DE1964422A1

DE1964422A1 - Racematspaltung

Info

Publication number: DE1964422A1
Application number: DE19691964422
Authority: DE
Inventors: Krubiner Alan Martin
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-12-27
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1970-07-16
Also published as: IE33679L; IE33679B1; GB1292975A; CH529098A; BE743496A; IL33533A0; NL6919271A; HU162412B; US3734952A; CS153057B2; FR2027208A1; SU379085A3; ES374929A1

Description

Dr. Pronz Lederur

!PATENTANWÄLTE

RAN 4007/18

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Racematspaltung

Dopa [D,L-3-(3»4-Hihydroxyphenyl)-alanin)] isteine seit langem bekannte Substanz. Kürzlich wurde nun gefunden, dass L-Dopa, d.h. der optisch aktive L-Antipode, ein wertvolles Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus darstellt. f Bis zu diesem Zeitpunkt waren Patienten welche an Parklneonismus litten auf Heilmethoden angewiesen w*lche lediglich eine temporäre Linderung dieser schweren Krankheit bewirkten. Die Entdeckung, dass L-Dopa ein wertvolles Mittel in der Behandlung von Parkinsonismus darstellt hat den Bedarf an dieser Substanz, welche im Übrigen gemäss bisher bekannten Verfahren nur in geringen Mengen erhalten werden konnte, stark erhöht.

009829/1981

BAD ORIGINAL

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin bzw. L-Dopa.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Racemat der allgemeinen Formel

(D,L)

CH₂CH COOH

12 ·

worin R und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy oder Phenyl-niederes Alkoxy oder zusammen niederes Alkylendloxy und R^ Acyl bedeuten,

mit einer geeigneten, optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

R-CHNH₀

² II

R³

4
worin R Phenyl, Naphthyl oder ein substituiertes

Derivat hiervon (z.B. Halophenyl [o»m oder p] oder ^ niedere

009829

ToIy!) und R^ niederes AlkyL bedeuten,

009829/1961

BAD ORIGINAL

umsetzt, dass man die so erhaltenen diastereomeren Salze voneinander trennt, dass man das Salz des L-Antipoden in L-Dopa überführt und dass man gewünschtenfalls den D-Antipoden wieder racemisiert und das Racemat in den Prozess zurückführt.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-7» vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet eine niedere Alkyläthergruppe in welcher die Alkylgruppe den obigen Angaben entspricht, beispielsweise Methoxy, Aethoxy und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkylendioxy" bedeutet Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7» vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylendioxy, Aethylendioxy und dergleichen. Halogen bedeutet alle vier Halogenatome wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor. Der Ausdruck "Acyloxy" bedeutet Gruppen wie Benzoyloxy oder niederes Alkanoyloxy, wie beispielsweise Äcetoxy, Propionyloxy und dergleichen. Der Ausdruck Phenyl-niederes Alkoxy bedeutet Phenylmethoxy und Phenyläthoxy.

In den Verbindungen der obigen Formel I bedeutet R vorzugsweise Benzoyl, substituiertes Benzoyl, wie z.B. p-Halogenbenzoyl oder niederes Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen. Besonders bevorzugt für R-^ ist niederes Alkanoyl, insbesondere Acetyl und Benzoyl. Be-

009829/1961

BAD ORtGiNAL

vorzugte Bedeutungen für R¹ und R² in der obigen Formel I sind niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy oder zusammen niederes Alkylendioxy, Insbesondere Methylendioxy oder eine Verbindung der obigen Formel I worin einer der Reste

1 2
R oder R niederes Alkoxy, beispielsweise Methoxy und der andere Hydroxy bedeutet, insbesondere j5-Methoxy-4-hydroxy-Verbindungen. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin und N-Aeetyl-j5-(3*4-dimethoxyphenyl)-alanin.

Eine bevorzugte Verbindung der obigen Formel II ist

4 ¹S

diejenige, worin R Phenyl und R Methyl bedeuten, also (+)-<x-Methylbenzylamin. Weitere geeignete Verbindungen der

Formel II sind diejenigen, worin R Naphthyl bedeutet, beispielsweise (+)-a-(l-Naphthyl)-äthylamln.

