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DE19629523A1 - Optically active compound preparation by intramolecular Stetter reaction - Google Patents

Optically active compound preparation by intramolecular Stetter reaction

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Publication number
DE19629523A1
DE19629523A1 DE1996129523 DE19629523A DE19629523A1 DE 19629523 A1 DE19629523 A1 DE 19629523A1 DE 1996129523 DE1996129523 DE 1996129523 DE 19629523 A DE19629523 A DE 19629523A DE 19629523 A1 DE19629523 A1 DE 19629523A1
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DE
Germany
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aryl
compound
stetter
intramolecular
chiral
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Withdrawn
Application number
DE1996129523
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German (de)
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Joaquim Henrique Dr Teles
Dieter Prof Dr Enders
Klaus Dipl Chem Breuer
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00Asymmetric syntheses
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Preparation of optically active compounds (I) comprises an intramolecular Stetter reaction of compound with an aldehyde function and an activated carbon-carbon (C-C) double bond, using a chiral Stetter 4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazolium-5-ylide catalyst of formula (II) in an inert solvent. R1, R3 = alkyl or aryl, at least one of which is chiral; R2 = H, alkyl, aryl, halo, perfluoroalkyl, alkoxy, phenoxy, arylthio, R2N (sic), CN or NO2. In a dependent claim, R2+R3 may complete a ring.

Description

Stand der TechnikState of the art

Unter Stetter-Reaktion versteht man die Addition eines Aldehyds an eine Doppelbindung, die mindestens durch einen elektronenziehenden Substituent (Z) aktiviert ist.Stetter reaction is the addition of an aldehyde to a double bond, the is activated by at least one electron-withdrawing substituent (Z).

Die Stetter-Reaktion wird entweder durch Cyanidionen (Übersicht H. Stetter, H. Kuhlmann, Org. React. (1991) 40, 407-496) oder durch Thiazoliumylide (generiert in situ aus Thiazoliumsalze und Basen) katalysiert (H. Stetter, H. Kuhlmann, Chem. Ber. (1976) 109, 2890; H. Stetter, Skobel, Chem. Ber. (1987) 120, 643).The Stetter reaction is either caused by cyanide ions (overview H. Stetter, H. Kuhlmann, Org. React. (1991) 40, 407-496) or by thiazoliumylides (generated in situ from thiazolium salts and Bases) catalyzed (H. Stetter, H. Kuhlmann, Chem. Ber. (1976) 109, 2890; H. Stetter, Skobel, Chem. Ber. (1987) 120, 643).

Es sind nur wenige Beispiele bekannt für intramolekulare Stetter-Reaktionen:Only a few examples of intramolecular Stetter reactions are known:

B. Trost, C. D. Shuey, F. DiNinno, C. D. McElvain, J. Am. Chem. Soc. (1979) 101, 1284B. Trost, C. D. Shuey, F. DiNinno, C. D. McElvain, J. Am. Chem. Soc. (1979) 101, 1284

E. Ciganek, Synthesis (1995) 1311.E. Ciganek, Synthesis (1995) 1311.

Es sind keine Beispiele für enantioselektive, intramolekulare Stetter-Reaktionen in der Literatur beschrieben.There are no examples of enantioselective, intramolecular Stetter reactions in the Literature described.

Beschreibungdescription

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bei intramolekularen Stetter-Reaktionen Enantioselektivität zu erzielen.The invention has for its object in intramolecular Stetter reactions Achieve enantioselectivity.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Aufgabe mit Hilfe bestimmter Katalysatoren lösbar ist, die chirale Substituenten aufweisen. Triazoliumcarbene (4,5-Dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ylidene, Formel I) mit chiralen Substituenten sind hervorragende Katalysatoren für intramolekulare, enantioselektive Stetter-Reaktionen. Diese Triazoliumcarbene können entweder isoliert oder in situ erzeugt werden (z. B. durch Deprotonierung des entsprechenden Triazoliumsalzes II oder durch a-Eliminierung von HY aus den Triazolinen III),Surprisingly, it has been found that this task can be done with the help of certain Solvable catalysts that have chiral substituents. Triazolium carbenes (4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ylidenes, formula I) with chiral Substituents are excellent catalysts for intramolecular, enantioselective Stetter reactions. These triazolium carbenes can either be isolated or generated in situ (e.g. by deprotonation of the corresponding triazolium salt II or by a-elimination of HY from the triazolines III),

