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DE19627419A1 - Cycloalkano-pyridine - Google Patents

Cycloalkano-pyridine

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Publication number
DE19627419A1
DE19627419A1 DE19627419A DE19627419A DE19627419A1 DE 19627419 A1 DE19627419 A1 DE 19627419A1 DE 19627419 A DE19627419 A DE 19627419A DE 19627419 A DE19627419 A DE 19627419A DE 19627419 A1 DE19627419 A1 DE 19627419A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chain
carbon atoms
straight
phenyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19627419A
Other languages
English (en)
Inventor
Gunter Dr Schmidt
Arndt Dr Brandes
Rolf Dr Angerbauer
Michael Dr Loegers
Matthias Dr Mueller-Gliemann
Carsten Dr Schmeck
Klaus-Dieter Dr Bremm
Hilmar Dr Bischoff
Delf Dr Schmidt
Joachim Dr Schuhmacher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to PT97110275T priority patent/PT818448E/pt
Priority to DK97110275T priority patent/DK0818448T3/da
Priority to AT97110275T priority patent/ATE254106T1/de
Priority to ES97110275T priority patent/ES2210417T3/es
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cycloalkano-pyridine, Verfahren zu ihrer Her­ stellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US 5 169 857 A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl)-6-hepten­ oate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperproteinaemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6- heptenoate in der Publikation EP 325 130 A2 beschrieben. Ferner ist die Ver­ bindung 5(6H)-Quinolone,3-benzyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl aus der Publikation Khim. Geterotsikl. Soedin. (1967), (6), 1118-1120 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt Cycloalkano-pyridine der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 3-fach gleich oder ver­ schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carb­ oxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff­ atomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aro­ matischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹² oder -NR¹³R¹⁴ substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor­ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR¹⁸-Gruppe steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen be­ deutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoff­ atomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen und 7 Fluoratomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen 3 bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
und, gegebenenfalls auch geminal, die gebildeten Carbocyclen gegebenen­ falls bis zu 6-fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cyclo­ alkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Carboxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebe­ nenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Tri­ fluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro­ verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3-benzoyl-7,8- dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
Die erfindungsgemäßen Alkanopyridine können auch in Form ihrer Salze vor­ liegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff­ säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be­ sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mi­ schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, vorzugs­ weise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furaryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluor­ methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrro­ lidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxa­ thiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stick­ stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benz­ oxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹²gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸- steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carboxylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub­ stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub­ stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffato­ men oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be­ deuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch germinal, durch Trifluormethyl, Hydroxy, Nitril, Carboxyl, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis ca. 5 Kohlenstoffatomen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Trifluor­ methyl substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro- verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3-benzoyl-7,8- dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen For­ mel (1),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stick­ stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschie­ den durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SOR¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen-Kette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder einen Rest der Formel
substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub­ stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub­ stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffato­ men oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato­ men bedeuten
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Fluor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Nitril, Carboxyl, Azido, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Methoxy, Oxyacetyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Benzyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro­ verknüpften Rest der Formel
substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W′ die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3-benzoyl- 7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] im Fall D ≠ Aryl, Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
    A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-, Wittig- oder Li-orga­ nische-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln einführt,
    oder im Fall, daß D für den Rest der Formel R⁹-T-V-X steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
  • [B] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
    A, E, X, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)R⁹-T-Z (IV),in welcher
    R⁹ und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfs­ stoffs umsetzt,
    oder
  • [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher
    R³² für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
    in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher
    A, E, X, R¹, R² und R³² die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)R⁹-T-V-H (VII),in welcher
    R⁹, T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
    und gegebenenfalls die unter D, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas­ serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Di­ methylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse­ mittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Ver­ bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl­ lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Für die Verfahren [B] und [C] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogen­ carbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid einge­ setzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg/Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Als Wittig-Reagenzien eignen sich die üblichen Reagenzien. Bevorzugt ist 3- Trifluormethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen eine der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise Li-bis-(triethylbutyl)amid.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis 2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Die Umsetzung mit Wittig-Reagenzien wird im allgemeinen in einem Tempera­ turbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Wittig-Reaktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzu­ führen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi­ niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch­ geführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin­ dungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH₄, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie bei­ spielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder Überdruck.