Bei der Umsetzung eines Racemates der obigen Formel I mit einer optisch aktiven Verbindung der Formel II fällt ein Salz der allgemeinen Formel

(L) _ L IJ · "V-^

III

1 p -Z il C

worin R , R , R , R und R^ die obige Bedeutung haben,. 009829/1961

Zur Herstellung der Salze der obigen Formel III werden die Verbindungen der Formeln I und II zweckmässig in solchen molaren Mengen verwendet, dass man eine gesättigte Lösung des gewünschten Salzes des L-Antlpoderi erhält. Die :· gesättigte Lösung wird hierauf zweckmässig mit einer geringen Menge des gleichen Salzes des L-Antipoden der Formel III, in feiner kristalliner Form, angeimpft um eine Übersättigte Lösung zu erhalten. Nach Abkühlung erhält man das Salz des L-Antipoden der Formel III in guter Ausbeute durch Abfiltrieren λ aus den Mutterlaugen. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III werden zweckmässig pro Mol des Racemates der Formel I, etwa 0,4 bis etwa 1,5 Mol der Verbindung der Formel II, vorzugsweise etwa 0,4 bis etwa 1 Mol, besonders bevorzugt etwa 0,4 bis etwa0,6Mol verwendet.

Als Lösungsmittel wird für diese Umsetzung zweckmässig ein inertes organisches Lösungsmittel, wie etwa ein niederes Alkylketon, wie Aceton, Methyläthylketon, Methyiisobutylketon Λ und dergleichen verwendet. Weitere verwendbare Lösungsmittel sind beispielsweise Dioxan und Formamid, sowie Mischungen von allen diesen Lösungsmitteln.

Die übersättigte Lösung kann durch Abkühlen der gesättigten Lösung und anschliessender Animpfung mit einigen Kristallen der Verbindung der Formel III erhalten werden. Dieses Animpfen ist nicht wesentlich, jedoch ist es sweckmässig, um die Ausbeute an dem Salz des gewünschten Antipoden zu erhöhen.

0 09 829/1881

BAD ORIGINAL -

Die Auswahl des Lösungsmittels für diesen Verfahrens-BGhrlbt, iät bedingt duroh die Löslichkeit des zu trennenden racemischen Gemisches. Ss wird jedoch zweckmässig ein relativ billiges organisches Lösungsmittel, wie die oben angegebenen niederen Alkylketone und vorzugsweise Aceton verwendet.

Der vorhergehend beschriebene Verfahransschritt ist deshalb von besonderer Bedeutung, da er es erlaubt, ein Salz der obigen Formel III zu erhalten, welches leicht und in hoher Reinheit von dem Reakfclonsgemisch, in welchem es gebildet wurde, abgetrennt werden kann. Diese laichte Abtrennung, ohne wiederholte und komplizierte Kristallisation- -/erfahren, 1st überraschend,

Das erhaltene L-BaLs der obLgen Formel III kann nun, naeh bekannten Methoden, mit einer Base oder einer Säure,zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

.CH₂- CH- COOH NHR-⁵

worin R , R und R^ die obige Bedeutung haben, neutralisiert werden.

001329/ 1981

BAD ORIGINAL

Die Art der Base, welche zur Neutralisation verwendet werden kann, ist nicht kritisch. Zweckmässig wird jedoch eine Base wie ein Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat und dergleichen verwendet. Zur Neutralisierung geeignete Säureh sind beispielsweise Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure usw.

Einige der Verbindungen der obigen Formel IV sind neue Verbindungen, wie das L-N-Acetyl-3-(3»^-dlmethoxyphenyl)-alanin.

Zur UeberfUhrung einer Verbindung der obigen Formel IV in L-Dopa, wird diese mit einem Deacylierungsmittel, beispielsweise einer wässrigen Halogenwasserstoffsäure wie wässriger Chlorwasserstoffsäure, wässriger Bromwasserstoffsäure und dergleichen behandelt. Die Deacyllerung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperature, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Man erhält hierdurch L-Dopa der Formel

—CH-COOH

Das Deaeylierungsmittel kann so gewählt werden, dass

009829/1961

BAD ORIGINAL

man, falls R und/oder R von Hydroxy verschieden sind, direkt die entsprechende 3*^-Dihydroxyverbindung erhält. Hierdurch wird ein zweifacher Zweck erreicht, d.h. es werden sowohl die Deacylierung durchgeführt, wie auch die UeberfUhrung