worin R₁ und R₃ für Alkyl oder Aryl stehen können (R₂ und R₃ können auch zu einem Ring verknüpft sein),
R₂ für Alkyl, Aryl, H, ein Halogenatom, Perfluoralkyl, Alkoxy, Phenoxy, R- bzw. Aryl-S, R₂N, Cyano und Nitro steht,
Y für Alkoxy, Phenoxy, Aryl-S, R₂-N, Cyano, Trihalomethan, etc. steht und X ein Anion ist. Derartige Katalysatoren hat die Anmelderin bereits in P 196 09 074.1 für die Herstellung von optisch aktiven Hydroxyketonen beschrieben.
wherein R₁ and R₃ can be alkyl or aryl (R₂ and R₃ can also be linked to form a ring),
R₂ represents alkyl, aryl, H, a halogen atom, perfluoroalkyl, alkoxy, phenoxy, R- or aryl-S, R₂N, cyano and nitro,
Y represents alkoxy, phenoxy, aryl-S, R₂-N, cyano, trihalomethane, etc. and X is an anion. The applicant has already described such catalysts in P 196 09 074.1 for the production of optically active hydroxyketones.

In den vorstehend genannten Substituentenbedeutungen hat der Alkylrest oder der Alkylteil eines Restes vorzugsweise 1-8 C-Atome, insbesondere 1-6 C-Atome und ist vorzugsweise chiral. Der Alkylrest kann auch durch einen Phenylrest substituiert sein. Reste dieses Typs sind z. B. der Benzyl- oder der Phenylethylrest.In the substituent meanings mentioned above, the alkyl radical or the alkyl part has a residue is preferably 1-8 C atoms, in particular 1-6 C atoms and is preferred chiral. The alkyl radical can also be substituted by a phenyl radical. Remains of this type are z. B. the benzyl or phenylethyl radical.

Aryl steht vorzugsweise für Phenyl.Aryl is preferably phenyl.

Halogen bedeutet vorzugsweise Cl oder Br.Halogen is preferably Cl or Br.

Katalysatoren vom Typ I-III, bei denen R₁, R₃ oder beide chirale Reste sind, katalysieren intramolekulare Stetter-Reaktionen unter Bildung eines neuen Stereozentrums in guter Ausbeute mit guter Enantioselektivität (z. B. ee 41-71%).Type I-III catalysts in which R₁, R₃ or both are chiral radicals catalyze intramolecular Stetter reactions to form a new stereo center in good Yield with good enantioselectivity (e.g. ee 41-71%).

Dies sei am Beispiel der schon oben erwähnten Zyklisierung von 4-(2-Formylphenoxy)-2-butenoat (IV) zu (4-Chromanon-3-yl)essigsäureester (V) gezeigt.This is the example of the cyclization of 4- (2-formylphenoxy) -2-butenoate mentioned above (IV) to (4-chromanon-3-yl) acetic acid ester (V).

Verbindungen vom Typ Y sind wichtig als Ausgangsprodukte für viele biologisch aktive Verbindungen (z. B. Pflanzenschutzmittel), wie z. B. Pterocarpane. Siehe dazu folgende Literaturstellen: Y. Ozaki, L Mochida, S.-W Kirn, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1989) 1219; M. Davis, M. Pettett, D. Scanlon, Y. Feriito, Austr. J. Chem. (1977) 30, 2289; J. L. Ingham, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Eds. W. Herz, H. Grisebach, G. W. Kirby, Springer Verlag, Wien-New York, 1983, Vol. 43, p. 15 und 121.Type Y compounds are important as starting materials for many biologically active Compounds (e.g. pesticides) such as B. Pterocarpane. See the following References: Y. Ozaki, L Mochida, S.-W Kirn, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1989) 1219; M. Davis, M. Pettett, D. Scanlon, Y. Feriito, Austr. J. Chem. (1977) 30, 2289; J.L. Ingham, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Eds. W. Herz, H. Grisebach, G. W. Kirby, Springer Verlag, Vienna-New York, 1983, vol. 43, p. 15 and 121.