Bevorzugt wird das Verfahren im Fall [A] zunächst mit Verbindungen der allge­ meinen Formel (II), in welcher der Carbocyclus R¹/R² zunächst nur durch eine Gruppe -OSiR²⁴R²⁵R²⁶ substituiert ist, worin R²⁴, R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, durchgeführt und nach Abspaltung der Schutzgruppe die oben unter R¹⁹/R²⁰ angegebene Substitution nach üblichen Methoden einführt.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt: Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktio­ nen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbin­ dungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl­ lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu ge­ hören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevor­ zugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltri­ fluorid (DAST) oder SOCl₂.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind neu und können hergestellt werden, indem man
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R³⁶ für C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder Aryl (D = Aryl) steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (IX)
A-CHO (IX),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R³⁷ und R³⁸ unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeu­ tungsumfang von R¹ und R² umfassen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
A, E, R³⁶, R³⁷ und R³⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eine Reduktion, wie oben beschrieben, zur Hydroxymethylfunktion anschließt,
und in einem letzten Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (R³⁶) durch eine Reduk­ tions-Oxidations-Sequenz in eine Aldehydgruppe überführt.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas­ serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceto­ nitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Di­ chlor-5,6-dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchloro­ chromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Be­ vorzugt sind Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex in DMSO/Methylenchlorid und Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VII), (VIII), (IX) und (X) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) sind teilweise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wert­ volle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigen­ schaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester- Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspie­ gels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie oder Artheriosklerose einge­ setzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgen­ dem Test bestimmt:
CETP-Inhibitions-Testung Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d<1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL ver­ wendet. Die Unterphase wird gegen 3*4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN₃) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -µC/µl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N₂ inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentri­ fugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3*100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes ³H-CE-HDL, das auf ca. 5×10⁶ cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von ³H-Cholesterolester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 µl HDL-³H-Cholesterolester (∼ 50.000 cpm) mit 10 µl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1% Rinderserumalbumin/0,05% NaN₃ pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und 3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA) gelöst, für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA-Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC₅₀-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC₅₀-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren angegeben:
Tabelle A
Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30′ später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H₂O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000×g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von ³H-Cholesterolester von HD-Lipo­ proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED₅₀-Wert angegeben.
Tabelle B
In vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsub­ stanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Ver­ suchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlund­ sonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemit­ tel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzappli­ kation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen. Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000×g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifi­ zierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzyma­ tisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96-Loch­ platten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. An­ schließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthal­ tene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipi­ tation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchge­ führt.
Tabelle C
In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak: BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prü­ fenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000×g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Verän­ derung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Tabelle D
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von biyclisch annellierten Pyridinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylase­ hemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adi­ positas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-2563 7, Camiglibose (MDL-73 945), Tendamistate, AI-3 688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi­ scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausrei­ chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, ins­ besondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Verwendete Abkürzungen
C = Cyclohexan
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester
Tol = Toluol
Cy = Cyclohexan
Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-carbonsäure- methylester
50,14 g (0,404 mol) p-Fluorbenzaldehyd, 45,3 g (0,404 mol) 1,3-Cyclohexandion und 57,89 g (0,404 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-methylester werden in 1000 ml Ethanol 60 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Toluol heiß gelöst, unter Abkühlen mit 1 l Petrolether versetzt und das auskristallisierende Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 100,8 g (72,6% d. Th.)
Rf = 0,15 (Toluol/EE 8 : 1)
Beispiel II 4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure- methylester
Zu einer Lösung von 46,04 g (0,1341 mol) der Verbindung aus Beispiel I in 645 g Dichlormethan p.a. gibt man 30,44 g (0,1341 mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p- benzochinon (DDQ) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird über 500 ml Kieselgel 60 abgesaugt, mit 700 ml Dichlormethan nachgewaschen, die vereinigten Filtrate bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 24,2 g (52,87% d. Th.)