1 2
der Reste R und R in Hydroxygruppen. Die Reaktion kann jedoch auch so geführt werden, dass wenn R und/oder R niederes Alkoxy, Phenyl-niederes Alkoxy oder Alkylendioxy und "Rr niederes Alkanoyl bedeuten, nur die Deacylierung durchgeführt wird und die Dealkylierung in einem weiteren Schritt durchgeführt werden kann. Bevorzugt ist jedoch die gleichzeitige Entfernung der Acylgruppe und die UeberfUhrung etwaiger Alkylgruppen in Hydroxygruppen in einem Schritt.

Der D-Antipode der Verbindungen der obigen Formel IV bleibt als Salz in Lösung, nach Abtrennung der entsprechenden L-Verbindung. Dieser Antipode kann, gemäss bekannter Verfahren, aus der Mutterlauge abgetrennt werden und durch Behandlung mit Acetanhydrid in Gegenwart einer Base in das Racemat der Formel I zurückgeführt werden. Dies ist. vom kommerziellen Gesichtspunkt aus gesehen deshalb wichtig, da so die Anhäufung des unverwendbaren D-Antipoden vermieden werden kann.

Die Verbindungen der obigen Formel I,welche in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet werden, können gemfira bekannter Methoden hergestellt werden.

00882 9/1961

BAD ORIGINAL

ι oder ρ Verbindungen der obigen Formel I, worin R «ad R

niederes Alkoxy und zusammen niederes Alkylendioxy bedeuten und worin R^y eine niedere Alkanoylgruppe darstellt, können auch aSffiäsEi dam rol^aiidon n-suon Verfahren hsi'gesfcoilfc w:*ϊ³·.:!;;·ι:

Tn einem ersten Verfahrensschritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

7 8
worin R und R niederes Alkoxy oder zusammen

niederes Alkylendioxy und X eine geeignete austretende Gruppe bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HC(COO nieder Alkyl)
NP"⁹

JHR-

worin R niederes Alkanoyl, vorzugsweise Aoetyl

bedeutet,
umgesetzt.

009829/1981

BAD ORIGINAL

Diese Reaktion wird vorzugsweise In Gegenwart alnes nerten organischen LösungsmLttols, wie Dimethylformamid .!■.??/ elrias Ästhers v/le Tetrahydrofuran, DliSsUhylaul

dergleichen durchgeführt, 01>ϊ llaalcfcLonsuSHipurat'ir i..it hierbei! nicht kritisch; die Temperatur ILögt jedoch «rurKusmieise in einem Beralch von etwa 20⁰C bis; etwa Rüfiki'lUäJstii-inperatur ilss Haaktlonagenilaciies, Besonders navoraugt wird dL-a Reaktlori bei einer Temperatur· von stwa 30^o-70°C durohgaführe. Die Auswahl der Reaktionstemperatur v/lrd jedoch äweokmriaslg so gewHhlt, dass die Reaktion η loht su hefticj v/ii'd₀

Die Reaktion wird auch zwaokrnässig Ln Gegönwart oiner starken Base, ^!/or.ingiiv/oi;;ie unter Ver^r,/3ti:lung.Uqulyalentei* Mengen durchgeführt, Geeignete Baaon sind beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Llthlmnhydrid, Natriumhydrid und dergleichen, AlkalimetaLiaikoxide wie etv/a Natriuinmetnoxid oder Natrlumäthoxld können ebenfalls verv/endet warden,

Als geeignete austretende Gruppe in der obigen Formel V, wird zweckmässig ein Halogenatom und bevorzugt ein Chloroder Bromatom verwendet, Es können jedoch auoh austretende Qruppen wie etwa niederes Alkylsuifonylox.y, beispielsweise Mesyl, Arylsulfonyloxy, belaplelaweLse lionxolauLi'onyloxy oder Tooyl oder niederes Alkanoyloxy, baispiel.ijeiae A»>iitoxy verwendet werden,

000829/1961

BAD ORIGINAL

Gemäss einer besonders bevorzugten AusfUhrungsform wird Veratrylehlorid (Dimethoxybenzylchlorid) mit einem Di-niederalkyl-niederen Alkanoylamidomalonat, vorzugsweise Diäthylaoetamidomalonat umgesetzt.