Beispiele 1 bis 8Examples 1 to 8

Als Katalysator verwendet man eine Verbindung der Formel VI:A compound of formula VI is used as catalyst:

worin R₁ für Phenyl,
R₃ für (4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl und
R₂ für H stehen.
wherein R₁ is phenyl,
R₃ for (4S, 5S) -2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl and
R₂ stand for H.

Zu einer gerührten Lösung von 1.25 mmol 4-(2-Formylphenoxy)-2-butenoat (IV) und 0.118 g (0.25 mmol) von VI in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0.0175 g K₂CO₃ bei Raum­ temperatur zugegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silikagel, Diethylether/Pentan 1 : 1) gereinigt. Die 4-Chromanone wurden als kristalline, farblose Feststoffe oder als hellgelbe Öle isoliert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.To a stirred solution of 1.25 mmol 4- (2-formylphenoxy) -2-butenoate (IV) and 0.118 g (0.25 mmol) of VI in 40 ml of dry tetrahydrofuran were 0.0175 g of K₂CO₃ in the room temperature added. After 24 hours, water was added to the reaction mixture, with Extracted dichloromethane and dried the organic phase over sodium sulfate. The Solvent was removed in vacuo and the residue by flash chromatography (Silica gel, diethyl ether / pentane 1: 1). The 4-chromanones were as crystalline, colorless Solids or isolated as light yellow oils. The results are in the table below summarized.

[a] Die Position der Substituenten wurde nach der für chromanone üblichen Numerierung angegeben. [b] Die Enantiomerenüberschüsse wurden entweder mittels HPLC mit einer chiralen Stationärphase (Chiralcel OD (Daicel) oder (S,S)-Whelk-01) oder mittels NMR Shiftexperimenten mit (R)-(-)-1-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluorethanol als chirales Cosolvens bestimmt. [c] Die absolute Konfiguration von 3a wurde anhand der chemischen Verschiebungen der Mosher-Derivate im NMR ermittelt. Alle anderen wurden durch Analogie deduziert. [d] Nach 48 Stunden mit 50 mol% Katalysator. Die Werte in Klammern wurden nach 24 Stunden mit 20 mol% Katalysator erreicht. [e] Nach 14 Stunden mit 10 mol% Katalysator. Die Werte in Klammern wurden nach 14 Stunden mit 20 mol% Katalysator erreicht. [f] Phenylring an den Positionen 5 und 6 des Chromanones aneliert.[a] The position of the substituents was determined according to the numbering used for chromanones specified. [b] The enantiomeric excesses were determined either by HPLC with a chiral Stationary phase (Chiralcel OD (Daicel) or (S, S) -Whelk-01) or using NMR shift experiments determined with (R) - (-) - 1- (9-anthryl) -2,2,2-trifluoroethanol as a chiral cosolvent. [c] The absolute Configuration of 3a was based on the chemical shifts of the Mosher derivatives in NMR determined. All others were deduced by analogy. [d] After 48 hours with 50 mol% catalyst. The values in brackets were after 24 hours with 20 mol% catalyst  reached. [e] After 14 hours with 10 mol% catalyst. The values in brackets were after 14 Hours achieved with 20 mol% catalyst. [f] Phenyl ring at positions 5 and 6 of the Chromanones fused.

Beispiel 9 und 11Examples 9 and 11

Zu einer gerührten Lösung von 0.275 g (1.25 mmol) 4-(2-Formylphenoxy)-2-butensäuremethyl­ ester (IV) und der angegebene Menge Katalysator in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0.5 mol K₂CO₃ pro Mol Katalysator bei Raumtemperatur zugegeben. Nach der angegebenen Reaktionszeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silikagel, Diethylether/Pentan 1 : 1) gereinigt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.To a stirred solution of 0.275 g (1.25 mmol) of 4- (2-formylphenoxy) -2-butenoic acid methyl ester (IV) and the specified amount of catalyst in 40 ml of dry tetrahydrofuran 0.5 mol K₂CO₃ per mol of catalyst added at room temperature. After the specified Reaction time, the reaction mixture was mixed with water, extracted with dichloromethane and the organic phase dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo removed and the residue by flash chromatography (silica gel, diethyl ether / pentane 1: 1) cleaned. The results are summarized in the following table.