Rf = 0,54 (Toluol/EE 8 : 2)
Beispiel III 4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure- methylester
70,64 g (0,207 mol) der Verbindung aus Beispiel II werden unter Argon in 706 g Toluol p.a. gelöst, auf -78°C gekühlt und 228 ml (0,228 mol: 1,1 eq.) Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H: 1,0 molar in Toluol) innerhalb von 20 min zugetropft. Nach 5 min Rühren bei -78°C werden nochmals 35 ml (0,15 eq.) DIBAL-H zugegeben und 10 min gerührt. Danach läßt man bei -78°C 500 ml 20 %ige Kaliumnatriumtartratlösung zutropfen, wobei die Temperatur langsam auf 20°C ansteigt. Nach 1 Stunde Nachrührzeit wird die wäßrige Phase abgetrennt, noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 1000 ml Kieselgel 60 mit Toluol, Toluol-EE- Gemischen (9 : 1, 8 : 2) gereinigt. Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung werden gesammelt, bis auf 100 ml eingeengt und mit Petrolether versetzt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und im Hochvakuum über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 1. Fraktion: 61,69 g (86,8% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 6,34 g (8,9% d. Th.)
Rf= 0,14 (Toluol/EE 9 : 1)
Beispiel IV 5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8--tetrahydro­ chinolin-3-carbonsäure-methylester
68,0 g (0,198 mol) der Verbindung aus Beispiel 111 werden in 340 g DMF p.a. gelöst und nacheinander mit 59,69 g (0,396 mol; 2 eq.) tert. Butyldimethylsilyl­ chlorid, 48,54 g (0,713 mol: 3,6 eq.) Imidazol und 0,484 g (0,00396 mol, 0,02 eq.) N-Dimethylaminopyridin versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt, in 800 ml Ammoniumchloridlösung und 400 ml Essigsäureethylester verteilt und mit 6 molarer Salzsäure ein pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, fil­ triert und eingeengt. Der Rückstand - gelöst in Toluol - wird auf 1800 ml Kiesel­ gel aufgetragen, anfangs mit Toluol und später mit Toluol/EE (9 : 1) eluiert. Nach Einengen der Eluate erhält man ein weißes, kristallines Produkt.
Ausbeute: 87,5 g (96,7% d. Th.)
Rf = 068 (Toluol/EE 9 : 1)
Beispiel V 5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-i-sopropyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin
87,4 g (0,191 mol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 500 g Toluol p.a. gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. 690 ml (0,690 mol; 3,61 eq.) DIBAL-H (1,0 molar in Toluol) werden in 1 Stunde zugetropft und danach noch 1,5 Stunden bei -78°C gerührt. Zu der auf -78°C gekühlten Lösung gibt man vorsichtig 30 ml Kaliumnatriumtartratlösung hinzu und rührt 30 min bei -78°C. Danach läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur ansteigen, schüttet 400 ml Kaliumnatriumtartratlösung hinzu und verdünnt mit Essigsäureethylester. Zum Schluß werden noch 1,2 l Kaliumnatriumtartratlösung zugegeben, wobei allmählich zwei nahezu klare Lö­ sungen entstehen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zwei­ mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der halbfeste Rück­ stand wird in 400 ml Toluol gelöst, auf 1100 ml Kieselgel 60, das zuvor mit Toluol konditioniert wurde, aufgetragen und nacheinander mit Toluol, Toluol/EE (9 : 1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingeengt, das zurückgewonnene Öl mit Petrolether versetzt, wobei ein Kristallbrei ausfällt.
Ausbeute: 75,52 g (92,0% d. Th.)
Rf = 028 (Toluol/EE 9 : 1)
Beispiel VI 5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8--tetrahydro­ chinolin-3-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 67,1 g (0,156 mol) der Verbindung aus Beispiel V in 671 g Dichlormethan gibt man 31,8 g (0,312 mol; 2 eq.) neutrales Aluminiumoxid und 67,3 g (0,312 mol; 2 eq.) Pyridiniumchlorochromat (PCC) und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird auf 1100 ml Kieselgel 60 (trocken) aufgetragen und danach zunächst mit Toluol und später mit Essig­ säureethylester/Methanol (9 : 1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbin­ dung enthalten, werden eingeengt, das ausgefallene Material abgesaugt und mit wenig Toluol gewaschen. Das gewonnene Material wird anschließend in 100 ml Toluol gelöst, auf 250 ml Kieselgel 60 aufgetragen und mit Toluol, Toluol/EE (9 : 1) eluiert. Die Eluate werden eingeengt, das resultierende Öl mit Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 1. Fraktion: 28,8 g (43,1% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 10,05 g (15,1% d. Th.)