Nach diesem ersten Verfahrensschritt erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₂C(COO nieder Alkyl), NHR⁹

VII

7 8 9
worin R , R und R die obige Bedeutung haben.

Diese Verbindung der Formel VII wird nun hydrolysiert, vorzugsweise mit etwa 2 Aequivalenten einer schwachen Base und die daraus erhaltene Verbindung mit einer Mineralsäure decarboxyliert, wobei man ein Racemat der obigen Formel I

ι 2 i

erhält, worin R und R niederes Alkoxy oder zusammen

niederes Alkylendipxy ^

ÜMÜqriWMMMMV¹-und R niederes Alkanoyl bedeuten, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel

(D,L)

CH₀CHCOOH

I 9

ΝΙΰΤ VIII

0 0§828/1911

BAD ORIGINAL

7 8 Q
worin R¹, R und R^ die obige Bedeutung haben.

Die Hydrolyse und Decarboxylierung einer Verbindung der obigen Formel VII, wird zweckmässig ohne Isolierung der.durch die Hydrolyse erhaltenen Verbindung durchgeführt.

Als zur Hydrolyse von Verbindungen der Formel VII geeignete Basen ,werden zweckmässig Alkalimetallhydroxide , vorzugsweise Natriumhydroxid, Carbonate wie Natriumcarbonat oder Bicarbonate wie Natriumbicarbonat verwendet. Zur Decarboxylierung geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwassersäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen. Bei der Decarboxylierung wird das pH des Reaktionsgemisches zweckmässig in einem Bereich von etwa 3 bis etwa 7 gehalten. Die Hydrolyse und Decarboxylierung wird in einem bevorzugten Verfalirensaspekt bei erhöhter Temperatur, besonders bevorzugt bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Auswahl des Lösungsmittels ist für diesen Verfahrensschritt nicht kritisch.

Dieses Verfahren ist deshalb bedeutungsvoll, da es ermöglicht ,eine Verbindung der Formel VII zu hydrolysieren und anschlieasend ^u decarboxylieren ohne die Acylgruppe, d.h. die nieder© Allc&noylgr-upps am Aminostickstoff zu beeinflussen.

009829/1961

BAD ORIGINAL

Beispiel 1
Eine wärme Lösung von 7*65 g D,L-N-Acetyl-3-(J,4-di-

.':.:·,:.· ;.".;yfjXic iii,/ :. j --^Laiiiil ill- 100 /Si ACötüii \lLVu iillt i-xiii;!' LÜSs !ig von 1,73 g (+)-a-Methylbenzylamin in 10 ml Aceton versstst. Ausfallendes Salz wird durch Zugabe von wenig Methanol wieder in Lösung gebracht. Nach Entfernung des Methanols durch Konzentration der Lösung auf einem Dampfbad auf 75 ml und Zugabe von Aceton bis zu einem Volumen von 100 ml (3 mal), wird das Volumen auf etwa 100 ml eingestellt. Die Lösung wird nun mit Kristallen von reinem L-N-Acetyl-3-{3>4-dimethoxyphenyl)-alanin. (+)-ot-Methylbenzylamin versetzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht werden die Kristalle abfiltriert, mit kaltem Aceton und mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält L-N-Acetyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin. (+)-a-inethylbenzylamin als welsse Kristalle mit einem Smp. von l86-l88°C. [oc]fp = +56,0° (c = 1 in Methanol).

5 g L-N-Acetyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin. (+)-ccmethylbenzylamln werden in 30 ml 5^-iger Natriumhydroxidlösung gelöst und 3 mal mit Petroläther extrahiert ua das freigesetzte (+)-a-Methylbenzylamin zu entfernen» Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt, mit 150 ml gesättigter Sole versetzt und dreimal mit AethyI-acetat extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über

00982Θ/1Ι61

"/i BAD ORIGINAL

Natriumsulfat, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält L-N-Aeetyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, welches beim Stehenlassen kristallisiert j [a]^ = +46° (c = 1 in