VergleichsbeispielComparative example

Zu einer gerührten Lösung von 0.275 g (1.25 mmol) 4-(2-Formylphenoxy)-2-butensäuremethyl­ ester (IV) und 0.25 mmol des Thiazoliumsalzes in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0.25 mol Triethylamin bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silikagel, Diethylether/Pentan 1 : 1) gereinigt. Das gewünschte Chromanon wurde mit 13% Ausbeute aber nur 7% e.e. isoliert.To a stirred solution of 0.275 g (1.25 mmol) of 4- (2-formylphenoxy) -2-butenoic acid methyl esters (IV) and 0.25 mmol of the thiazolium salt in 40 ml of dry tetrahydrofuran were 0.25 mol of triethylamine added at room temperature. After 24 h, the reaction mixture was with  Water added, extracted with dichloromethane and the organic phase over sodium sulfate dried. The solvent was removed in vacuo and the residue through Flash chromatography (silica gel, diethyl ether / pentane 1: 1) cleaned. The desired chromanon was obtained in 13% yield but only 7% e.e. isolated.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen durch intramolekulare Stetter-Reaktion, wobei man eine Verbindung, die eine Aldehydfunktion und eine aktivierte C-C-Doppelbindung aufweist, die so angeordnet ist, daß sie mit der Aldehydfunktion intramolekular reagieren kann, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Stetter-Reaktions-Katalysator in Berührung bringt, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator eine chirale Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, worin
R₁ und R₃ jeweils für einen Alkyl- oder Arylrest stehen, von denen mindestens einer chiral ist und
R₂ für Alkyl, Aryl, H, ein Halogenatom, Perfluoralkyl, Alkoxy, Phenoxy, Aryl-S, R₂N, Cyano oder Nitro steht.
1. A process for the preparation of optically active compounds by intramolecular Stetter reaction, wherein a compound having an aldehyde function and an activated CC double bond, which is arranged so that it can react intramolecularly with the aldehyde function, in an inert solvent with brings a Stetter reaction catalyst into contact, characterized in that a chiral compound of the general formula I used where
R₁ and R₃ each represent an alkyl or aryl radical, at least one of which is chiral and
R₂ represents alkyl, aryl, H, a halogen atom, perfluoroalkyl, alkoxy, phenoxy, aryl-S, R₂N, cyano or nitro.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator eine Verbindung der Formel I verwendet, worin mindestens einer der Arylreste R₁, R₂, R₃ ein Phenylrest ist.2. The method according to claim 1, characterized in that as Catalyst uses a compound of formula I, wherein at least one of the aryl radicals R₁, R₂, R₃ is a phenyl radical. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ für den (4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl-Rest steht.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R₃ for the (4S, 5S) -2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl radical. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ und R₂ zu einem Ring verknüpft sind.4. The method according to any one of the preceding claims, characterized  characterized in that R₃ and R₂ are linked to form a ring. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I in situ aus dem entsprechenden Triazoliumsalz der allgemeinen Formel II erzeugt wird, worin die Reste R₁ bis R₃ die oben genannten Bedeutungen haben und X⁻ für ein Anion steht.5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula I in situ from the corresponding triazolium salt of the general formula II is generated in which the radicals R₁ to R₃ have the meanings given above and X⁻ is an anion. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I in situ aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III erzeugt wird, worin die Reste R₁ bis R₃ die oben genannten Bedeutungen haben und Y für Alkoxy, Phenoxy, Aryl-S, R₂N oder Trihalomethyl steht.6. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the compound of formula I in situ from a compound of general formula III is generated in which the radicals R₁ to R₃ have the meanings given above and Y represents alkoxy, phenoxy, aryl-S, R₂N or trihalomethyl.
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