Rf = 0,72 (Toluol/EE 9 : 1)
Beispiel VII 5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[hydroxy-(4-trifl-uormethyl- phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A/Dia B-Gemisch)
341 mg (14,03 mmol; 6 eq.) Magnesiumspane werden in 30 ml THF p.a. vorge­ legt, unter Argon zum Rückfluß erhitzt und 1,052 g (4,676 mmol; 2 eq.) 4-Brom­ benzotrifluorid mittels Spritze pur zugetropft. Es wird 45 min unter Rückfluß gekocht, danach läßt man auf Raumtemperatur abkühlen (Grignard-Reagenz). 1,0 g (2,338 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 20 ml THF p.a. gelöst, unter Argon auf ca. -78°C gekühlt und dann das Grignard-Reagenz unter Rühren zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird in 200 ml konz. Ammoniumchloridlösung und 250 ml Essigsäureethylester unter Rühren verteilt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 1,18 g (97,5% d. Th.: Dia A/Dia B-Gemisch)
Die Trennung der beiden Diastereomerenpaare (Dia A und Dia B) erfolgt durch Chromatographie an 100 ml Kieselgel 60, konditioniert mit Cyclohexan. Das Diastereomerengemisch - gelöst in 4 ml Cyclohexan - wird an Kieselgel 60 zunächst mit Cyclohexan und anschließend mit Cyclohexan/THF (9 : 1) eluiert. Man erhält nach Einengen der Fraktionen die 2 Diastereomerenpaare.
Ausbeute: Dia A: 789 mg (65,2% d. Th.)
Rf = 0,42 (Cy/THF 9 : 1)
Ausbeute: Dia B: 410 mg (33,9% d. Th.)
Rf = 0,24 (Cy/THF 9 : 1)
Beispiel VIII 5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluo-rmethyl-phenyl)- methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A/Dia B-Gemisch)
Zu einer Lösung von 876 mg (1,521 mmol) des Diastereomerengemisches A/B aus Beispiel VII in 70 ml Dichlormethan p.a. werden bei -78°C unter Argon 0,302 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) mittels Spritze zugegeben, danach das Kältebad weggenommen und 30 min nachgerührt. Danach wird die Reaktionslö­ sung in Essigsäureethylester/Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, das gesamte organische Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 690 mg (78,5% d. Th.)
Rf = 0,57 (Toluol/EE 9 : 1)
Beispiel IX 5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluo-rmethyl-phenyl)- methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A)
Analog Beispiel VIII werden 250 mg (0,436 mmol) der Verbindung Dia A aus Beispiel VII in 10 ml Dichlormethan p.a. mit 0,086 ml (0,654 mmol: 1,5 eq.) DAST bei -78°C umgesetzt.
Ausbeute: 233 mg (92,8% d. Th.)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1)
Beispiel X 5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluo-rmethyl-phenyl)- methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia B)
Analog Beispiel VIII werden 250 mg (0,436 mmol) der Verbindung Dia B aus Beispiel VII in 10 ml Dichlormethan p.a. mit 0,086 ml (0,654 mmol: 1,5 eq.) DAST bei -78°C umgesetzt.
Ausbeute: 246 mg (98,4% d. Th.)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1)
Beispiel XI 8-Brom-5-(tert.butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl- phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Unter Argon werden zu einer Lösung von 18,7 g (32,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff 9,3 g (52,0 mmol) N-Bromsuccimid und 500 mg Azoisobuttersäurenitril gegeben. Es wird auf Rückfluß erhitzt, wobei nach 10 min heftige Reaktion eintritt. Nach 2,5 Stunden wird auf Raumtemperatur abgekühlt, abgesaugt und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 mit Cy/EE 15 : 1 eluiert, die Fraktionen eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 9,9 g (47% d. Th.)