Diese Substanz wird während 2 Stunden mit 35 ml 48$=-ige r Bromwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft, Dar Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und zweimal mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 10 ml AcetonLGt¹Il und dann mit 5 ml Propylenoxid behandelt, Haeh wenigen Minuten fällt ein feiner kristalliner Niederschlag aus, Das Gemisch wird mit 80 ml Acetonitril behandelt und nach Stehenlassen über Haoht bal +2⁹C (pH 4,5) filtriert.und mit i-risssr/Aeetonltrll (1:5) gewaschen,, dann mit Aoetoril ¹Gi-Il und Aether gawaschen und gatrocknet. Man er hält L->(3,4-Dlhydroxyphenyl)-alanin: ί«]^^Ί « -Il»3° (c = 1 In IN HCl) Snip. 300⁹G (Zers,)·

Das als Ausgangsmaterial verwendete D,3>Ii-Aoetyl-3~ (3,4»Dirnethoxyphenyl)-alanin kann nie folge haraastellt werdens

12 g einer 55^-igen Natrluinhydroxiddispei^l3i-i*n in Mineralöl, w«rdäs/drelmal mit Petroiäther gewaaahan uiu! mit Sb.Lo.?rstoff trockengeblasen, 75 ml trockenes Diisä^.h^Ii lanamid wärdia zugesetzt und das Osmlsoh unter Rühren unr.j^-· HtUi^^fcofi¹ mis einer Lösung von 58 g DiüthytacjfcaijiidomAloii'it; in lyd ml fcrwökenya

Dlmathylformamicl Langsam veroot^c^ Diese lu^hv wii³d kontrolliert,

009829/1991

BAD ORiGINAL

Bodass die Innentemperatür des Gemisches unterhalb 40°C bleibt und die Wasserstoffentwicklung nicht zu stark wird. Nach vollständiger Zugabe ist alles in Lösung und diese leicht trüb. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 72,9 g Veratrylohlorid in 45 ml trockenem Dimethylformamid auf einmal zugegeben. Hierbei steigt die Temperatur langsam auf 4o°C an, worauf sie wieder auf Zimmertemperatur zurückgeht. Das Reaktionsgemisch wird Über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und das Lösungsmittel unter Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen je 500 ml Methylenchlorid und Wasser verteilt und die wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das rohe gelbe OeI wird aus etwa 250 ml Aether bei -5°C kristallisiert und man erhält 3 Portionen Diäthylacetamido-(j5»4-dimethoxybenzyl)-»alonat. Das Produkt der ersten Portion hat einen Smp. von 99-100,5⁰C. Das Produkt der zweiten Portion hat einen Smp. von 93-100⁰C. Die zweite Portion wird aus Aether kristallisiert und man erhält die dritte Portion mit einem Schmelzpunkt von 103-104,5°C.

Ein Gemisch von 20 § Diäthylacetamldo-(3₅4-dimethoxybenzyl)-malonat und 4,85 S Natriumhydroxid in 24o ml Wasser wird verrührt und unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt.

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BAD ORJGJNAL

In wenigen Minuten ist alles feste Material gelöst und das Gemisch wird noch eine weitere Stunde erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 3 eingestellt. Nach Abklingen der Kohlendioxidentwicklung wird das Gemisch noch l/2 Stunde am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Der Rückstand wird auf Rauratesiperatur abgekühlt, der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt, worauf 500 ml geeättigte Sole zugegeben werden. Die trübe wässrige Phase wird dreimal,mit über Natriumsulfat getrocknetem Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum bis zu einem konstanten Gewicht eingedampft. Man erhält 13,6 g praktisch reines D,L~N-Acetyl-3-(3i4-dimethoxyphenyl) -alanin?·.

Beispiel 2

5 g D,L-N-Benzoyl-3-(4~hydroxy-3-raethoxyphenyl)-alanin werden in 100 ml Aceton gelöst, auf Rückflusstemperatur erhitzt und mit 0,97 g (4-)-a-Methylbenzylamln versetzt. Die erhaltene Lösung wird »it einigen Kristallen L-N-Benzyol-j5-(^- hydroxy-3-ifiethoxyphenyl)-alanin*. (+)-«-»ethylbenzylamin angeimpft und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der erhaltene Miederschlag wird abfiltriert und aus Aceton kristallisiert. Man erhält L-K-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-niethoxyphenyl)-alanin. (+)«e~m@thylbenzylaiBin mit einem Smp. von l8l°- ⁵ » +57*6« (o - 1 in Methanol).

