeignet sind.
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Zusammenfassend
festgestellt, stellt die Erfindung eine verbesserte Vorrichtung
für den
transdermalen Elektrotransport von wasserlöslichen Salzen von Fentanyl
und Sufentanil bereit. Die Elektrotransport-Vorrichtung hat vorzugsweise
eine anodische Silber-Donorelektrode und ein Donorreservoir auf
Hydrogelbasis.
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Die
Elektrotransport-Vorrichtung ist vorzugsweise eine durch den Patienten
gesteuerte Vorrichtung. Die Hydrogelformulierung enthält eine
Arzneimittelkonzentration, die ausreicht, um einen transdermalen
Elektrotransport-Arzneimittelfluß bei einem vorher festgelegten
Strompegel aufrechtzuerhalten und ein annehmbares Ausmaß von Analgesie
zu bewirken.