Rf = 0,58 (Cy/EE 9 : 1)
Beispiel XII 8-Butyl-5-(tert.butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl- phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Unter Argon werden 179 mg Kupfer-(I)-cyanid (2 mmol) in 3 ml absolutem Toluol suspendiert und unter Vakuum abgezogen. Danach wird in 2,6 ml absolu­ tem THF suspendiert und auf -65°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 2,5 ml 1,6 molare n-Butyllithiumlösung (4 mmol) zugetropft und unter zwischenzeitli­ chem Ansteigen der Temperatur auf -30°C 1 Stunde nachgerührt. Bei -65°C wird zu dieser Lösung eine Lösung von 654 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI in 2 ml absolutem THF getropft und 1 Stunde gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit einer Mischung aus 4,5 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 0,5 ml konz. Ammoniaklösung versetzt, mit 30 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 15 ml Dieethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kie­ selgel (0,04-0,0063 mm) mit C:EE 98 : 2 eluiert.
Ausbeute: 200 mg (32% d. Th.)
Rf = 0,33 (C:EE 98 : 2)
Beispiel XIII 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopr-opyl-5,6- dihydro-chinolin-5-ol
Zu einer Lösung von 1,3 g (2 mmol) 8-Brom-5-(tert.butylsilyloxy)-4-(4-fluor­ phenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro­ chinolin in 13 ml THF werden bei Raumtemperatur 10,9 ml 1,1 mola­ re Tetrabutylammoniumfluoridlösung getropft. Nach 1 h wird eine Mischung aus 100 ml Wasser und 50 ml Toluol eingerührt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Toluol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge­ engt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit C/EE 8 : 2 eluiert, die Fraktion eingeengt und das Produkt kristallisiert.
Ausbeute: 640 mg (70% d. Th.)
Rf = 0,17 (C/EE 8 : 2)
Herstellungsbeispiele Beispiel I 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopr-opyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-5-ol (Dia A/Dia B-Gemisch)
Zu 680 mg (1,177 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII, gelöst in 30 ml Methanol und 15 ml THF, gibt man 10 ml 3 molare Salzsäure und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 100 ml gesättigter Natrium­ hydrogencarbonatlösung eingerührt, die mit 100 ml Essigsäureethylester über­ schichtet ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel 60 nacheinander mit Toluol und Toluol/EE (8 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 240 mg (44,2% d. Th.)
Rf = 0,19 (Toluol/EE 9 : 1)
Beispiel 2 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopr-opyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-5-ol (Dia A)
Analog Beispiel 1 werden 223 mg (0,387 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX in 9 ml Methanol und 9 ml THF mit 3 ml 3 molarer Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Chromatographie des Rohproduktes erfolgt an 40 ml Kieselgel 60, das zuvor mit Cyclohexan equilibriert und danach mit Cyclohexan unter Zusatz von THF mit einem Gradienten von 10 bis 20% eluiert wurde.
Ausbeute: 167 mg (93,3% d. Th.)
Rf = 0,43 (Cy/THF 8 : 2)
Beispiel 3 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopr-opyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-5-ol (Dia B)
Analog Beispiel 1 werden 236 mg (0,410 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 9 ml Methanol und 9 ml THF mit 3 ml 3 molarer Salzsäure über Nacht bei Raum­ temperatur gerührt. Die Chromatographie des Rohproduktes erfolgt an 40 ml Kieselgel 60, das zuvor mit Cyclohexan equilibriert wurde, mit Cyclohexan unter Zusatz von THF mit einem Gradienten von 10 bis 20%.
Ausbeute: 182 mg (98,9% d. Th.)