009829/1881

-.■■■■- BAD ORIGINAL

3 g L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin. (+)-a-raethylbenzylamin werden in 30 ml 5#-iger Natriumhydroxidlösung und 10 ml Methanol gelöst und 3 mal mit Benzol extrahiert um das freigesetzte (+J-a-Methylbenzylamln zu entfernen. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und die erhaltene Lösung dreimal mit Methylacetat extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase Über Natriumsulfat,wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin welches beim Stehenlassen auskristallisiert. Diese Substanz wird mit 20 ml 48$-iger Bromwasserstoffsäure während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und zweimal mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird sodann mit 10 ml Acetonitril und dann mit 5 ml Propylenoxid versetzt. In wenigen Minuten bildet sich ein feiner kristalliner Niederschlag. Das Gemisch wird mit 80 ml Acetonitril behandelt und nach Stehenlassen Über Nacht bei -2°C (pH 4,5) filtriert und der Rückstand mit Wasser/Acetonitril (1:5), Acetonitril/Aether gewaschen, getrocknet und man erhält L-3- (3»4-J)ihydroxyphenyl) -alanin.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 2 g D,L-N-Benzoyl-3-(3,4-dimethoxyphonyl)-alanin und 0,368 g (+)-a-Methylbenzylamln in 20 ml heiseem Aceton ,wird mit einigen Kristallen des aus diesem

009829/1961

BAD ORIGINAL

Gemisch entstehenden Salzes angeJmpfb und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das erhaltene L-N-Benzoyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin. (+)-ot-methylbenzylamin wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen.

Dieses Salz (5 g) wird, in zu Beispiel 1 analoger Welse, zu L-N-Benzoyl-3-(3*4-dimethoxyphenyl)-alanin zersetzt und dieses, ebenfalls in zu Beispiel 1 analoger Weise, mit 48#-lger Bromwasserstoffsäure in L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin übergeführt.

Beispiel 4

Eine Lösung von 4 g D,L-N-Benzoyl-3-(4~aeetoxy-3-methoxyphenyl)-alanin und 0,68 g (+)-a-Methylbenzylamln in 35 ml helssem Aceton wird mit einigen Kristallen des gewünschten L-Saizes angeimpfb und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das ausgefallene L-N-Benzoyl-3-{4-acetoxy-3-methoxyphenyl)-alanin. (+)-a-mefchylbenzylamin wird filtriert und mit Aceton gewaschen.

Dieses SaIs wird, In zu Beispiel 1 analoger Weise, in L-N-Benzoyl-3-(^-acetoxy-^-m©thoxyphenyl)-alanin übergeführt und dieses durch Erhitzen am Rückfluss mit 48#-iger Bromwasserstoff säures ebenfall ι Ui zu Beispiel 1 analerer Weise,

enyI)- l

9829/1911

BAD ORIGINAL

Das als Ausgangsmaterial verwendete D₉L-N-Benzoyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl) -alanin kann wie folgt hergestellt werden:

10 g D,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin werden in einer Lösung von 2,56 g NaOH in 50 ml Wasser gelöst und unter Rühren mit 3,1 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Das so erhaltene D,L-N-Benzoyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)-alanin wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 138-l4l°C.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 2,5 g D,L-N-Benzoyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-alanin und 0,485 g (+)-α-Methylbenzylamin in 20 ml heissem Aceton wird mit einigen Kristallen des gewünschten L-Salzes angeimpft und unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und man erhält L-N-Benzoyl-3-(3-hydroxy-4-ir»ethoxyphenyl)-alanin. (+)-ocmethylbenzylamin.

Dieses Salz wird, in zu Beispiel 1 analoger Weise, in L-N-Benzoyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-alanin übergeführt und dieses, ebenfalls in zu Beispiel 1 analoger Meise,in das L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 6

2 g D,L-N-Benzoyl-3-(3i-aoetoxy-4-methoxyphenyl)-alanin werden in 25 ml heissem Aceton gelöst und mit 0,^4 g (+)-oc-Methylbenzylamin versetzt. Nach AnImpfung dieses Gemisches mit dem gewünschten L-SaIz, wird das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, das ausgefallene L-N-Benzoyl-(3-acetoxy-4-methoxyphenyl)-alanin. (+)-α-methylbenzylemin abfiltriert und mit Aceton gewaschen.