Rf = 0,41 (Cy/THF 8 : 1)
Beispiel 4 und Beispiel 5 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopr-opyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-5-ol (Enantiomer I und II)
82 mg der Verbindung Dia B aus Beispiel 3 werden in einem Gemisch von 8 ml n-Heptan und 2-Propanol (9 : 1) gelöst und an einer präparativen HPLC-Säule (250×20 mm; gefüllt mit Chiralcel OD; 20 µm) getrennt. Als Elutionsmittel wird ein Gemisch von n-Heptan (LiChrosolv) und 2-Propanol p.a. (98 : 2) verwendet. Bei einer Temperatur von 40°C, einer Laufzeit von 30 min und einem Fluß von 7,0 ml/min werden insgesamt 20 Injects von jeweils 0,4 ml ausgeführt (Detektion bei 230 nm). Man erhält 9 Fraktionen, die nach analytischer HPLC-Kontrolle in einen vorderen (Enantiomer I: Retention: 6,13 min) und einen hinteren Peak (Enantiomer II; Retention: 8,10 min) differenziert und isoliert werden. Die hintere Fraktion (Retention: 8,10 min) wird an der Chiracel OD-Säule mittels n-Heptan/2- Propanol rechromatographiert.
Ausbeute Enantiomer I: 37 mg (45,1% d. Th.)
Ausbeute Enantiomer II: 32 mg (39,6% d. Th.)
Analytisches HPLC:
Säule: 250×4,6 mm (Chiralcel OD-H: 5 µm)
Fluß: 1,0 ml/min
Laufmittel: 98% n-Heptan (LiChrosolv), 2% 2-Propanol p.a.
Temperatur: 40°C
Auftragsvolumen: 10 µl
Detektion: 220 nm
Beispiel 6 8-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]--2-isopropyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol
180 mg (0,28 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII werden für 16 Stunden in einer Lösung aus 16,8 ml THF und 2,8 ml 3 molarer Salzsäure bei Raum­ temperatur gerührt. Danach wird in 70 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlö­ sung eingerührt und mit 20 ml Toluol verdünnt. Die organische Phase wird abge­ trennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge­ engt. Das Rohprodukt wird an 25 g Kieselgel 60 mit Cyclohexan/Essigsäureethyl­ ester 9 : 1 eluiert.
Ausbeute: 44 mg (30% d. Th.)
Rf = 0,20 (Cy/EE 9 : 1)
Beispiel 7 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopr-opyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-5-on
Zu einer Lösung von 16 g (36,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 655 ml Dichlormethan werden unter kräftigem Rühren 11,16 g (109,2 mmol) neutrales Aluminiumoxid und 23,54 g Pyridiniumchlorochromat portionsweise eingerührt. Nach 1 Stunde werden 140 g Kieselgel 60 zugegeben und abgesaugt. Das Eluat wird eingeengt und getrocknet.
Ausbeute: 10,5 g (70% d. Th.)
Rf = 0,55 (Cy/EE 6 : 4)
Beispiel 8 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopr-opyl-6-(4- trifluormethyl-phenyl-methyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-on
08447 00070 552 001000280000000200012000285910833600040 0002019627419 00004 08328
Unter Argon werden bei -70°C in 4 ml absolutem THF 0,88 ml (1,4 mmol) 1,6 molarer n-Butyllithiumlösung in n-Hexan und 0,20 ml Diisopropylamin eingerührt und 1 Stunde bei -50°C gerührt. Zu dieser Lösung wird bei -50°C eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 7 (460 mg, 1 mmol) zugetropft und 1 weitere Stunde gerührt. Folgend wird eine Lösung von 335 mg (1,4 mmol) Trifluormethylbenzyl­ bromid in 1 ml absolutem THF zugetropft und nach 1 Stunde bei -50°C mit Wasser hydrolisiert. Zur Aufarbeitung wird eine Mischung aus 5%iger Kochsalz­ lösung und Toluol eingerührt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase nach­ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 90 g Kieselgel 60 mit Cyclo­ hexan/Essigsäureethylester 9 : 1 eluiert.
Ausbeute: 443 mg (72% d. Th.)
Rf = 0,23 (Cy/EE 9 : 1)
Beispiel 9 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopr-opyl-6-(4- trifluormethyl-phenyl-methyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol
Zu einer Lösung von 100 mg (0,32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 1,6 ml Toluol werden bei -70°C 0,48 ml einer 1 molaren Diisobutylaluminium­ hydridlösung (DIBAL-H) in Toluol getropft. Nach 2 Stunden wird mit 5 ml 20%iger Natriumkaliumtartratlösung versetzt und 0,5 Stunden bei Raumtempera­ tur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 mit Cyclo­ hexan/Essigsäureethylester 85 : 15 eluiert.