Die weitere UeberfUhrung dieses Salzes in L->-(3*4-Dihydroxyphenyl)-alanin erfolgt in zu Beispiel 1 analoger Weise.

Das als Ausgangsmaterial verwendete D,L-N-Benzoyl-3-(3-acetoxy-4-methoxyphenyl)-alanin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 5 g D,L-N-Benzoyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-alanin in 26 ml 5#-iger Natriumhydroxidlösung wird unter kräftigem Rühren mit 1,55 ml Acetanhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch weitere 10 Minuten gerührt. Nach Ansäuern wird das D,L-N-Benzoyl-3-(j5-acetoxy-4-methoxyphenyl)-alanin mit Aethylacetat isoliert und aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert.

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Tin

Beiapiel 7

Eine heisse Lösung von 3 g D,L-N-Acetyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin in 25 ml Aceton wird mit 0,725 g (+)-α-Methylbenzylamin behandelt und nach Animpfung mit.einigen Kristallen des gewünschten L-Salzes auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das L-N-Acetyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin. (+)-α-methy1-benzylamin in Form von Kristallen abfiltriert. Λ

Nach Freisetzung des L-N-Acetyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanine aus diesem Salz, in zu Beispiel 1 analoger Weise, wird dieses in bekannter Weise in L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin übergeführt. Dies erfolgt beispielsweise durch Erhitzen auf RUckflusstemperatur während 3 Stunden mit einem Gemisch von rotem Phosphor (3 g), konzentrierter HJ (7 ml) und Acetanhydrid (7 ml) und Isolierung in bekannter Weise.

Beiapiel 8

Ein Gemisch von 2 g D,L-N-Benzoyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin und 0,39 g (+)-a-Methylbenzylamin in 20 ml heissem Aceton wird mit einigen Kristallen des gewünschten L-Salzes angeimpft und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das ausgefallene L-N-Benzoyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin. (+)-a-methylbenzylamln wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen.

009829/1961

BAD ORtGJNAL

Dieses Salz (2 g) wird, in zu Beispiel 1 analoger Weise, zum L-N-Benzoyl-3-(3*4-methylendioxyphenyl)-alanin zersetzt. Dieses kann in bekannter Weise, durch Erhitzen mit einem Gemisch von rotem Phosphor, konzentrierter HJ und Acetanhydrid und anschliessende Neutralisation in L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin Übergeführt werden.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 3 g D,L-N-Formyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)· alanin und 0,72 g (+)-a-Methylbenzylamin in 25 ml siedendem Aceton wird mit einigen Kristallen des gewünschten L-Salzes angeimpft und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das ausgefallene L-N-Formyl-3-(3»4-dimethoxyphenyl)-alanin. (+)-<xmethylbenzylamin wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Dieses Salz wird, in zu Beispiel 1 analoger Weise, zu L-N-Formyl-3-(3»4-dimethoxyphenyl)-alanin zersetzt und dieses, ebenfalls in zu Beispiel 1 analoger Weise, mittels 48#-iger Bromwasserstoff säure am Rückfluss in L-3-(3» 4-Dihydroxy phenylalanin tibergefUhrt.

Beispiel 10

Die Mutterlaugen aus Beispiel 1, Absatz 1, werden in bekannter Weise behandelt,, um die darin enthaltenen Verbindungen in die freie Säure Überzuführen. Das erhaltene Gemisch* welches mit dem D-Antipoden, nämliöh mit D-N-Aoetyl-

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BAD ORIGINAL

3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin {[α]^⁵ - -20^β (c = 1 in Methanol)}·angereichert ist, wird mit 3 ml Acetanhydrid und 50 ml Natriumacetat behandelt. Nach Erhitzen auf 80°C, bis eine klare Lösung erhalten wird, wird die heisse Lösung mit 15 ml Wasser versetzt. Das pH wird mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt und das erhaltene Gemisch abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und man erhält racemisches N-Acetyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-

pe

monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 1O4-1O6°C: (oc]_D = 0° (c m 1 in Methanol).