Ausbeute: 58 mg (59% d. Th.)
Rf = 0,23 (Cy/EE 85 : 15)
In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften wurden die in die folgenden Verbindungen hergestellt:

Claims (10)

1. Cycloalkano-pyridine der allgemeinen Formel (I) in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR³R⁴
substituiert sind,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät­ tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Hete­ rocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhal­ tigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹² oder -NR¹³R¹⁴ substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel bedeuten,
R⁷ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri­ fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen- Kette mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine -NR¹⁸- Gruppe steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclo­ alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substi­ tuiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlen­ stoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substi­ tuiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Koh­ lenstoffatomen und 7 Fluoratomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen 3 bis 6-gliedrigen Carbocyclus bil­ den,
und, gegebenenfalls auch geminal, die gebildeten Carbocyclen gege­ benenfalls bis zu 6-fach gleich oder verschieden durch Trifluor­ methyl, Hydroxy, Nitril, Halogen, Carboxyl, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Ben­ zoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Oxyacyl oder Car­ boxyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclo­ alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver­ schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl oder Nitro substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁵, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁵ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3- benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
2. Cycloalkano-pyridine der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothia­ zolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alk­ oxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹²gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ bedeutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen- Kette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸- steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy sub­ stituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carboxylgruppe und/oder durch einen Rest der Formel substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel - OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlen­ stoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluor­ methoxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo­ pentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch germinal, durch Trifluor­ methyl, Hydroxy, Nitril, Carboxyl, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis ca. 5 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substi­ tuiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3- benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
3. Cycloalkano-pyridine der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁵, R⁶ und R⁹ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Mor­ pholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹⁰, -SR¹¹ oder -SO₂R¹² substituiert sind,
worin
R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁵ und/oder R⁶ einen Rest der Formel bedeuten,
R⁷ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁵R¹⁶ be­ deutet,
worin
R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁷ bilden,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alk­ oxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen- Kette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁸ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine Carbonylgruppe und/oder einen Rest der Formel substituiert sein muß,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²² substituiert ist,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlen­ stoffatomen oder Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormeth­ oxy substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten
oder
R²⁰ und R²¹ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
und die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Fluor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Nitril, Carboxyl, Azido, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, durch gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Benzyloxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Methoxy, Oxyacetyl und/oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und/oder die gebildeten Carbocyclen, auch geminal, gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden, durch Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituiert sind,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind,
worin
c eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Benzyl, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
und/oder die gebildeten Carbocyclen gegebenenfalls durch einen spiro-verknüpften Rest der Formel substituiert sind,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y′ gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylkette bilden,
e eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
f eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ und R³¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden
oder
R²⁵ und R²⁶ oder R²⁷ und R²⁸ jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
W′ die oben angegebene Bedeutung hat,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide, mit Ausnahme von 5(6H)-Quinolone,3- benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl.
4. Cycloalkano-pyridine nach Anspruch 1 bis 3 als Arzneimittel.
5. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkano-pyridinen nach Anspruch 1 bis
3, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] im Fall D ≠ Aryl, Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
    A, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-, Wittig- oder Li-organische-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln einführt,
    oder im Fall, daß D für den Rest der Formel R⁹-T-V-X steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
  • [B] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
    A, E, X, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)R⁹-T-Z (IV),in welcher
    R⁹ und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
    oder
  • [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Um­ setzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher
    R³² für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
    in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher
    A, E, X, R¹, R² und R³² die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)R⁹-T-V-H (VII),in welcher
    R⁹, T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
    und gegebenenfalls die unter D, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Cycloalkano-pyridin nach Anspruch 1 bis 3 sowie pharmakologisch verträgliche Formulierungshilfsmittel.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hyperlipoproteinemie.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 und 7 zur Behandlung von Arterosklerose.
9. Verwendung von Cycloalkano-pyridinen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hyperlipoproteinemie und Arterosklerose.
DE19627419A 1996-07-08 1996-07-08 Cycloalkano-pyridine Withdrawn DE19627419A1 (de)

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