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Claims

Patentansprüche

../Verfahren zur Herstellung von L-3-(3*4—Dihydroxyphenylalanin, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Racemat der allgemeinen Formel

(D,L)

CH₂CH COOH

NHR⁵

1 2

worin R und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy oder

Phenyl—niederes Alkoxy oder zusammen niederes Alkylendioxy und R^ Acyl bedeuten,
mit einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

R-CHNH₂ II

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worin R* Phenyl, Naphthyl oder ein substituiertes Derivat hiervon (z.B. Halophenylfo, m oder p] oder ToIyI) und r5 niederes Alkyl bedeuten,

umsetzt, dass man die dabei erhaltenen diastereomeren Salze voneinander trennt, dass man die Salze des L-Antipoden in L-3- (3*4-Dihydroxyphenylalanin überführt und dass man gewünschtenfalls den D-Antipoden räcemisiert und das Raeemat in den Prozess zurückführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Racemat der Formel I verwendet, worin R^- und R² Hydroxy oder niederes Alkoxy oder zusammen Alkylendioxy und R3 niederes Alkanoyl oder Benzoyl bedeuten, wobei falls einer der Reste R¹ oder R2 Hydroxy bedeutet, der andere niederes Alkoxy darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Racemat der allgemeinen Formel I verwendet, worin Rl und r2 Hydroxy oder Methoxy und R^ Acetyl oder Benzoyl bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Racemat der Formel I D,L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin verwendet.

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ORIGINAL iNSPEGTEÖ
5. Verfahren nach Anspruch .1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Racemat der Formel I D,L-N-Benzoyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-alanin verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man als Racemat der Formel I D,L-N-Acetyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin verwendet.
7· Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man als Racemat der Formel I D,L-N-Benzoyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Racemat der Formel I D,L-N-Formyl-3-(3*4-dimethpxyphenyl)-alanin verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man als Racemat der Formel I D,L-N-Acetyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man als Racemat der Formel I D,L-N-Benzoyl-3-(3*4-dimethoxyphenyl)-alanin verwendet.

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ORIGINAL INSPECTED
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Racemat der Formel I D, L-N-Benzoyl-jJ-C^- acetoxy-3-methoxyphenyl)-alanin verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Racemat der Formel I D,L-N-Benzoyl-j5-(;5-acetoxy-4-me thoxyphenyl)-alanin verwendet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Verbindung der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R* Phenyl bedeutet.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13.» dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Verbindung der Formel II das (+)-a-Methylbenzylamin verwendet.

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ORIGINAL INSPECTED

-Hf-
15. Verbindungen der allgemeinen Formel

(L)

NHR'

R^CHNH,

III

ι ρ

worin R und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Phenyl-niederes Alkoxy oder zusammen niederes Alkylendioxy, R3 Acyl, R^ Phenyl, Naphthyl oder substituierte Derivate hiervon und R 5 niederes Alkyl bedeuten.
l6. Verbindungen gemäss Anspruch 15, worin R^ und Hydroxy, niederes Alkoxy oder zusammen Alkylendioxy, R niederes Alkanoyl oder Benzoyl und R^ Phenyl bedeuten, wobei falls einer der Reste R^ oder R^ Hydroxy bedeutet der andere niederes Alkoxy darstellt.
17. Verbindungen gemäss Anspruch l6, worin R¹ und R² Hydroxy oder Methoxy, R^ Acetyl oder Benzoyl und R5 Methyl bedeuten.
18. L-N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin . (+)

α-methylbenzylamin.

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ORIGINAL INSPECTED

di
19. L-N-Aoetyl-3- (3,4-jtfiethoxy phenyl)-alanin. (+)-α-methylbenzylamin.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-CH-COOH NH-C=O

1 2

worin R¹ und R¹ niederes Alkoxy oder zusammen Methylen-

dioxy bedeuten.
21. L-N-Benzoyl-3-(3,4-dimethoxypheny1)-alanin.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel

OH₂-CH-COOH

NH-C-nieder Alkyl

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. ρ Phenyl-η Wer β a Alkoxy

worin Rⁿ und R"* Hydroxy, niederes Alkoxy, oder Acyloxy bedeuten.
23. Verbindungen gemäss Anspruch 2Ä, worin falls einer

1 2

der Reste R" und R" Hydroxy bedeutet, der andere niederes Alkoxy darstellt.
24. L-N-Acetyl-jJ- (3,4-dimethoxyphenyl)-alanin.

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